Рак желчевыводящей системы

ID:

495_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C22, C23, C24.0, C24.8, C24.9

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

15.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

 AJCC – Американский объединенный комитет по раку (American Joint Committee on Cancer)

DCR – Контроль опухолевого процесса (disease control rate)

ECOG – Восточная Кооперативная Онкологическая Группа (The Eastern Cooperative Oncology Group)

EGFR – Рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor)

HR – Отношение рисков (hazard ratio)

MSI-H – Высокая микросателлитная нестабильность (microsatellitein stable – high)

OR – Отношение шансов (odds ratio)

PD-L1 – Лиганд программируемой клеточной гибели 1 (programmed cell death 1-ligand 1)

RR – Относительный риск (risk ratio)

АФП – Альфа-фетопротеин

ВБП – Выживаемость без прогрессирования

ГЦР – Гепатоцеллюлярный рак

ДИ – Доверительный интервал

КТ – Компьютерная томография

ЛТ – Лучевая терапия

МРТ – Магнитно-резонансная томография

МРХПГ – Магнитно-резонансная холангиопанкреатография

ОВ – Общая выживаемость

ПЭТ-КТ – Позитронно-эмиссионная компьютерная томография

РЖП – Рак желчного пузыря

РЧА – Радиочастотная абляция

РЭА – Раковый эмбриональный антиген

ТАХЭ –Трансартериальная химиоэмболизация

УЗИ – Ультразвуковое исследование

УЗКТ – Ультразвуковая компьютерная томография

РКТ– Рентгеновская компьютерная томография

ФДТ – Фотодинамическая терапия

ХЛТ– Химиолучевая терапия

Термины и определения

Рак желчевыводящей системы (опухоли билиарного тракта) – опухолевое поражение желчного пузыря и желчных протоков.

Холангиокарцинома – злокачественная опухоль, происходящая из эпителия желчных протоков. Холангиокарциномы делятся по анатомическому расположению на внутри- и внепеченочные.

В зависимости от уровня поражения в клинической практике выделяют внепеченочные холангиокарциномы проксимального и дистального отдела желчных протоков.

Холангиокарцинома проксимального отдела внепеченочных желчных протоков (опухоль Клатскина, перихилярная холангиокарцинома) – опухолевое поражение долевых и общего печеночного протоков, локализующееся проксимальнее места слияния общего печеночного и пузырного протоков до начала сегментарных печеночных протоков второго порядка.

Холангиокарцинома дистального отдела внепеченочных желчных протоков – опухолевое поражение общего желчного протока, локализующееся проксимальнее ампулы большого дуоденального сосочка до места слияния общего печеночного и пузырного протоков.

Рак желчного пузыря (РЖП) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия желчного пузыря; является наиболее распространенным из всех видов рака желчных путей.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Рак билиарного тракта – включает группу опухолей, развивающихся из эпителия желчного пузыря и желчных протоков. Менее трети случаев билиарного рака составляют опухоли желчного пузыря, остальные - внутрипеченочные и внепеченочные холангиокарциномы. Исключены из опухолей желчевыводящей системы опухоли Фатерова сосочка.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Потенциальными факторами риска для развития внутрипеченочных холангиокарцином являются воспалительные заболевания кишечника, а также хронический вирусный гепатит В или С, цирроз печени, сахарный диабет, ожирение, алкоголь, неалкогольная жировая болезнь печени и курение.

Заболевания, предшествующие развитию внепеченочных холангиокарцином: склерозирующий аутоиммунный холангит, хронический холангит инфекционной природы, болезнь Кароли (Caroli), хроническая гельминтная инвазия (Оpisthorchisviverrini, Сlonorchissinensis и Оpisthorchisfelineus). Желчнокаменная болезнь не связана с этиологией холангиокарциномы.

Факторами риска развития рака желчного пузыря являются заболевания, связанные с наличием хронического воспаления, в том числе желчекаменная болезнь. К другим факторам риска относятся полипы желчного пузыря более 1 см в диаметре, хронические инфекции, склерозирующий холангит, аденоматоз желчного пузыря. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит) также ассоциируются с повышенным риском рака билиарного тракта.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Рак билиарного тракта – редкий вид  злокачественного  опухолевого поражения. В отчетах по оценке заболеваемости и смертности в большинстве случаев нет разделения по локализации поражения тех или иных желчных протоков эти опухоли рассматриваются в единой группе. В Российской Федерации в 2020 году раком печени заболело 8957 пациентов. По грубым подсчетам рак внутрипеченочных желчных протоков составляет около 10% от этого числа, т.е. в 2020 году в России было зарегистрировано около 896 пациентов, заболевших раком внутрипеченочных желчных протоков. Внепеченочные холангиокарциномы и рак желчного пузыря зарегистрированы у 3539 первичных пациентов (1295 – мужчины и 2244 – женщины). Точная статистика смертности от билиарного рака в России отсутствует. Тем не менее от рака печени (гепато- и холангиоцеллюлярный раки) умерло 10625 пациентов, а от рака желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков и других неуточненных органов пищеварения погибли 3783 пациентов. Заболеваемость повышается с возрастом; внутрипеченочная холангиокарцинома у женщин выявляется чаще, чем мужчин.

Диагностика и лечение детей с указанными ЗНО проводится согласно рекомендаций для пациентов старше 18 лет (в связи с малочисленностью заболевших детей) в условиях национальных (федеральных) центров.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С22.1 Рак внутрипеченочных желчных протоков

С23    Злокачественное новообразование желчного пузыря

С24.0 Внепеченочного желчного протока

Желчного протока или прохода БДУ

Общего желчного протока

Пузырного протока

Печеночного протока

С24.8 Поражение желчных путей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

Злокачественное новообразование желчных путей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций, злокачественное новообразование, захватывающее внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки, злокачественное новообразование желчных путей, которое по месту возникновения не может быть отнесено ни к одной из рубрик С22.1-С24.8

С24.9 Поражение желчных путей неуточненное

1.5 Классификация заболевания или состояния

Всемирная организация здравоохранения, 2019 г.

Опухоли печени и внутрипеченочных желчных протоков

Доброкачественные билиарные опухоли и предопухолевые процессы

8160/0 – Аденома желчных протоков (билиарная аденома)

9013/0 – Аденофиброма, БДУ

8148/0 – Билиарная интраэпителиальная неоплазия, low grade

8148/2 – Билиарная интраэпителиальная неоплазия, high grade

8503/0 – Внутрипротоковая папиллярная опухоль с интраэпителиальной неоплазией, low grade

8503/2 – Внутрипротоковая папиллярная опухоль с интраэпителиальной неоплазией, high grade

8503/3 – Внутрипротоковая папиллярная опухоль в сочетании с инвазивной карциномой

8470/0 – Муцинозная кистозная опухоль с интраэпителиальной неоплазией, low grade

8470/2 – Муцинозная кистозная опухоль с интраэпителиальной неоплазией, high grade

8470/3 – Муцинозная кистозная опухоль в сочетании с инвазивной карциномой

Злокачественные билиарные опухоли

8160/3 – Холангиокарцинома

Крупнопротоковая внутрипеченочная холангиокарцинома

Мелкопротоковая внутрипеченочная холангиокарцинома

8020/3 – Рак, недифференцированный, БДУ

8180/3 – Комбинированный гепатоцеллюлярный рак и холангиокарцинома

8240/3 –Нейроэндокринная опухоль, БДУ

8240/3 – Нейроэндокринная опухоль, grade 1

8249/3 – Нейроэндокринная опухоль, grade 2

8249/3 – Нейроэндокринная опухоль, grade 3

8246/3 – Нейроэндокринный рак, БДУ

8013/3 – Крупноклеточный нейроэндокринный рак

8041/3 – Мелкоклеточный нейроэндокринный рак

8154/3 – Смешанная нейроэндокринная/не нейроэндокринная опухоль (MiNEN)

 Опухоли внепеченочных желчных протоков

8160/3 –Холангиокарцинома

8070/3– Плоскоклеточный рак БДУ

8560/3– Железисто-плоскоклеточный рак

8020/3– Недифференцированный рак БДУ

Опухоли желчного пузыря

8140/3– Аденокарцинома БДУ

8070/3– Плоскоклеточный рак БДУ

8020/3 – Карцинома недифференцированная БДУ

Рак внепеченочных желчных протоков встречается значительно чаще внутрипеченочной холангиокарциномы: на опухолевое поражение проксимального отдела внепеченочных желчных протоков приходится 50% от числа холангиокарцином, на опухоли дистальной локализации – 42%, внутрипеченочное поражение встречается в 8% случаев. Среди опухолей желчного пузыря чаще всего (80%) встречаются аденокарциномы, возможны и другие варианты: плоскоклеточный, анапластический, мелкоклеточный рак, лимфомы, саркомы. Рак желчного характеризуется местной и сосудистой инвазией, обширным регионарным лимфогенным и гематогенным метастазированием. Более 90% случаев холангиокарцином составляют аденокарциномы, часто (>80%) муцинозные.  Ранее опухоли макроскопически подразделялись по характеру роста на 4 типа:

• Инфильтративный

• Нодулярный

• Нодулярно-инфильтративный

• Папиллярный

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Ранние симптомы рака внутрипеченочного желчного протока и рака желчного пузыря крайне неспецифичны: дискомфорт, тяжесть в правом подреберье или эпигастрии, снижение аппетита. Иногда наличие опухолевого поражения можно выявить по изменениям результатов биохимических анализов крови (повышение активности трансаминаз или показателей холестаза), а также по увеличению уровней опухолевых маркеров у пациентов из группы повышенного риска (желчекаменная болезнь, полипы желчного пузыря, первичный склерозирующий холангит, паразитарная инвазия и т.д.), что, впрочем, также не является специфичным.

Более значимые симптомы (боли в верхнем отделе живота, тошнота, рвота, потеря аппетита или даже отвращение к пище, снижение веса, желтуха, зуд, лихорадка, увеличение размеров печени и желчного пузыря, появление асцита) являются признаками поздних стадий заболевания. Симптомы билиарного рака могут маскироваться симптомами фоновых заболеваний (желчекаменной болезни, первичного склерозирующего холангита, язвенного колита).

Рак внепеченочных желчных протоков, напротив, часто манифестирует механической желтухой при обструкции общего печеночного/желчного протоков или в связи с двухсторонним блоком правого и левого долевых протоков. До полной обструкции с развернутой картиной механической желтухи могут быть неспецифические жалобы на тяжесть в подреберье, лихорадку, озноб, в последующем – кожный зуд, посветление кала, потемнение мочи. На доклиническом или субклиническом уровне возможны отклонения в биохимическом анализе крови (маркеры цитолиза, холестаза).

 Стадирование TNM (8-я редакция)

 Стадирование опухолей внутрипеченочных желчных протоков

Т – первичная опухоль:

Т_х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

Т₀ – первичная опухоль не определяется;

Т_is– рак in situ (внутрипротоковая опухоль);

Т₁ – солитарная опухоль без инвазии сосудов, <5 см или >5 см;

T_1a – солитарная опухоль <5 см без инвазии сосудов;

T_1b – солитарная опухоль >5 см без инвазии сосудов;

Т₂ – солитарная опухоль c внутрипеченочной инвазии сосудов или множественные опухолевые узлы, с или без инвазии сосудов;

Т₃ – опухоль, прорастающая висцеральную брюшину;

Т₄ – опухоль, вовлекающая внепеченочные местные структуры путем прямой инвазии.

N – регионарные лимфатические узлы

N_x – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁ – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

М – отдаленные метастазы:

М₀ – нет признаков отдаленных метастазов;

M₁ – имеются отдаленные метастазы.

К регионарным лимфатическим узлам при внутрипеченочной холангиокарциноме левой доли печени относятся лимфоузлы вдоль гепатодуоденальной связки (узлы вдоль общего желчного протока, печеночной артерии, воротной вены и пузырного протока), лимфатические узлы вдоль печеночно-желудочной связки, а также нижние диафрагмальные узлы (как частный вариант метастазирования).

При опухолях правой доли печени к регионарным относятся лимфатические узлы вдоль гепатодуоденальной связки, а также околодвенадцатиперстные и перипанкреатические лимфатические узлы.

Таблица 1.

 Группировка по стадиям рака внутрипеченочных желчных протоков (AJCC)

 Для всех внутрипеченочных холангиокарцином отдаленным считается метастазирование в чревные, парааортальные или паракавальные лимфатические узлы. Типичными участками отдаленного распространения являются внутрипеченочные очаги, а также поражение брюшины и далее в порядке убывания по частоте встречаемости кости, легкие и плевра.

Гистологическая градация:

G_x– недостаточно данных для оценки;

G₁ – хорошо дифференцированная;

G₂ – умеренно дифференцированная;

G₃ – низкодифференцированная.

 Стадирование рака проксимального отдела внепеченочных желчных протоков

Т – первичная опухоль:

T_Х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T₀ – первичная опухоль не определяется;

Т_is– рак in situ (высокая степень дисплазии);

T₁ – опухоль, ограниченная желчным протоком, с расширением до мышечного слоя или волокнистой (фиброзной) ткани;

Т₂ – опухоль проникает за стенку желчного протока в окружающую жировую ткань, или опухоль проникает в соседнюю печеночную паренхиму:

T_2a – опухоль прорастает за пределы стенки протока с инвазией в окружающую жировую ткань;

T_2b – опухоль прорастает в прилежащую паренхиму печени;

T₃ – опухоль прорастает в ветви воротной вены или печеночной артерии с одной стороны;

T₄ – опухоль прорастает в главный ствол воротной вены или ее ветви с обеих сторон; или инвазия общей печеночной артерии; или распространение опухоли на протоки 2 порядка с обеих сторон; или поражение протоков 2 порядка с одной стороны с инвазией контралатеральной ветви воротной вены или вовлечением печеночной артерии.

N – регионарные лимфатические узлы – ворот печени, вдоль пузырного и общего желчного протоков, воротной вены, печеночной артерии, а также задние панкреатодуоденальные лимфоузлы.

N_X – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁ – от одного до трех положительных лимфатических узлов, поражение лимфоузлов вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печеночной артерии, задние панкреатодуоденальной и/или воротной вены;

N₂ – четыре или более положительных лимфатических узла из участков, описанных для N₁.

М – отдаленные метастазы:

М₀ – нет отдаленных метастазов;

М₁ – есть отдаленные метастазы.

Метастазы в лимфатические узлы, расположенные дистальнее гепатодуоденальной связки, классифицируются как отдаленные метастазы.

Таблица 2.

Группировка по стадиям рака внепеченочных желчных протоков (в области ворот печени)

 Гистологическая градация:

Gx– недостаточно данных для оценки;

G1 – хорошо дифференцированная;

G2 – умеренно дифференцированная;

G3 – низкодифференцированная.

 Модифицированная система стадирования Вismuth-Corlette классифицирует опухоли проксимальных желчных протоков на 4 типа, основанные на степени поражения желчных протоков (Таблица 3).

Таблица 3.

 Классификация Bismuth-Corlette (для рака проксимальных желчных протоков)

 Стадирование рака дистального отдела внепеченочных желчных протоков

Т – первичная опухоль:

T_Х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T₀ – первичная опухоль не определяется;

Т_is– рак in situ (высокая степень дисплазии).

T₁ – опухоль проникает в стенку протока глубиной менее 5 мм;

T₂ – опухоль проникает в стенку протока глубиной 5–12 мм;

T₃ – опухоль проникает в стенку протока глубиной более 12 мм;

T₄ – инвазия опухоли в чревный ствол, верхнюю брыжеечную и/или общую печеночную артерию.

N – регионарные лимфатические узлы: вдоль общего желчного протока, общей печеночной артерии, воротной вены, передние и задние панкреатодуоденальные узлы и лимфатические узлы, расположенные справа и вдоль верней брыжеечной артерии.

N_X – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁ – от одного до трех положительных лимфатических узлов;

N₂–четыре или более положительных лимфатических узла.

М – отдаленные метастазы:

М₀ – нет отдаленных метастазов;

М₁ – есть отдаленные метастазы.

Таблица 4.

 Группировка по стадиям рака внепеченочных желчных протоков (дистальных)

 Гистологическая градация:

G_x– недостаточно данных для оценки;

G₁ – хорошо дифференцированная;

G₂ – умеренно дифференцированная;

G₃ – низкодифференцированная.

 Стадирование рака желчного пузыря

Т – первичная опухоль:

T_Х – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

T₀ – первичная опухоль не определяется;

Тis – рак in situ;

T₁ – опухоль прорастает в собственную пластинку или мышечный слой;

T_1a – опухоль прорастает в собственную пластинчатую оболочку;

T_1b – опухоль прорастает в мышечный слой;

T₂ – опухоль проникает в перимускулярную соединительную ткань на брюшной стороне, без вовлечения серозы (висцеральной брюшины) или опухоль проникает в перимышечной соединительной ткани на печеночной стороне, без врастания в печень.

Т_2а – опухоль проникает в перимускулярную соединительную ткань на брюшной стороне, без вовлечения серозы (висцеральной брюшины).

Т_2в – опухоль проникает в перимускулярную соединительную ткань на печеночной стороне, без врастания в печень.

T₃ – опухоль прорастает серозу (висцеральную брюшину) и/или прямая инвазия в печень и/или другие соседние органы и структуры (желудок, двенадцатиперстная кишка, ободочная кишка, поджелудочная железа, сальник, внепеченочные желчные протоки);

T₄ – инвазия опухоли в воротную вену или печеночную артерию, или инвазия двух и более органов и структур.

N – регионарные лимфатические узлы относятся лимфатические узлы вдоль гепатодуоденальной связки, а также околодвенадцатиперстные и перипанкреатические лимфатические узлы.

N_Х – недостаточно данных для оценки поражения лимфоузлов;

N₀ – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;

N₁ – поражение от одного до трех регионарных лимфатических узлов;

N₂ – поражение четырех и более лимфатических узлов.

М – отдаленные метастазы:

М₀ – нет отдаленных метастазов;

М₁ – есть отдаленные метастазы.

Таблица 5 Группировка рака желчного пузыря по стадиям

 Гистологическая градация:

Gx – недостаточно данных для оценки;

G1 – хорошо дифференцированная;

G2 – умеренно дифференцированная;

G3 – низкодифференцированная.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: сбор информации о жалобах и деталях анамнеза, в том числе семейного анамнеза, проводится с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется всем пациентам выполнить врачебный осмотр и оценку нутритивного статуса.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется оценка всем пациентам статуса по ECOG для определения дальнейшей тактики лечения, в том числе оценки возможности проведения химиотерапии и ее выбора, а так же определения прогноза для пациента.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.3 Лабораторные исследования

• Пациентам с внутрипеченочной холангиокарциномой рекомендуется выполнить определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор); молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus), молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита C (Hepatitis C virus); общий (клинический) анализ крови развернутый клинический и биохимический общетерапевтический анализы крови, исследование уровня ракового эмбрионального антигена (РЭА) в крови, исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в крови, исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП), Ig4 в крови, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза),  а также общий (клинический) анализ мочи для определения тактики лечения и дифференциальной диагностики заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: данный объем лабораторной диагностики выполняется на этапе диагностики и перед планированием лечения. В процессе проведения терапии объем и кратность выполнения лабораторных исследований определяется клинической необходимостью. Клинический анализ крови должен быть выполнен не более чем за 5 дней до начала курса химиотерапии или лучевой терапии. Перечень параметров биохимического общетерапевтического анализа крови и коагулограммы лечащий врач должен определять для каждого пациента индивидуально с учетом его особенностей. Необходимо помнить, что уровень СА19-9 может быть повышен на фоне желтухи, холангита или иного воспалительного процесса в панкреатобилиарной области, в связи с чем исследование базового уровня антигена аденогенных раков СА 19-9 в крови должно проводиться после билиарной декомпрессии, нормализации уровня билирубина и купирования воспалительных явлений.

Внепеченочная холангиокарцинома (рак проксимального и дистального отделов внепеченочных желчных протоков

Комментарий: определение уровня АФП у больного при подозрении на внепеченочную холангиокарциному не обязательно.

Рак желчного пузыря

Комментарий: определение уровня АФП при наличии подозрения у больного на рак желчного пузыря не обязательно.

2.4 Инструментальные исследования

Внутрипеченочная холангиокарцинома

• Ультразвуковое исследование брюшной полости (комплексное) в качестве скрининга может выявить образование в печени при внутрипеченочной форме холангиокарциномы, так же возможно его применение для навигации в ходе чрескожной аспирационной/инцизионной биопсии опухолей  опухолеподобных образований мягких тканей и контроля за эффективность лекарственного лечения.

• Рекомендуется проведение биопсии с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с проведением  иммуно-гистохимического исследования при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Отрицательный результат биопсии при положительных данных лучевого исследования - повод для повторных процедур, пока не будет получен диагностически значимый материал. Наиболее оптимальным способом забора материала является чрескожная чреспеченочная биопсии под УЗКТ или РКТ контролем, допустима биопсия печени под эндовидеохирургическим контролем. Открытая биопсия печени должна применяться в крайних редких случаях.

Дифференциальная диагностика: Ключевые новообразования, с которыми стоит дифференцировать внутрипеченочный ХЦР при исключении метастатического процесса в печени, гепатоцеллюлярный рак, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, билиарная аденома, дуктулярная реакция с атипией, билиарная аденофиброма. Каждая из нозологических единиц имеет характерную гистологическую картину. Для уточнения диагноза, как правило, используется метод ИГХ-диагностики.

• При выявлении при УЗИ опухолевой патологии рекомендуется выполнить компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и компьютерную томографию органов малого таза у женщин/у мужчин с контрастированием и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией. МРТ обладает преимуществом над КТ в оценке внутрипеченочной распространенности холангиокарциномы

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: КТ является более специфичным, чем УЗИ, для выявления поражения лимфатических узлов, инвазии органов и отдаленных метастазов; с помощью МРТ можно проводить дифференциальную диагностику между доброкачественными опухолями и раком.

• Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости для определения распространенности опухолевого процесса.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При планировании хирургического лечения взрослым пациентам рекомендовано выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ-КТ), с целью исключения отдаленных метастазов в случае подозрения на их наличие по данным комплексного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

Внепеченочная холангиокарцинома (рак проксимального и дистального отделов внепеченочных желчных протоков)

Ультразвуковое исследование брюшной полости в ходе первичной диагностики у больных с внепеченочной холангиокарциномой имеет ограниченное значение.  В подавляющем большинстве случаев наличие опухолевой патологии возможно заподозрить только по косвенным признакам (расширение внутри- и внепеченочных желчных протоков, иногда утолщение стенки протоков в некоторых случаях определяется лимфаденопатия в проекции малого сальника)

• До начала лечения всем больным - кандидатам на проведение не хирургических методов терапии рекомендовано морфологическое подтверждение диагноза с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов. В случаях технических сложностей и рисков осложнений, связанных со взятием биопсийного материала возможно цитологическое подтверждение диагноза. Биопсия может выполняться чрескожным доступом под УЗКТ или РКТ при нодулярной форме роста опухоли, в остальных случаях применяется внутрипротоковая биопсия (антеградным либо ретроградным доступом в зависимости от метода ранее примененной билиарной декомпрессии или в ходе ее осуществления) под рентгенологическим и/или  видеохолангиоскопическим контролем.  

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: биопсия необходима для назначения консервативных методов лечения, но не обязательна при планировании хирургического вмешательства в случаях явной клинико-инструментальной картины заболевания.

• Всем пациентам с внепеченочной холангиокарциномой рекомендовано выполнить компьютерную томографию (КТ) органов брюшной полости и малого таза  с внутривенным контрастированием и/или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с внутривенным контрастированием с магнитно-резонансной холангиографией. При подозрении на опухолевый процесс дистального отдела внепеченочных желчных протоков основными методами диагностики являются МСКТ. При подозрении на поражение проксимального отдела желчных протоков необходимо выполнять МРТ и магнитно-резонансная холангиопанкреатографию (МРХПГ). МСКТ с болюсным контрастированием в данном случае служит уточняющим способом диагностики. Окончательным методом определения уровня билиарного блока является прямая холангиография (ЭРХПГ или ЧЧХГ), используемая в настоящее время только в момент декомпрессии желчных потоков и непосредственно перед операцией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: КТ является более специфичным, чем УЗИ, для выявления поражения лимфатических узлов, инвазии органов и отдаленных метастазов; с помощью МРТ можно проводить дифференциальную диагностику между доброкачественными опухолями и раком. При раке проксимального отдела внепеченочных желчных протоков МРТ и МРХГ проводится с целью уточнения степени разобщения внутрипеченочных желчных протоков и выявления опухолевого распространения. МСКТ с болюсным контрастированием проводится в случаях подозрения на вовлечение сосудов гепатопанкреатодуоденальной зоны.

• Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости для определения распространенности опухолевого процесса.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При планировании хирургического лечения у взрослых рекомендовано выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ-КТ) с целью исключения отдаленных метастазов в случае наличия подозрения на их наличие по данным комплексного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

• При планировании хирургического лечения у взрослых рекомендуется выполнить лапароскопию диагностическую для исключения отдаленных метастазов в случае подозрения на их наличие по данным комплексного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 1).

• Пациентам с раком дистального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется выполнить эндосонографию панкреатобилиарной зоны для дополнительной оценки местной распространенности опухоли и дифференциальной диагностики с опухолевым поражением головки поджелудочной железы.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5

Рак желчного пузыря

• Ультразвуковое исследование брюшной полости рекомендуется в ходе первичной диагностики у больных с подозрением на рак желчного пузыря имеет важное значение и может использоваться для скрининга. С его помощью можно выявить наличие инфильтрата в области желчного пузыря или рост ранее выявленного полипа, а также признаки билиарной гипертензии осложнённых формах.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарий: Морфологическая верификация болезни крайне сложна на ранних стадиях и в большинстве случаев становится возможной только при распространении опухолевого процесса на паренхиму печени либо заполнении опухолевыми массами полости желчного пузыря.  Биопсия необходима для назначения консервативных методов лечения, но не обязательна при планировании хирургического вмешательства в случаях явной клинико-инструментальной картины заболевания.

• Всем пациентам с раком желчного пузыря для определения тактики лечения рекомендовано выполнить компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и компьютерную томографию малого таза с внутривенным контрастированием и/или магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости, магнитно-резонансную томографию забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при наличии подозрения по данным лучевых методов обследования на вовлечение в опухолевый процесс желудка и/или ободочной кишки больному необходимо выполнить эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию.

• Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости для определения распространенности опухолевого процесса.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При планировании хирургического лечения рекомендовано выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП, с целью исключения отдаленных метастазов в случае подозрения на их наличие по данным комплексного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

• При планировании хирургического лечения рекомендуется выполнить лапароскопию диагностическую для исключения отдаленных метастазов в случае подозрения на их наличие по данным комплексного обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: В связи с высокой частотой перитонеального диссеминирования у больных раком жечного пузыря данный метод позволяет отказаться от неоправданной лапаротомии у трети пациентов, которые по результатам МРТ/КТ/ПЭТ-КТ представляются  резектабельными.

2.5 Иные исследования

Большая часть внутрипеченочных холангиокарцином – умеренно-высокодифференцированные тубулярные аденокарциномы. В последнее время ХЦР подразделен на 2 типа с учетом локализации опухоли и ее иммуногистохимических особенностей:

а) билиарный тип с выраженной экспрессией S100P, TFF1, AGR2, в 23% случаев выявляется KRAS-мутация;

б) холангиолярный тип с выраженной экспрессией N-кадгерина, лишь в 1% случаев выявляется KRAS-мутация.

Внутрипеченочные ХЦР имеют иммуногистохимический профиль, сходный с другими опухолями панкреато-билиарной зоны и верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. В настоящее время не существует ни одной однозначной окраски для подтверждения ХЦР. Как правило, эти опухоли позитивны по отношению к цитокератинам 7,19 (90%), муцину 1 (73,8%).

Возможна фокальная экспрессия цитокератина 20 в клетках опухоли, однако в сочетании с экспрессией цитокератинов 7 и 19 необходимо исключать другие опухоли желудочно-кишечного тракта.

К наиболее часто встречающимся вариантам данных опухолей относят высоко- и умеренно дифференцированные аденокарциномы билиарного типа. Большая часть их иммунопозитивна по отношению к раковому эмбриональному антигену, муцинам 1 и 2, p53, цитокератину 7.

ИГХ-картина аденокарцином холангиолярного типа  отлична, характеризуется экспрессией муцина 2, ракового эмбрионального антигена и цитокератина 20.

• Рекомендуется для определения тактики лекарственного лечения провести в биопсийном (операционном) материале (предпочтительно, методом высокопроизводительного панельного секвенирования  - ДНК/РНК) образца (биоптата или операционного материала) опухолевой ткани:

• молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене KRAS в биопсийном (операционном) материале

• молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене BRAF в биопсийном (операционном) материале

• определение амплификации гена ERBB2 (HER2/Neu) методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH)

• определение мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом

 Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при выявлении активирующей и таргетируемой (существует активный препарат, эффективно воздействующий на эту молекулярную альтерацию) мутации в опухоли пациента с распространенным/метастатическим процессом проведение таргетной терапии с учетом выявленного молекулярного нарушения может значимо увеличить продолжительность жизни; активирующие мутации, определяющие чувствительность опухоли к таргетной терапии, чаще всего (до 40% случаев) выявляются при внутрипеченочной холангиокарциноме. На данный момент определение транслокации генов NTRK, FGFR1-4 отсутствуют в номенклатуре медицинских услуг, однако выполнение данного молекулярно-генетического тестирования для пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой с целью возможного назначения молекулярно-направленной терапии обязательно.

3. Лечение

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство, как основной метод радикального лечения больных раком билиарного тракта.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1            Предоперационное лечение

• При наличии явлений механической желтухи рекомендуется провести предоперационную декомпрессию желчевыводящих путей (чрескожная чреспеченочная холангиостомия, эндоскопическое назобилиарное дренирование, ретроградное стентирование) с целью купирования механической желтухи. В клинической практике рекомендуется выбирать вид дренирования, исходя из уровня блока желчных протоков, цели дренирования (для последующего хирургического или паллиативного лечения), технологических возможностей клиники и опыта персонала.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –2)

• При I и II типе блока по Bismuth у больных раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется отдавать предпочтение эндоскопическому ретроградному доступу для билиарной декомпрессии при условии соответствующего оснащения лечебного учреждения аппаратурой и опытными специалистами по оперативной эндоскопии.

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• При III—IV типе блока по Bismuth больным раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков и с внутрипеченочной холангиокарциномой, осложненной механической желтухой, предпочтительным методом желчной декомпрессии рекомендуется рентгенохирургическое чрескожное наружное дренирование желчных протоков печени.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: у больных раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков и больных с внутрипеченочной холангиокарциномой, течение болезни у которых осложнилось механической желтухой, необходимо адекватное дренирование обеих долей печени для купирования холангита и подготовки к радикальной операции, этого не могут дать ретроградные методы дренирования..

• Методом выбора билиарной декомпрессии при опухолевом поражении дистального отдела внепеченочных желчных протоков являются эндоскопическое назобилиарное дренирование или ретроградная установка стента. Установка саморасширяющихся металлических стентов перед радикальной операций недопустима, и может иметь место только при подтверждении нерезектабельности опухолевого процесса. В случае невозможности выполнения эндоскопических ретроградных вмешательств следует отдать предпочтение чрескожной чреспеченочной холангиостомии.

• При объеме предполагаемой остающейся паренхимы печени <40%, в качестве предоперационной подготовки взрослых пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой или раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется рассмотреть селективную эндоваскулярную эмболизацию ветвей воротной вены (как правило, правой, иногда в сочетании с эмболизацией ветвей четвёртого сегмента печени), что позволяет снизить риск развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде.

  Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: предоперационная эмболизация ветвей воротной вены повышает объем предполагаемой остающейся паренхимы. Хирургическое лечение выполняется по мере достижения целевого объема предполагаемой остающейся паренхимы печени (≥ 40%), оценка динамики его увеличения производится не ранее чем через 3-5 недель после эмболизации. 

3.2            Хирургическое лечение

3.2.1.   Внутрипеченочная холангиокарцинома

• При резектабельной внутрипеченочной холангиокарциноме у взрослых пациентов рекомендуется выполнение радикального вмешательства в объеме резекции печени в сочетании с регионарной лимфодиссекцией. Целью хирургического лечения является удаление опухолевого узла с достижением отрицательных краев резекции. В случае инвазии внепеченочных желчных протоков целесообразна их резекция с последующей реконструкцией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарий: Основным условием, которое должно выполняться при планировании резекции печени является сохранение в предполагаемой остающейся части паренхимы печени адекватного кровоснабжения, крово- и желчеоттока. Объем предполагаемой остающейся паренхимы печени должен составлять при отсутствии лабораторных и инструментальных признаков цирроза не менее 25% (от не пораженной паренхимы), при их наличии не менее 40%. Так же при наличии цирроза, следует учитывать степень нарушения печено-клеточной функции (резекция печени целесообразна у больных соответствующих классу А по шкале Child-Pugh) и выраженность портальной гипертензии (клинически значимые проявления: наличие варикозно-расширенных вен пищевода, тромбоцитопения менее 100x10⁹/л).

В условиях специализированных центров (при наличии подготовленного персонала и оборудования) возможно выполнение резекций печени мини-инвазивным доступом под видеоэдоскопическим контролем. Предпочтительным для планирования применения данного доступа являются подкапсульно расположенные образования, а также узлы, располагающиеся в латеральных секторах печени.

Следует учитывать, что большой размер опухоли и/или множественное внутриорганное поражение, наличие инвазии магистральных сосудов, соседних органов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не являются абсолютным противо­показанием к резекции печени, однако результаты хирургического лечения в этих случаях предсказуемо хуже.

• При локальном рецидиве внутрипеченочной холангиокарциномы рекомендуется повторная резекция печени, в случаях, когда результаты предоперационного обследования указывают на возможность достижения отрицательного края резекции.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: повторная резекция печени у пациентов после рецидива внутрипеченочной холангиокарциномы ассоциирована со статистически значимым увеличение одно-, трех- и пятилетней общей выживаемости (ОВ): отношение шансов (odds ratio, OR) и 95% доверительный интервал (ДИ) соответственно были равны 2,70 (1,28–5,68), 2,89 (1,15–7,27) и 5,91 (1,59–21,90).

• При внутрипеченочной холангиокарциноме у взрослых пациентов  трансплантация печени рутинно не рекомендуется в связи с высокой вероятностью раннего прогрессирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: При внутрипеченочной холангиокарциноме трансплантация печени может быть рассмотрена как метод лечения у пациентов с выраженным циррозом и ранней стадией опухолевого процесса, а так же отдельным пациентам с мультифокальным поражением печени после курса неоадъювантной терапии. Использование данного подхода было ассоциировано с более длительной безрецидивной выживаемостью, но не влияло на ОВ. После трансплантации печени у пациентов с очень ранней стадией внутрипеченочной холангиокарциномы (один очаг ≤ 2 см) отмечали более высокую пятилетнюю безрецидивную выживаемость (67%, 95% ДИ 47–86%), чем у пациентов с распространенным раком (34%, 95% ДИ 23–46%). 

3.2.2. Рак проксимального отела внепеченочных желчных протоков

• При резектабельном раке проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется хирургическое лечение. Объем вмешательства определяется с учетом местной распространенности опухолевого процесса. В большинстве случаев необходимо выполнение расширенной право- или левосторонней гемигепатэктомии с резекцией пораженных опухолью желчных протоков с резекцией сегмента печени S1 с последующим формированием гепатикоеюноанастомоза. Обязательным условием при выполнении оперативного вмешательства является срочное интраоперационное изучение краев резекции внепеченочных желчных протоков для достижения гистологически отрицательного результата. Изолированная резекция внепеченочных желчных протоков возможна при опухоли I-II типа по Bismuth.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: при инвазии воротной вены целесообразна ее резекция с последующей пластикой.

3.2.3. Рак дистального отдела внепеченочных желчных протоков

• При раке холедоха рекомендуется радикальная операция в объеме панкреатодуоденальной резекция с удалением регионарных лимфоузлов единым блоком со срочным интраоперационным гистологическим исследованием края отсечения протока с последующим формированием анастомозов.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарий: в случае опухолевого поражения супрапанкреатического отдела общего желчного протока (без вовлечения в опухолевый процесс головки поджелудочной железы) радикальным объемом операции так же является резекция пораженной части желчных протоков с регионарной лимфодиссекцией при условии достижения отрицательного края резекции подтвержденного в ходе срочного интраоперационного гистологического исследования.

3.2.4.    Рак желчного пузыря

• При стадии T_1A рака желчного пузыря рекомендуется выполнение  холецистэктомии.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3).

• При резектабельном раке желчного пузыря рекомендуется выполнение расширенной холецистэктомии с резекцией S IV–V сегментов печени с удалением клетчатки и регионарных лимфоузлов с или без резекции желчных протоков в зависимости от их вовлечения в опухолевый процесс.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: противопоказания для хирургического лечения: наличие множественных метастазов в печень, асцит, перитонеальные метастазы, опухолевое поражение трубчатых структур гепатодуоденальной связки, окклюзию крупных сосудов, плохое общее состояние пациента, вовлечение в опухолевый процесс головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки.

• При раке желчного пузыря с инвазией мышечной оболочки (стадия I, T_1в-2N₀M₀) в случае выявления после холецистэктомии по поводу холецистита для улучшения отдаленных результатов лечения рекомендуется выполнение в ближайший срок повторной операции в объеме резекции печени (ложе желчного пузыря) в сочетании с лимфодиссекцией и резекцией культи пузырного протока после исключения признаков нерезектабельности по данным методов обследования.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий:  при применении в ходе первой операции видеоэндохирургического доступа в случаях, когда опухоль прорастает серозу (висцеральную брюшину) и/или выявляется прямая инвазия в печень следует рассмотреть вопрос о резекции мягких тканей по ходу портовых отверстий, использованных для экстракции желчного пузыря в связи с высоким риском имплантационного метастазирования в этой зоне. При ранней стадии (рТ1а) рака желчного пузыря, выявленного после холецистэктомии, повторное хирургическое лечение не требуется.

3.3            Химиотерапия

• Рекомендуется адъювантная химиотерапия рака билиарного тракта пациентам после радикального хирургического лечения вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: после радикального хирургического лечения рекомендовано проведение монотерапии #капецитабином** (8 курсов) вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли. (

Таблица 6).

По данным метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88–7,79;p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49–0,71; p< 0,001).

По данным исследования BILCAP (восемь 3-недельных циклов химиотерапии #капецитабином** в сравнении с наблюдением) медиана ОВ  достоверно  увеличивалась в группе адъювантной химиотерапии [53 мес vs 36 мес; ОР 0.75, 95% ДИ 0.58-0.97, P = 0.028], что подтверждалось и с учетом влияния значимых факторов (статус лимфоузлов, степень дифференцировки и пол) (ОР 0.71, 95% ДИ 0.55-0.92, P = 0.010). Более того, анализ всей группы включенных в исследование (ITT analysis) продемонстрировал более высокую безрецидивную выживаемость с #капецитабином** в течение первых 24 мес.

По данным раннего метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88–7,79; p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49–0,71; p < 0,001).

Нет подтверждения эффективности адъювантной химиотерапии билиарного рака при применении режимов GEMOX (исследование PRODIGE-12)  и монотерапии гемцитабином** (исследование BCAT ).

После нерадикальной операции (R1/R2) или метастазах в лимфатических узлах возможно выполнение ре-резекции, необходимо проведение системной химиотерапии (согласно принципам лечения метастатического процесса), а также химио-лучевой терапии (ХЛТ) с фторпиримидинами (L01BC: Аналоги пиримидина).

Настоятельно рекомендуется проводить послеоперационную лучевую терапию (ЛТ) с использованием технологий 3D-конформной ЛТ или лучевой терапии модулированной интенсивности. Облучению подвергается ложе удаленной опухоли и регионарные зоны. Лучевая терапия проводится РОД 2Гр до СОД 46Гр, а при R1/R2 – до 50–60 Гр на ложе удаленной опухоли. После завершения ХЛТ показана монохимиотерапия #капецитабином** (при низкой степени дифференцировки опухоли и/или метастазах в лимфатических узлах возможно применение комбинированных режимов гемцитабин**/#цисплатин**, #гемцитабин**/#капецитабин**).

• При локальном рецидиве рака билиарного тракта после радикального вмешательства рекомендуется рассмотреть варианты локального лечения с целью увеличения продолжительности жизни пациентов (повторная резекция печени, методы локальной деструкции или химиоэмболизация печеночной артерии при изолированном поражении печени после операции по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы, фотодинамическая терапия или внутрипротоковая ЛТ при рецидиве рака внепеченочных желчных протоков).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

• При неоперабельной локализованной внутрипеченочной ХК (стадии IIIa–IVa, T_3–4N_0–1M₀) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение локо-регионарных методов лечения (локальная деструкция  (МВА, криоабляция), трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), селективная внутрипеченочная артериальная химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия с использованием 3–5-дневного режима фракционирования дозы до СОД 30–50 Гр) могут применяться у отдельных пациентов при исчерпанности возможностей других основных видов лечения и не рекомендуются к рутинному применению.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при T_3–4 РЧА не показана.

• При локализованном внутрипротоковом и перидуктально-инфильтративном поражении желчных протоков (стадии IIIa–IVa, T_3–4N₀M₀) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение внутрипротоковой фотодинамической терапии (ФДТ) с целью улучшения оттока желчи и улучшения качества (паллиативная помощь) жизни пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: ФДТ включает в себя относительно селективное накопление патологической тканью химического агента (фотосенсибилизатора(L01XD: Сенсибилизирующие препараты, используемые для фотодинамической/лучевой терапии)), с последующей активацией накопленного фотосенсибилизатора при помощи света, что запускает каскад внутриклеточных реакций, называемых фотодинамическим эффектом, приводящих к гибели опухолевых клеток; улучшает общую выживаемость пациентов с внутрипротоковой неоперабельной холангиокарциномой и раком холедоха.

• При поздних стадиях внепеченочной холангиокарциномы (стадии IIIa–IVa, T_3–4N_0–1M₀) у взрослых может быть рекомендована химио-лучевая терапия с целью контроля симптомов, обусловленных локальным распространением опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: перед лучевой терапией может быть рекомендовано применение #гемцитабина** в дозе 1000 мг/м2 в  1  и 8 день цикла в комбинации с капецитабином в дозе 1500 мг/м2 с 1 по 14 день, каждые 21 день 4 курса с последующим одновременным приемом капецитабина** в дозе 1330 мг/м2 в день (вместе с лучевой терапией). Лучевая терапия проводится в режиме стереотаксического облучения за 3–5 фракций до СОД 30–50Гр. Одновременное использование гемцитабина с лучевой терапией не рекомендуется в связи с ограниченным опытом и высокой токсичностью лечения.

• При диссеминированном раке билиарного тракта (стадия IVb, M1) у взрослых и удовлетворительном общем состоянии пациента рекомендуется рассмотреть лечение системной химиотерапией гемцитабином** в сочетании с производными препаратов платины +/- иммунотерапия в том числе  или на основе фторпиримидинов (L01BC: Аналоги пиримидина). Вариантом лечения взрослых пациентов с распространенным нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта в первой линии терапии рекомендовано рассмотреть сочетание иммунотерапии и химиотерапии. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** и #пембролизумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** достоверно увеличивает выживаемость пациентов. Дозы препаратов приведены в таблице 6.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (n=685 пациентов) с ранее не леченым нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** приводило к значимому повышению эффективности терапии.  Медианы ОВ в группах дурвалумаба** и плацебо составила 12,8 (95% ДИ = 11,1–14,0) и 11,5 (95% ДИ = 10,1–12,5) месяцев соответственно, а HR для ОВ составило 0,80 (95% ДИ = 0,66–0,97, p = 0,021). ОВ за 24 мес. составила 24,9% (95% ДИ = 17,9–32,5) для пациентов, получавших дурвалумаб**, и 10,4% (95% ДИ = 4,7–18,8) для пациентов, получавших плацебо. Медианная ВБП в группах дурвалумаба** и плацебо составила 7,2 (95% ДИ = 6,7–7,4) и 5,7 (95% ДИ = 5,6–6,7) месяцев, а HR для ВБП составило 0,75 (95% ДИ = 0,63–0,89, p = 0,001). Частота объективного ответа (ЧОО) достигла 26,7% у получавших комбинацию гемцитабин** + #цисплатин** + дурвалумаб**, при этом в группе сравнения показатель составил только 18,7%. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** не приводило к ухудшению переносимости и безопасности лечения: частота нежелательных явлений 3 и 4 степени составила 75,7% у пациентов, получавших дурвалумаб**, и 77,8% у пациентов, получавших плацебо.