Неалкогольная жировая болезнь печени

ID:

748_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

K75.8, K76.0

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

11.10.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество по изучению печени, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Российская ассоциация эндокринологов, Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов", Национальное общество профилактической кардиологии, Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация геронтологов и гериатров»

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АМПК – аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase)

АТФ – аденозинтрифосфат

АМФ – аденозинмонофосфат

АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АРАII – антагонисты рецепторов ангиотензина II

ВГН – верхняя граница нормы

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза

ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1

ГЦР – гепатоцеллюлярный рак

ДИ – доверительный интервал

ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4-го типа

ЖКБ – желчнокаменная болезнь

ЗК – звездчатые клетки

иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЛ – интерлейкин

ИНПГ-2  –  ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

ИФН – интерферон

КР – клинические рекомендации

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПУ – лечебно-профилактическое учреждение

МАЖБП – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

МАСГ – метаболически ассоциированный стеатогепатит

МетАБП – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с избыточным употреблением алкоголя

МетС – метаболический синдром

МКБ – международная классификация болезней

МРТ – магниторезонансная томография

МRI-PDFF (Magnetic Resonance Imaging-Derived Proton Density Fat Fraction) – магнитно-резонансная томография с измерением доли жира, взвешенной по протонной плотности

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит

ПГТТ – пероральный глюкозотолерантный тест

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ТГ – триглицериды

УДХК** – урсодезоксихолевая кислота**

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФНО-α – фактор некроза опухоли-альфа

ХБП – хроническая болезнь почек

ХС – холестерин

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЦП – цирроз печени

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭФЛ – эссенциальные фосфолипиды (фосфолипиды)

APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index) – отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов

AUROC (Area Under Receiver Operating Characteristic Curve) – показатель для оценки характеристик классификатора (площадь под кривой вероятности, эквивалентная вероятности)

Bax (BCL2 Associated X Protein) – bcl-2-подобный белок 4

Bcl-2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2) – внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза

BSEP (Bile Salt Export Pump) – насос экспорта желчных кислот

cAMP/PKA (cAMP-Dependent Protein Kinase) – циклическая аденозинмонофосфат-зависимая протеинкиназа А

CAP (Controlled Attenuation Parameter) – параметр контролируемого затухания

CCL2 (C-C Motif Ligand) – цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов

ChREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein) – углевод-реагирующий элемент-связывающий белок

DGUOK (Deoxyguanosine Kinase) – митохондриальная дезоксигуанозин киназа

FIB-4 (Fibrosis-4 Index) – индекс фиброза-4

FLI (Fatty Liver Index) – индекс стеатоза печени

FXR (Farnesoid X Receptor) – фарнезоидный X-рецептор

GPBAR1 (The G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1) – G-протеин-связанный рецептор желчных кислот 1

Hb_A1c – гликированный гемоглобин (A1c)

HOMA-IR (Homeostasis Model Assesment for Insulin Resistance) – индекс инсулинорезистентности

JNK – Jun N-концевая киназа, стресс-активируемые протеинкиназы

LOLA – L-орнитин-L-аспартат (орнитин)

М2 – второй тип макрофагов (альтернативно активированные макрофаги)

MPV17 (Mitochondrial Inner Membrane Protein MPV17) – белок внутренней мембраны митохондрий MPV17

mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) – мишень рапамицина млекопитающих

NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) – неалкогольная жировая болезнь печени

NAS (NAFLD Activity Score) – шкала активности НАЖБП

NFS (NAFLD Fibrosis Score) – оценка фиброза при НАЖБП

NF-κB (Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells) – ядерный фактор каппа-би

NHE3 (Sodium-Hydrogen Exchanger 3) – натрий-водородный обменник 3

NLR (NOD-Like Receptor) – NOD-подобные рецепторы

NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) – белок (переносчик стеролов) Ниманна – Пика типа C1

PCSK (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) – пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексина типа 9

PDFF (Proton Density Fat Fraction) – протонная плотность фракции жира

PNPLA3 (Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing Protein 3) – пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина

POLG (DNA Polymerase Subunit Gamma) – ДНК-полимеразная субъединица гамма

PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) – рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором

PRRs (Pattern Recognition Receptors) – рецепторы опознавания паттерна

SREBP-1c (Sterol Regulatory Element-Binding Transcription Factor 1с) – стерол-регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 1

SREBP-2 (Sterol Regulatory Element-Binding Transcription Factor 2) – стерол-регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 2

TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) – трансформирующий фактор роста бета

TGR5 (Takeda G Protein-Coupled Receptor 5) – мембранный рецептор желчных кислот

Th (T-Helper) – Т-хелпер

THR-β (Thyroid Hormone Receptor β) – бета-рецептор гормона щитовидной железы

TLR (Toll-Like Receptors) – толл-подобные рецепторы

TM6SF2 (Transmembrane 6 Superfamily Member 2) – трансмембранный белок 6 суперсемейства-2

VDR (Vitamin D-Receptor) – рецептор витамина D

Термины и определения

Артериальная гипертензия (АГ) — синдром повышения клинического артериального давления (АД) при гипертонической болезни и симптоматических АГ выше пороговых значений, определенных в результате эпидемиологических и рандомизированных контролируемых исследований (систолическое АД ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм рт.ст.), продемонстрировавших связь с повышением сердечно-сосудистого риска и целесообразность и пользу лечения, направленного на снижение АД ниже этих уровней АД.

Дислипидемии — состояния, когда концентрации липидов и липопротеидов крови выходят за пределы референтных значений.

Жировая болезнь печени — наднозологическое понятие, объединяющее заболевания печени, протекающие со стеатозом и стеатогепатитом.

Доказательная медицина — надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в сочетании с индивидуальным клиническим опытом и c учетом ценностей и предпочтений пациента в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента.

Заболевание — состояние, возникающее в связи с воздействием патогенных факторов, нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Исход — любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства.

Жировая болезнь печени специфической этиологии – наднозологическое понятие, включающее моногенные болезни, отдельные фенотипы лекарственного поражения печени, другие заболевания, при которых развитие стеатоза\стеатогепатита имеет доказанную причину, не связанную с метаболической дисфункцией и употреблением алкоголя.

Кардиометаболические факторы риска – факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени.

Конфликт интересов — ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента.

Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.

Медицинское вмешательство — выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с употреблением избыточного употребления алкоголя (МетАБП) – хроническое заболевание печени при котором неалкогольная (метаболически-ассоциированная) жировая болезнь печени сочетается с употреблением алкоголя в среднем от 20 до 50 г/сут для женщин и от 30 до 60 г/сут для мужчин.

Неалкогольная (метаболически-ассоциированная) жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – прогрессирующая форма (фенотип) НАЖБП, которая характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза.

Изменение образа жизни — мероприятия, направленные на нормализацию массы тела, характера питания и двигательной активности, целью которых является профилактика и лечение заболеваний.

Индекс массы тела – показатель, который используется для диагностики избыточной массы тела и ожирения, а также для оценки его степени (масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах, кг/м²).

Клиническое исследование – любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.

Ожирение – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме, представляющим угрозу здоровью, и являющееся основным фактором риска ряда других хронических заболеваний.

Окружность талии – показатель, используемый для диагностики висцерального накопления жира, абдоминального (висцерального) ожирения.

Пациент – физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния.

Предиабет – нарушение углеводного обмена, при котором не достигаются критерии сахарного диабета, но превышены нормальные значения глюкозы крови (включает любое из нарушений: нарушенную гликемию натощак и нарушенную толерантность к глюкозе).

Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций – коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром – устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом.

Состояние – изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Сахарный диабет 2 типа – нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

Стеатоз печени – аккумуляция жира в печени, при которой накопление липидов происходит более чем в 5% гепатоцитов.

Стеатогепатит – аккумуляция жира в печени, сопровождающаяся внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и возможным развитием фиброза.

Уровень достоверности доказательств – степень уверенности в том, что полученный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций – степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Хроническая болезнь почек – наднозологическое понятие, объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/или снижением функции, оцениваемой по величине скорости клубочковой фильтрации, которые сохраняются в течение 3 и более месяцев.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – хроническое заболевание печени, связанное с метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяется макровезикулярный стеатоз. НАЖБП охватывает патологический спектр от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени (ЦП). Согласно представлениям последних лет, стеатоз (простой стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляют собой два отдельных патологических состояния (фенотипа или формы) с различным прогнозом:

а) простой стеатоз – состояние, при котором отсутствует воспаление и фиброз; при этом стеатоз – самостоятельный фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений. Простой стеатоз может иметь прогрессирующее течение с развитием фиброза, но скорость его прогрессирования значительно меньше, чем при исходном НАСГ.

б) НАСГ, который характеризуется стеатозом, внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и может протекать с развитием перицентрального и перисинусоидального (реже портального) фиброза. НАСГ является клинически прогрессирующей формой НАЖБП с риском развития ЦП, гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), а также ССЗ и их осложнений.

В 2023 г. была опубликована новая номенклатура жировой болезни печени, над которой работала большая группа международных экспертов. Само понятие «жировая болезнь печени» стало объединяющим, или зонтичным, термином, в ее составе выделены различные нозологические формы, в том числе НАЖБП. Международные эксперты предложили новое название для НАЖБП – Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени метаболически ассоцированная жировая болезнь печени, МАЖБП) и оптимизировали диагностические критерии этого заболевания. Российские эксперты обсудили все аспекты новой номенклатуры и возможности ее использования в РФ и пришли к следующим выводам и рекомендациям: использовать оптимизированные диагностические критерии НАЖБП в клинической практике российских врачей и включить их в данные рекомендации; для работы с официальной медицинской документацией использовать уже привычные термины «НАЖБП» и «НАСГ» ввиду необходимости применения МКБ-10; в научных целях можно применять новые термины с согласованным и утвержденным переводом на русский язык. Например, МАЖБП – для НАЖБП, метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ) – для НАСГ.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первоначальное представление о патогенезе НАЖБП как теории «двух ударов» сменилось на понятие мультифакторного патогенеза, включающее параллельные процессы, такие как инсулинорезистентность (ИР), нарушение аутофагии, липотоксичность, воспаление, дисбаланс цитокинов и адипокинов, активация иннантного иммунитета и микробиоты, воздействие экологических и генетических факторов. Одним из ключевых моментов в развитии НАЖБП является нарушение системного энергетического баланса, характеризующееся избытком субстратов, преимущественно углеводов и жирных кислот. К основным источникам свободных (неэтерифицированных) жирных кислот (СЖК), поступающих в печень, относят их повышенное высвобождение из адипоцитов (около 60%), конверсию углеводов в печени (липогенез de novo, 26%) и избыточное потребление жиров в пищу (14%).

Инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность (ИР) Характеризуется снижением чувствительности периферических тканей (мышц, жировой ткани, печени) к инсулину. Эпидемиологические исследования показывают корреляцию между высокоуглеводной диетой и НАЖБП. Чрезмерное потребление углеводов и повышенный уровень глюкозы в крови оказывают пагубное воздействие на клетки (глюкотоксичность). Формирование ИР в печени сопровождается повышением глюконеогенеза и снижением гликогенеза с развитием гипергликемии. ИР приводит к снижению поглощения глюкозы адипоцитами и мышцами, а гепатоциты могут секретировать дипептидилпептидазу 4-го типа (ДПП-4), которая способствует воспалению жировой ткани и формированию ИР. Метаболическая дисрегуляция адипоцитов создает условия для избыточного липолиза триглицеридов (ТГ), высвобождения СЖК в кровоток и их попадания в печень. В гепатоцитах при НАЖБП избыток глюкозы и фруктозы усиливает липогенез de novo. При этом, в отличие от глюкозы, вовлечение фруктозы в этот процесс не регулируется гликолизом.

Жировая ткань является не только основным источником СЖК, но и эндокринным органом, секретирующим адипокины с системными регуляторными эффектами. Лептин и адипонектин, продуцируемые висцеральными адипоцитами, влияют на НАЖБП, регулируя аппетит, влияя на состав жира, чувствительность к инсулину и воспаление. При НАЖБП происходит снижение продукции адипонектина и увеличение синтеза лептина, а при НАСГ уровни сывороточного лептина повышены в сравнении со здоровыми. Гиперлептинемия и низкие уровни растворимого рецептора лептина (лептин-связывающего белка) свидетельствуют о лептинорезистентности периферических тканей и выявляются у пациентов с НАЖБП в большей степени, чем у лиц с ожирением без стеатоза печени.

Избыточная продукция провоспалительных цитокинов макрофагами висцеральной жировой ткани имеет решающее значение в развитии системного воспаления при ожирении. Активированные макрофаги секретируют цитокины и хемокины (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-6 и CCL2 (C-C Motif Ligand – цитокин, относящийся к группе С-С хемокинов)), способствуют развитию локальной ИР, ведущей к нарушению регуляции липидного обмена, и могут формировать системную ИР. Провоспалительные медиаторы активируют ключевые транскрипционные факторы, такие как JNK (Jun N-концевая киназа) и NF-κB (ядерный фактор каппа-би), приводя к повреждению гепатоцитов, воспалению и стимуляции фиброгенеза.

Нарушения аутофагии и липотоксичность. Аутофагия – универсальный внутриклеточный катаболический процесс (включая липофагию, митофагию, ретикулофагию и пексофагию), при котором дисфункциональные или избыточные органеллы (например, митохондрии, пероксисомы и эндоплазматический ретикулум, липидные капли) идентифицируются, метятся, доставляются к лизосомам и поглощаются для деградации в строительные блоки с последующим использованием на нужды клетки. Специфичность селективной аутофагии делает ее важнейшим процессом в уменьшении повреждения гепатоцитов, вызванным аномальным накоплением дисфункциональных органелл в патогенезе НАЖБП, при этом никакая другая система не может ее заменить.

Непосредственная связь аутофагии с апоптозом делает ее важным игроком в регуляции клеточной жизни и смерти. Одна из ключевых ролей в этих процессах отводится белку беклин-1 (англ. вeclin-1), запускающему формирование и созревание фагофоры. В комплексе с белком Bcl-2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2 – внутриклеточный белковый фактор, регулятор апоптоза) он ингибирует аутофагию, а нарушение этого взаимодействия вследствие конкурентного образования связи Bcl-2/Bax (BCL2 Associated X Protein – bcl-2-подобный белок 4) ведет к ее активации. Таким образом, беклин-1 в комплексе с Bcl-2 функционирует как молекулярный переключатель между аутофагией и апоптозом. Клеточный стресс, в частности избыточное поступление в гепатоцит СЖК и накопление ТГ, первоначально стимулирует адаптационные способности гепатоцита, а затем приводит к их истощению. В результате в клетке развивается дефицит аденозинтрифосфата (АТФ), накапливается аденозинмонофосфат (АМФ), что активирует работу аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (АМПК). Этот фермент запускает сложный процесс аутофагии, который при НАЖБП направлен на элиминацию липидных капель (липофагия), поврежденных митохондрий (митофагия), промежуточных продуктов синтеза ТГ (диацилглицерола и др).

Кроме того, АМПК модулирует печеночный липогенез посредством нескольких механизмов: фосфорилирование (и инактивация) факторов транскрипции SREBP-1c (фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола, индуцирует экспрессию семейства генов, участвующих в утилизации глюкозы и синтезе жирных кислот; играет роль в развитии стеатоза печени), SREBP-2 (фактор транскрипции 2 – ключевой регулятор обмена холестерина (ХС), активация его гена приводит к увеличению захвата и синтеза ХС), а также ChREBP (Carbohydrate-Responsive Element-Binding Protein – углевод-реагирующий элемент-связывающий белок, в жировой ткани он индуцирует липогенез de novo из глюкозы, а в печени его индукция глюкозой способствует гликолизу и липогенезу; играет роль в развитии сахарного диабета (СД) 2-го типа, дислипидемии, стеатоза печени). Активность АМПК снижена у пациентов с НАЖБП, а ее агонисты могут быть эффективны в лечении этого заболевания.

Большое влияние на АМПК-зависимую аутофагию оказывает гиперактивация серин-трениновой киназы mTOR (механической мишени рапамицина), которая ингибирует лизосомальный биогенез и процессы аутофагии. Это происходит под влиянием цитозольной перегрузки Ca²⁺, оксидативного стресса, индуцируемого липотоксичностью СЖК, диацилглицеринов, церамидов, лизофосфатидилхолин и ХС. В результате развивается стресс эндоплазматического ретикулума и лизосомальная дисфункция, усугубляются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и происходит повреждение или гибель гепатоцитов.

Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция. Повышенное поступление СЖК в печень приводит к усилению их пероксисомного α- и β-окисления, а также ω-микросомального окисления с участием цитохрома Р-450, что ведет к инициации ПОЛ. Кроме того, повышенная утилизация СЖК в митохондриях сопровождается продукцией высокоактивных форм и соединений кислорода, повреждающих эти органеллы, формируя митохондриальную дисфункцию и прогрессирующий энергодефицит. В результате подавляются основные энергозависимые процессы в гепатоцитах, нарушается работа ферментативных и неферментативных компонентов антиоксидантной защиты, происходит дальнейшее образование новых свободных радикалов и гидроперекисей липидов, которые под влиянием каталитической активности ионов железа образуют вторичные свободнорадикальные продукты. Такой оксидативный каскад характеризуется повреждением гепатоцитов и приводит к развитию воспаления, стимуляции звездчатых клеток (ЗК) и фиброгенезу.

Иммунные механизмы воспаления и фиброгенеза. При избыточном потоке СЖК или других патогенов (таких как эндотоксины) из кишечника в печень купферовские клетки фагоцитируют патогенные факторы и представляют их через рецепторы опознавания паттерна (PRRs). Эти рецепторы включают толл-подобные рецепторы (TLR) и нуклеотидные олигомеризационные доменоподобные рецепторы (NLRs). Инфламмасомы через белок NLR активируют каскад событий, в итоге которых активируется фактор транскрипции NF-κB. Купфферовские клетки, в зависимости от внешнего индуктора, дифференцируются в фенотипы M1 или M2. Фенотип М1 вырабатывает провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-12, а М2 (второй тип макрофагов) способен стимулировать секрецию ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), обладающих противовоспалительным действием. Продуцируемые активированными макрофагами ИЛ-6 и ФНО-α ответственны за прогрессирование НАСГ.

В реализации воспаления в печени вовлечены также Т-хелперные лимфоциты. После иммунной активации Т-клетки дифференцируются в Th1-, Th2- и Th17-эффекторные клетки. НАСГ характеризуется избытком Th1-производных цитокинов, таких как интерферон (ИФН) γ, и дефицитом Th2-производимых цитокинов – ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Th17-клетки, продуцирующие ИЛ-17, инфильтрируют печень при НАСГ и усиливают воспаление и фиброз, влияя на макрофаги и ЗК. Цитотоксические CD8⁺ Т-клетки в печени при НАЖБП продуцируют ИФН-γ и ФНО-α, что приводит к увеличению стеатоза, ИР, воспаления и активации ЗК. В свою очередь, ЗК превращаются в активированный фенотип (миофибробласты), интенсивно пролиферируют и продуцируют коллаген, фибронектин, ламинин, гиалуроновую кислоту, матричные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы. Накопление фибриллообразующих коллагенов (I и III типов) в пространстве Диссе обусловливает капилляризацию синусоидов, нарушение архитектоники печени, локальную гипоксию и прогрессирование фиброгенеза.

Ось «кишечник – печень». Среди комменсальных организмов, населяющих кишечник человека, доминируют 4 основных типа: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Микробиота играет жизненно важную роль в поддержании целостности кишечного барьера и проницаемости кишечника. Также кишечная микробиота активно участвует в биокинетике желчных кислот с образованием их метаболитов, таким образом опосредованно влияя на развитие НАЖБП через рецепторы желчных кислот, такие как фарнезоидный X-рецептор (FXR), мембранный рецептор желчных кислот (TGR5, GPBAR1) и рецептор витамина D (VDR), которые модулируют метаболизм питательных веществ и чувствительность к инсулину. Нарушение состава микробиоты может повреждать кишечный эпителий и разрушать белки плотных соединений, что приводит к попаданию из кишечника бактерий, продуцируемого бактериями этанола и эндотоксинов в портальный кровоток. Это индуцирует воспаление и фиброгенез в печени, способствуя ее повреждению.

Генетические аспекты. В ходе масштабных генетических исследований (полногеномный поиск ассоциаций), выполненных в различных странах преимущественно среди европеоидов, были выявлены десятки генов, полиморфизмы в которых могут быть взаимосвязаны с развитием НАЖБП и НАСГ.

Наиболее убедительные данные в большинстве популяций получены об ассоциации с неблагоприятным течением НАЖБП (развитием НАСГ, фиброза и ГЦР) полиморфизмов rs738409 в гене PNPLA3 (пататин-подобный домен, содержащий 3 фосфолипазу, ген адипонутрина) и rs58542926 в гене TM6SF2 (трансмембранный белок 6 суперсемейства-2). Предполагается, что эти мутации имеют значение для российской популяции, но исследования были проведены лишь в отдельных регионах РФ.

Тиреоидные гормоны и НАЖБП. Гормоны щитовидной железы модулируют печеночный метаболизм глюкозы и липидов. Обсуждается роль гипотиреоза в развитии и прогрессировании НАЖБП, так как снижение активации рецепторов гормонов щитовидной железы (THR-β) способствует увеличению стеатоза через ряд механизмов, в том числе через митохондриальную дисфункцию.

Таким образом, патогенез НАЖБП включает в себя целый комплекс патологических процессов, протекающих параллельно. Это многообразие патологических механизмов характеризует НАЖБП как заболевание, требующее мультидисциплинарного подхода, а стратегия лечения должна быть направлена на коррекцию разных сторон патологических изменений у пациента.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

НАЖБП в настоящее время представляет собой самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание печени и поражает от 25 до 30% взрослых жителей в большинстве стран. В России эпидемиология НАЖБП изучалась в нескольких исследованиях. Согласно мультицентровым исследованиям DIREG (2007) и DIREG-2 (2015) среди пациентов амбулаторного звена, распространенность НАЖБП в РФ растет: 27 и 37,3% соответственно.

По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ-2 (2022) распространенность НАЖБП в России составила 38,5% для мужчин и 26,6% для женщин. Схожие данные о распространенности НАЖБП в РФ и тенденции к ее росту были продемонстрированы и в недавнем метаанализе 5 исследований с общей выборкой 96 680 пациентов.

Распространенность НАСГ корректно оценить сложно, поскольку для правильного диагноза требуется биопсия печени – дорогая и инвазивная, не всегда доступная процедура. Согласно данным литературы, НАСГ встречается у 3–5% населения мира, большинство из которых страдает несколькими сопутствующими заболеваниями. В то же время, согласно результатам проспективного исследования большой когорты людей среднего возраста, НАСГ встречается в 14% случаев, а также значимо ассоциирован с наличием у пациентов СД 2-го типа и ожирения. Развитие фиброза при НАСГ определяет его клинические исходы: примерно у 20% пациентов развивается ЦП и (или) ГЦР, что служит основной причиной их смерти. Использование математической модели Маркова с учетом распространенности СД 2-го типа и ожирения показало, что распространенность НАСГ в мире к 2030 г. увеличится до 15–56%. Соответственно, повлиять на этот негативный сценарий могут и должны усилия работников здравоохранения, в том числе в РФ.

НАЖБП тесно ассоциирована с различными коморбидностями: ожирение встречается у 51,34% (95% доверительный интервал (ДИ) 41,38–61,20) и 81,83% (95% ДИ 55,16–94,28) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно, СД 2-го типа – у 22,51% (95% ДИ 17,92–27,89) и 43,63% (95% ДИ 30,28–57,98) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно, распространенность гиперлипидемии/дислипидемии составляла 69,16% (95% ДИ 49,91–83,46) и 72,13% (95% ДИ 54,59–84,78) среди пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно, а артериальной гипертензии (АГ) – 39,34% (95% ДИ 33,15–45,88) и 67,97% (95% ДИ 56,31–77,74) среди пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно. Метаболический синдром (МетС) выявляется у 42,54% (95% ДИ 30,06–56,05) и 70,65% (95% ДИ 54,64–82,79) пациентов с НАЖБП и НАСГ соответственно.

Во всем мире в последние десятилетия отмечается тенденция к увеличению доли НАЖБП в структуре этиологических факторов ЦП, а также ГЦР, в том числе развивающегося без стадии цирроза.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

К75.8 – другие уточненные воспалительные болезни печени.

K76.0 – жировая печень (дегенерация печени), не классифицированная в других рубриках.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Выделяют два основных фенотипа (формы) НАЖБП:

– стеатоз;

– НАСГ.

Поскольку диагноз НАСГ требует гистологической верификации, в дальнейшем тексте рекомендаций при формулировке показаний к проведению диагностических и лечебных мероприятий используется преимущественно термин НАЖБП.

Вопросы ведения пациентов с ЦП при НАСГ рассматриваются в клинических рекомендациях (КР), посвященных ЦП, не имеют значительных особенностей при НАСГ, поэтому не обсуждаются в настоящих КР.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Для НАЖБП характерно мало- и бессимптомное течение. К наиболее частым жалобам относят гепатогенную слабость/утомляемость, которая встречается более чем у 70% пациентов, ощущение тяжести или дискомфорт в правом подреберье. Нередко жалобы пациентов с НАЖБП определяются коморбидными состояниями (ожирением и др.). Манифестная клиническая картина наблюдается при развитии НАСГ и ЦП с его осложнениями (см. КР «Цирроз и фиброз печени», ID 715).

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза должен быть направлен на выявление кардиометаболических факторов риска, необходимых для диагноза НАЖБП, ассоциированных с ней заболеваний и их осложнений (избыточная масса тела / ожирение, АГ, СД 2-го типа, дислипидемия, атеросклеротические ССЗ (АССЗ), хроническая болезнь почек (ХБП); изучение особенностей образа жизни, питания, употребления алкоголя.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется при сборе анамнеза и физикальном осмотре пациента с НАЖБП выполнять определение окружности талии, массы тела, расчёт ИМТ, а также оценку кардиометаболических факторов риска с целью выбора тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При объективном осмотре, как правило, выявляют признаки избыточной массы тела или ожирения, распределение жира по мужскому (абдоминальному) типу. Необходимо оценить такие показатели, как ИМТ, окружности талии и бедер. При пальпации и перкуссии живота у пациентов с НАЖБП без признаков выраженного фиброза могут обнаружить умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут отмечаться печеночные знаки, спленомегалия, асцит.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с НАЖБП для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: Чаще всего отклонения в общем анализе крови у пациентов с НАЖБП наблюдаются на стадии тяжелого фиброза/ЦП и проявляются цитопенией (в большей степени – тромбоцитопенией различной степени выраженности). Возможно наличие двух- и трехростковой цитопении, что отражает синдром гиперспленизма. Также показатели общего анализа крови используются для расчета неинвазивных индексов фиброза.

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включающего такие показатели, как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), γ-глутамилтрансфераза (ГГТ), общий билирубин, прямой билирубин, общий белок, альбумин пациентам с НАЖБП для оценки состояния печени (выявления признаков воспаления, холестаза, снижения функции).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: В биохимическом анализе крови может отмечаться повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ), ГГТ (повышение активности этого фермента может быть изолированным), ЩФ и уровня билирубина. В ряде крупных клинических исследований показано, что связь между повышением активности АЛТ и выраженностью воспалительной реакции и фиброза печени не всегда прослеживается. При НАЖБП активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает верхнюю границу нормальных значений (ВГН) более чем в 4–5 раз. Может преобладать как АЛТ, так и АСТ, но соотношение АСТ/АЛТ не превышает 1,3. Учет этого соотношения может быть полезным при проведении дифференциального диагноза с алкогольной болезнью печени (соотношение АСТ/АЛТ при последней обычно выше 2). Активность ГГТ у пациентов может быть повышена, но, как правило, не более чем в 2–3 раза, а у некоторых из них это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Активность ЩФ повышается реже и обычно не превышает нормальные значения более чем в 2 раза.

• Рекомендовано определение уровня глюкозы крови и (или) гликозилированного гемоглобина крови (Hb_A1c) и (или) проведение глюкозотолерантного теста (ГТТ) пациентам с НАЖБП для оценки кардиометаболических факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано исследование уровня инсулина плазмы крови натощак для расчета индекса ИР (HOMA-IR), который служит уточняющим методом исследования у пациентов с подозрением на НАЖБП в отсутствие основных кардиометаболических факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят глюкозу крови (плазмы) натощак ≥ 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или гликемию ≥ 7,8 ммоль/л (≥ 140 мг/дл) при проведении теста толерантности к глюкозе или Hb_A1c ≥ 5,7% (39 ммоль/л). Целесообразно скринировать пациентов с НАЖБП на наличие СД 2-го типа и других нарушений углеводного обмена путем определения глюкозы крови (плазмы) натощак или гликированного гемоглобина либо путем проведения ПГТТ с 75 г глюкозы согласно тем значениям и правилам, которые приводятся в КР «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых». Для оценки ИР используется индекс HOMA-IR, рассчитываемый по формуле: HOMA-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) × глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. Значение HOMA-IR ≥ 2,5 указывает на наличие ИР. Следует помнить, что диагностическая ценность индекса у пациентов с явным СД снижена.

• Рекомендован анализ крови по оценке нарушений липидного обмена: биохимический общий ХС, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС ЛПВП, ТГ) пациентам с НАЖБП для оценки кардиометаболических факторов риска и стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4). 

Комментарии: Согласно правилам постановки диагноза НАЖБП, к факторам кардиометаболического риска относят: увеличение содержания ТГ ≥ 1,70 ммоль/л или ≥ 150 мг/дл, снижение уровня ХС ЛПВП ≤ 1,0 ммоль/л (≤ 40 мг/дл) у мужчин и ≤ 1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин. Пациентам с НАЖБП необходимо исследовать общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений согласно КР «Нарушения липидного обмена».

• Рекомендовано исследование коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (международное нормализованное отношение, протромбиновый индекс, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген) для оценки коагуляционного статуса, функции печени пациентам с НАЖБП на стадии ЦП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания с полуколичественным определением альбумина/белка в моче в целях скрининга ХБП, для оценки наличия мочевого осадка в целях исключения мочевой инфекции.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано исследование уровня креатинина в крови пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания в целях скрининга ХБП.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Распространенность ХБП оценивается в 20–55% у пациентов с НАЖБП по сравнению с 5–30% у пациентов без НАЖБП. Накапливается все больше данных, указывающих на ассоциацию НАЖБП и ХБП, ввиду общности факторов риска их развития, при этом имеются данные о независимой ассоциации между этими состояниями. При выявлении признаков ХБП, согласно скрининговым тестам, дальнейшее обследование пациентов проводится согласно КР «Хроническая болезнь почек у взрослых». Пациенты с НАЖБП и СД 2-го типа склонны к развитию мочевой инфекции.

• Рекомендовано исследование уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентам с НАЖБП на любой стадии заболевания для исключения / оценки степени выраженности гиперурикемии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: В качестве предикторов развития НАЖБП определенную роль играет мочевая кислота. Ее уровень имеет самостоятельную связь с НАЖБП. Также повышение уровня мочевой кислоты ассоциировано с ожирением, ИР, тяжестью поражения печени и риском более тяжелого течения НАЖБП. В качестве маркера гиперурикемии  целесообразно  рассматривать уровень мочевой кислоты выше 360 мкмоль/л.

• Рекомендовано исследование маркеров вирусов гепатита В и С: определение  антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, качественное исследование;  , определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) исследование уровня иммуноглобулина G  в крови (IgG), исследование уровня трансферрина сыворотки крови , исследование уровня церулоплазмина в крови, в качестве скрининговых показателей̆ пациентам с подозрением на НАЖБП для исключения других этиологических факторов заболевания печени.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: В рамках клинической практики у пациентов всегда исключаются другие заболевания печени, которые встречаются наиболее часто в популяции взрослых. К ним относят хронический гепатит В и С, скрининговыми тестами служат HВsAg и суммарные антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) соответственно; аутоиммунный гепатит (скрининговые тесты – исследование иммуноглобулинов класса G или гамма-глобулинов в сыворотке крови, имеет значение повышение их значений); наследственный гемохроматоз (скрининговый тест – повышение процента насыщения трансферрина железом > 45%); болезнь Вильсона (скрининговый тест – снижение сывороточного церулоплазмина < 20 мг/дл).

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) пациентам с НАЖБП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, в частности определения ее эхогенности для диагностики стеатоза, выявления признаков портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, оценки проходимости сосудов печени.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Диагностика стеатоза

• Рекомендовано проведение УЗИ органов брюшной полости (комплексное) пациентам с подозрением на НАЖБП как инструмента первой линии для выявления стеатоза в клинической практике.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Ультразвуковыми признаками НАЖБП можно считать:

• диффузную гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры;

• нечеткость и (или) подчеркнутость сосудистого рисунка;

• дистальное затухание эхосигнала.

Чаще всего в диагностике стеатоза печени используется обычное трансабдоминальное УЗИ, поскольку оно широко доступно, безвредно, дешево и хорошо себя зарекомендовало. В метаанализе 34 исследований (2815 пациентов с подозрением на заболевание печени) совокупная чувствительность и специфичность УЗИ в выявлении стеатоза составили 85% (95% ДИ 80–89%) и 94% (95% ДИ 87–97%) соответственно (сравнение проводилось с результатами биопсии печени). Основные ограничения УЗИ заключаются в том, что оно может обнаруживать стеатоз только при накоплении жира выше 12,5–20%, его точность снижена у пациентов с ожирением и в определенной мере зависит от опыта оператора. Тем не менее УЗИ остается наиболее широко используемым и приемлемым методом выявления стеатоза.

• Рекомендована оценка параметра контролируемого затухания (Controlled Attenuation Parameter – CAP) ультразвука в качестве инструмента второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки пациентам с подозрением на НАЖБП в специализированных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) при доступности данного метода.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Возможность количественной оценки стеатоза путем измерения затухания ультразвуковой эховолны была реализована на устройстве FibroScan («Фиброскан») и называется «параметр контролируемого затухания» (CAP). Метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, особенно при выявлении стеатоза минимальной и средней степени выраженности. При выраженном стеатозе результаты были более гетерогенными ввиду влияния возраста, повышенного ИМТ, различиях в определении значения отсечки. В метаанализе 16 исследований с индивидуальными данными 2346 пациентов сравнили результаты количественной оценки стеатоза методом СAP с гистологическими данными. Для пациентов с ожирением, избыточной подкожно-жировой клетчаткой при проведении исследования важно использование соответствующего зонда. Зонд М или XL выбирался согласно разработанным правилам. Зонд XL был рекомендован 1050 пациентам, 930 (89%) из которых страдали НАЖБП; результат оказался хорошим для определения стеатоза любой степени в сравнении с отсутствием стеатоза (AUROC 0,819; 95% ДИ 0,769–0,869), но неоптимальным для разграничения стеатоза легкой и более высокой степени выраженности (S0–S1 к S2–S3; AUROC 0,754; 95% ДИ 0,720–0,787). Согласно этому метаанализу, оптимальное пороговое значение (по индексу Юдена) для выявления стеатоза как такового у пациентов с НАЖБП составляет 294 дБ/м (чувствительность 0,790, специфичность 0,740). CAP – многообещающий метод для быстрого и стандартизированного выявления стеатоза при использовании зонда XL. Однако для его количественной оценки уступает магнитно-резонансной томографии (МРТ-PDFF).

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости  (с определением фракции жира в печени - МРТ-PDFF) в качестве инструмента второй линии для подтверждения стеатоза печени, а также его количественной оценки пациентам с подозрением на НАЖБП в специализированных ЛПУ при доступности указанного метода.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Метод количественной МРТ-PDFF позволяет оценить количество жира в печени. Наиболее точный результат получают по значению протонной плотности фракции жира (англ. Рroton Density Fat Fraction – PDFF). Именно значение PDFF с высокой точностью соответствует количественному и объемному содержанию жира в печени. В недавнем метаанализе (6 исследований с участием 635 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП) для МРТ-PDFF сводные значения AUROC для стеатоза в количестве > 5%, > 33%, > 66% составили 0,98; 0,91 и 0,90 соответственно. Суммарная чувствительность и специфичность составили 93 и 94%, 74 и 90%, 74 и 87% соответственно. Несмотря на высокую точность МРТ-PDFF в количественном определении стеатоза, высокая стоимость и ограниченная доступность метода лимитируют его использование в широкой клинической практике.

Диагностика стеатогепатита

• Рекомендовано проведение биопсии печени (чрескожной пункционной или лапароскопической) пациентам с НАЖБП и подозрением на НАСГ с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала биопсии печени с целью определения признаков воспаления (стеатоз, баллонная дистрофия, лобулярное воспаление), а также в диагностически неясных случаях. При морфологическом исследовании ткани печени также оценивается степень выраженности стеатоза и фиброза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: В настоящее время не разработано неинвазивных методов диагностики стеатогепатита (воспаления), биопсия печени служит золотым стандартом. Для установления диагноза НАСГ необходимо гистологическое исследование ткани печени и выявление стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления одновременно. Возможны и другие гистологические изменения, но они не считаются необходимыми для постановки диагноза (портальное воспаление, полиморфноядерные инфильтраты, тельца Мэллори – Денка, апоптотические тельца, прозрачные вакуолизированные ядра, микровезикулярный стеатоз и мегамитохондрии). Перисинусоидальный и перицентральный фиброз также часто встречаются, но не являются частью диагностических критериев; что же касается термина «пограничный НАСГ», то он не вполне ясен и его лучше не применять. Понятие «затухающий (burned-out) НАСГ» описывает регрессию тяжелой формы заболевания (стеатоз, воспаление или баллонная дистрофия) у пациентов с факторами риска МетС. Все другие методы, такие как CK-18 (цитокератин 18), комбинации клинических переменных, комбинация клинических переменных с вариантом PNPLA3 I148M и т. д., а также предложенные для неинвазивной диагностики НАСГ методы визуализации не отражают воспаление и не рекомендуются к применению в клинической практике с этой целью, так как имеют либо противоречивые результаты, либо недостаточное число подтверждающих исследований, либо сложность получения некоторых переменных для широкого и простого воспроизведения.

Таким образом, биопсия печени в настоящее время остается эталонным стандартом для диагностика НАСГ у больных НАЖБП. Помимо определения таких характеристик НАЖБП, как наличие стеатоза, стадия фиброза, выраженность лобулярного воспаления, биопсия печени в ряде случаев позволяет выявить/исключить другие причины поражения печени. В 2005 г. на основе консенсуса экспертов-морфологов (CRN) для оценки НАЖБП предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAS – NAFLD activity score), которая является модификацией используемых ранее шкал Brunt и Matteoni 1999 г. и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8): выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления, баллонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза (приложение Г1). Эта шкала может использоваться и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет определить достоверность динамики морфологических изменений на фоне терапии за относительно короткий период времени.

В 2012 г. для гистологической оценки состояния печени при морбидном ожирении была предложена, а в дальнейшем (2014) валидизирована система SAF (Steatosis, Activity, and Fibrosis), которая включает такие характеристики как выраженность стеатоза (S – steatosis), баллонную дистрофию и лобулярное воспаление (A – activity) и стадию фиброза печени (F – fibrosis) – см. приложение Г2 (результат оценки записывается в виде индекса S1A2F3, S2A1F1 и т. п.). Система оценки SAF получила дальнейшее развитие и позволяет использовать алгоритм FLIP (Fatty liver inhibition of progression), направленный на стандартизацию и улучшение качества морфологической диагностики.

В отсутствие гистологического исследования ткани печени, но убедительных неинвазивных данных о прогрессирующем течении заболевания (например, повышение суррогатных маркеров воспаления – трансаминаз, данные неинвазивных методов, свидетельствующие о фиброзе и т. п.) допустимо, по мнению экспертов, устанавливать диагноз «вероятный НАСГ». 

Диагностика фиброза

• Рекомендовано применение неинвазивных незапатентованных тестов NFS (NAFLD Fibrosis Score – оценка фиброза при НАЖБП) и FIB-4 (Fibrosis-4 index – индекс фиброза-4) пациентам с НАЖБП с целью исключения выраженного фиброза и цирроза в широкой клинической практике.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Наиболее проверенными и надежными среди незапатентованных тестов (находятся в свободном доступе) являются NFS и FIB-4. В клинической практике используют следующие пороговые значения (точки отсечения) для решения вопроса о том, есть у пациента с НАЖБП тяжелый фиброз или его нет: 1,3 для FIB-4 и –1,455 для NFS (высокая чувствительность) и 3,25 для FIB-4 и 0,676 для NFS (высокая специфичность).

NFS и FIB-4 имеют следующие преимущества: 1) оба теста основаны на простых переменных, широко доступных в клинической практике; 2) их результаты можно легко получить у постели больного с помощью бесплатных онлайн-калькуляторов; 3) у них хорошая общая диагностическая точность для тяжелого фиброза, о чем свидетельствует метаанализ (36 исследований с участием 9074 пациентов) – AUROC 0,80 для FIB-4 и 0,78 для NFS соответственно, NPV составляет ≥ 90%. К недостаткам NFS и FIB-4 относят: 1) риск получения ложноположительных критериев тяжелого фиброза – PPV < 70%; 2) в трети случаев – неопределенный результат (между верхним и нижним пороговыми значениями); 3) предположительно, влияние пожилого возраста на диагностическую точность. Эта проблема была решена принятием более высокого порогового значения для лиц старше 65 лет: 2,0 для FIB-4 и 0,12 для NFS. Информативность расчетных индексов у лиц старшего возраста и с СД, вероятно, ниже.

• Рекомендовано применение таких неинвазивных запатентованных тестов, как FibroTest®, пациентам с НАЖБП с целью исключения тяжелого фиброза при доступности данного метода.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Среди запатентованных сывороточных маркеров фиброза наиболее распространены FibroMeterTM, FibroTest® и ELFTM. Среди всех перечисленных в настоящее время в РФ доступен только FibroTest®. В целом диагностическая точность запатентованных неинвазивных сывороточных тестов (FibroMeterTM, FibroTest® и ELFTM) для диагностики фиброза удовлетворительна, но их широкое применение в клинической практике ограничено высокой стоимостью и ограниченной доступностью.

• Рекомендовано проведение транзиентной эластографии печени пациентам с НАЖБП с целью оценки стадии фиброза и исключения выраженного фиброза/ЦП в специализированых ЛПУ при доступности указанного метода.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Транзиентная эластография – наиболее широко применяемое исследование для определения жесткости печеночной ткани с самым большим объемом данных у пациентов с НАЖБП. В крупном метаанализе (17 исследований с применением M-датчика и включением 2642 пациентов; 3 исследования с применением XL-датчика и включением 318 пациентов) сообщается о хорошей диагностической точности этого метода для выявления тяжелого фиброза, т. е. фиброза 3-й стадии (AUC 0,87 для M-датчика и 0,86 – для XL-датчика) и цирроза (AUC 0,92 для М-датчика и 0,94 – для XL-датчика). В клинической практике нет полного согласия относительно пороговых значений жесткости ткани печени для диагностики тяжелого фиброза при НАЖБП, согласно последним данным, предлагается значение ≥ 8 кПа, чувствительность – 93%. На результат транзиентной эластографии может влиять ряд факторов, таких как активность воспаления (результат недостоверен при высоком уровне АЛТ).

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП с целью оценки жесткости ткани печени применять эластометрию печени в рамках  ультразвукового исследования (ультразвуковая эластометрия сдвиговой волной) при недоступности транзиентной эластографии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Измерение жесткости ткани печени посредством методик сдвиговой волны, которыми оснащены современные ультразвуковые аппараты, сопоставимо по своей точности с транзиентной эластографией, однако данные по пациентам с НАЖБП ограничены. Самые точные результаты определения жесткости ткани получают методом магнитнорезонансной эластографии, но этот метод имеет высокую стоимость, ограниченную доступность и используется преимущественно в клинических исследованиях.

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с НАЖБП при выраженном фиброзе/ЦП с целью определения признаков портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода и желудка, признаки портальной гастропатии).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3. Лечение

Лечение НАЖБП должно включать две цели:

1) профилактика прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;

2) снижение кардиометаболических факторов риска.

Принципиально лечение НАЖБП делится на немедикаментозные меры (диета и физическая активность) и фармакотерапию. 

3.1 Немедикаментозная терапия НАЖБП

3.1.1 Физическая активность

• Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендуется регулярная физическая активность.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработаны рекомендации по физической активности для взрослых лиц с целью профилактики ряда заболеваний, в том числе ассоциированных с НАЖБП. Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендовано уделять аэробной физической активности умеренной интенсивности не менее 150–300 мин в неделю или аэробной физической активности высокой интенсивности не менее 75–150 мин в неделю либо сочетать в течение недели физическую нагрузку средней и высокой интенсивности. Не менее двух раз в неделю аэробную нагрузку рекомендовано дополнять физической активностью средней или высокой интенсивности (силовые упражнения), направленной на все группы мышц. Интенсивность – это темп осуществления физической активности или величина усилий, которые необходимы для выполнения какого-либо вида деятельности или упражнения в единицу времени (например, скорость ходьбы 5 км/ч). Ее можно охарактеризовать следующим образом: насколько напряженно работает человек для выполнения определенного вида деятельности.

Физическая активность умеренной интенсивности увеличивает частоту сердечных сокращений, но во время ее выполнения можно комфортно вести беседу. Примеры: быстрая ходьба, танцы, работа в саду, работа по дому и хозяйству, активные игры и спортивные занятия с детьми, прогулки с домашними животными и т. п.

Физическая активность высокой интенсивности (например, бег, занятия аэробикой, плавание на дистанцию, быстрая езда на велосипеде, подъем в гору и т. п.) значительно повышает частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений и вызывает потоотделение.

Рекомендации по физической активности должны учитывать индивидуальные особенности пациента по его физической подготовке и коморбидности. Поскольку 95% пациентов с НАЖБП имеют избыточную массу тела или ожирение, то полезно учитывать положения КР «Ожирение».

В систематических обзорах и метаанализах установлено, что физические упражнения уменьшают содержание жира в печени даже в отсутствие значительного снижения массы тела. В исследовании, включавшем 115 пациентов с НАЖБП и предиабетом, показано, что интенсивные аэробные нагрузки 2–3 раза в неделю по 30–60 мин на протяжении 6 месяцев и более приводят к уменьшению содержания жира в печени на 24,4%. В систематическом обзоре показана эффективность аэробных и силовых упражнений 3 раза в неделю в течение 12 недель в уменьшении жира в печени у пациентов с НАЖБП. В исследовании пациентов с НАЖБП и оценкой содержания жира в печени методом МРТ и спектроскопии было показано, что аэробные нагрузки высокой интенсивности (велоэргометр 30–40 мин 3 раза в неделю) достоверно уменьшают содержание жира в печени в сравнении с контролем (лица с пассивным образом жизни).

Пациентам, которые испытывают сложности в выполнении аэробных нагрузок (например, плохая кардиореспираторная подготовка) можно рекомендовать силовые упражнения (упражнения с отягощениями), которые также способствуют улучшению метаболизма липидов и более благоприятному течению НАЖБП. В целом пациентов необходимо поощрять как можно больше внимания уделять физической активности. Оптимальную физическую активность по продолжительности и интенсивности необходимо подбирать на индивидуальной основе.