Гемофилия

ID:

127_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

D66, D67

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2023

Пересмотр не позднее:

2025

Дата размещения КР:

04.05.2023

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Национальное общество детских гематологов, онкологов, Национальное гематологическое общество

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

АИКК – антиингибиторный коагулянтный комплекс

БЕ – Бетезда Единица

ГА – гемофилия А

ГВ – гемофилия В

ДВ – день введения

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИИТ – индукция иммунологической толерантности

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

НПВП – нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (М01А по АТХ классификации)

ПВ – протромбиновое время

ТВ – тромбиновое время

FVIII – фактор свертывания крови VIII

FIX – фактор свертывания крови IX

FXI – фактор свертывания крови XI

FXII – фактор свертывания крови XII

ЦНС – центральная нервная система

ЦОГ-2 – циклооксигеназа-2

Термины и определения

Гемартроз – кровоизлияние в полость сустава

Гематома – ограниченное скопление крови при закрытых и открытых повреждениях органов и тканей с разрывом сосудов, в результате чего образуется полость, содержащая жидкую или свернувшуюся кровь

Гематурия – наличие эритроцитов в моче сверх физиологических норм

Гемостаз – система свертывания крови

Гемостатическая терапия – терапия, направленная на остановку кровотечения

Гемофилия А – наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII

Гемофилия В – наследственный дефицит фактора свертывания крови IX

Ингибиторы – антитела, вырабатывающиеся на экзогенно введенный белок

Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) – исследование свертывающей системы крови

Коагулопатия – нарушение свертывания крови

Препараты шунтирующего действия – отдельные препараты из группы факторов свертывания крови (B02BD факторы свертывания крови по АТХ классификации): антиингибиторный коагулянтный комплекс** и эптаког альфа (активированный)**

Фактор свертывания крови – белок, содержащийся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечивающий свёртывание крови

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Гемофилия – это сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение плазменного гемостаза, возникающее в результате дефицита или отсутствия фактора свертывания крови VIII (FVIII) - гемофилия А или фактора свертывания крови IX (FIX) - гемофилия В.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гемофилия передается по Х-сцепленному рецессивному пути наследования. Примерно у 70% больных имеется положительный семейный анамнез по заболеванию. Причиной гемофилии являются мутации гена, кодирующие FVIII (Xq28), или гена, кодирующего FIX (Xq27). В 30–35% случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза заболевания.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Распространенность гемофилии в общем популяции составляет 1:10 000 населения. Гемофилия А (ГА) встречается чаще, чем гемофилия В (ГВ), и составляет 80–85% общего числа случаев. Подавляющее большинство больных гемофилией – мужчины. Известны единичные случаи гемофилии у женщин при наследовании гена одновременно от отца (больной гемофилией) и от матери (носитель гена), либо у женщины с мутацией гена на одной хромосоме, когда ген на другой не активен (болезнь Шерешевского-Тёрнера и др.). У некоторых женщин, являющихся носительницами мутаций генов FVIII или FIX, также могут быть клинические проявления гемофилии.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

D66 – наследственный дефицит фактора VIII

D67– наследственный дефицит фактора IX

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация гемофилии по степени тяжести основана на определении активности FVIII и FIX (табл.1).

Таблица 1. Классификация гемофилии по степени тяжести

Около 60–70% всех диагностированных случаев гемофилии составляют тяжелые формы заболевания, для которых характерны спонтанные геморрагические эпизоды (преимущественно гемартрозы и гематомы мягких тканей различных локализаций). Степень тяжести нарушений свертывания крови и клинических проявлений при гемофилии зависит, как правило, от уровня активности фактора в крови, однако в клинической практике не всегда существует прямая корреляция между лабораторным и клиническим фенотипами заболевания.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Основное проявление гемофилии – кровотечения и кровоизлияния, возникающие спонтанно или вследствие травмы (табл. 2). ГА и ГВ имеют схожую клиническую картину.

Таблица 2. Клинические проявления гемофилии

Для тяжелой формы гемофилии характерно появление геморрагического синдрома на первом году жизни с начала активного периода у ребенка (гематомы мягких тканей, посттравматические кровотечения из слизистых, гемартрозы). Поражаются в основном крупные суставы: коленные, голеностопные, локтевые и тазобедренные.

Гемофилия средней тяжести имеет сходные проявления. Первые признаки, как правило, развиваются после года. У пациентов с активностью факторов более 2% реже возникают кровоизлияния в суставы, забрюшинные гематомы, гематурии. Наиболее типичны посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек.

Легкая гемофилия может никак не проявляться на протяжении всей жизни. Геморрагический синдром обычно возникает вследствие значительных травм или при хирургическом лечении. Поражение опорно-двигательного аппарата встречается чрезвычайно редко.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Диагностика гемофилии начинается с выявления наличия геморрагического синдрома в анамнезе у пациента и членов семьи.

• Всем пациентам с подозрением на гемофилию рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при сборе анамнеза заболевания и семейного анамнеза пациента выяснять наличие проявлений геморрагического синдрома: жалоб на легко появляющиеся экхимозы и гематомы в раннем детстве; возникновение спонтанных кровотечений (особенно в суставы, мышцы и мягкие ткани); длительных кровотечений после травм или хирургического вмешательства.

Данные семейного анамнеза примерно у 2/3 больных содержат указания на геморрагические проявления у близких родственников по женской линии (у мужчин, реже у женщин). Данные персонального анамнеза могут содержать информацию о геморрагических проявлениях у пациента. При сборе анамнеза заболевания необходимо обращать внимание на наличие геморрагических проявлений в неонатальном периоде в виде кефалогематом, внутричерепных кровоизлияний, кровоточивости и длительном заживлении пупочной ранки; у грудных детей – экхимозов, не связанных со значимой травмой, гематом мягких тканей после незначительных ушибов или спонтанных. У некоторых детей кровотечения могут отсутствовать на первом году жизни до тех пор, пока ребенок не начнет ходить. Важно обращать внимание на несоответствие выраженности геморрагических проявлений тяжести предшествовавшей травмы, на рецидивы кровотечений после первичной остановки, не связанные с повторной травмой, массивные и (или) множественные гематомы, системность геморрагических проявлений (проявления различной локализации), «спонтанные геморрагические проявления». При легкой форме гемофилии кровотечения могут отсутствовать до первой травмы или хирургического вмешательства. Сбор жалоб и анамнеза позволит определить объем обследования пациента.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением гемофилию, а также всем пациентам с установленным диагнозом гемофилия на  каждом врачебном приеме рекомендуется визуальное исследование, пальпация, перкуссия при заболеваниях органов кроветворения и крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: необходимо обращать внимание на наличие кожного геморрагического синдрома различной выраженности в виде множественных экхимозов и гематом, возможных при тяжёлой и среднетяжелой форме гемофилии. Высоковероятно выявление признаков поражения суставов в виде деформации, отека и локального повышения температуры кожи (острый гемартроз) и/или признаков нарушения подвижности, объема движений суставов, гипотрофии мышц конечности на стороне поражённого сустава, нарушение походки (деформирующая артропатия). Позволяет определить тяжесть состояния пациента и необходимость проведения специфической заместительной и/или гемостатической терапии.

2.3 Лабораторные исследования

Получение максимального количества лабораторных данных способствует верификации диагноза и исключению приобретенных дефицитов факторов свертывания крови VIII/IX, а также исключению дефицитов других факторов свертывания крови.

• Пациентам с подозрением на гемофилию, а также пациентам с верифицированной гемофилией при каждом визите к врачу-гематологу рекомендовано выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза), с обязательным включением следующих параметров: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение тромбинового времени в крови, исследование уровня фибриногена в крови для контроля состояния свертывающей системы крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для гемофилии характерно изолированное увеличение АЧТВ, при сохранении других показателей в пределах нормальных значений. Необходимо иметь в виду, что при проведении скрининга у пациентов с легкой формой гемофилии возможны нормальные значения АЧТВ.

Для экстренного контроля эффективности терапии необходимо использование теста АЧТВ (необходимо получить нормальные или субнормальные значения), однако эти данные не позволяют дифференцировать значения активности выше 30-50% и не отражают прямой корреляции с активностью факторов VIII и IX.

• Пациентам с подозрением на гемофилию, рекомендовано выполнение общего (клинического) анализа крови и исследование уровня тромбоцитов в крови для контроля показателей крови. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с геморрагическим синдромом при выявлении изолированного удлинения АЧТВ при подозрении на гемофилию рекомендовано исследование крови для диагностики врожденного дефицита факторов свертывания, включающее определение активности фактора VIII в сыворотке крови, определение активности фактора IX в сыворотке крови, определение активности фактора XI в сыворотке крови, определение активности фактора XII в сыворотке крови, исследование активности и свойств фактора Виллебранда в крови, исследование антигена фактора Виллебранда.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: на втором этапе определяют активность факторов плазменного гемостаза — FVIII, FIX, XI и XII, активность фактора фон Виллебранда (vWF:RСо), ag-vWF.

• Пациентам с подозрением на гемофилию или с установленным диагнозом гемофилия рекомендуется определение активности ингибиторов к фактору VIII и/или к фактору IX в плазме крови с использованием метода Бетезда в модификации Нимегена с целью оценки состояния свертывающей системы и контроля эффективности проводимого лечения в следующих ситуациях:

• у детей – каждые 5 дней первые 20 дней введения (ДВ), каждые 10 дней с 21 до 50-й ДВ, а затем не менее 2 раз в год до 100 ДВ.

• у пациентов с более чем 100 ДВ препарата – 1 раз в год и дополнительно в следующих ситуациях: снижение эффективности заместительной терапии факторами при введении адекватных доз, появление или увеличение количества кровотечений на профилактической терапии, отсутствие достаточного повышения активности фактора в крови после введения препарата.

• перед хирургическими вмешательствами и после операции при отсутствии адекватного повышения активности фактора в крови после введения препарата.

• через 4 недели после окончания проведения интенсивной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3) 

Комментарии: подтверждение наличия ингибитора и определение его титра выполняется в коагулологической лаборатории. У пациентов, получающих профилактику эмицизумабом**, для определения титра ингибиторов к FVIII следует использовать хромогенный метод с бычьими факторами крови.

Классификация ингибиторов:

- титр ингибитора < 5 БЕ - ингибитор в низком титре (низкореагирующий)

- титр ингибитора ≥ 5 БЕ - ингибитор в высоком титре (высокореагирующий)

Ингибиторы в низком титре могут быть транзиторными и исчезать в течение 6 месяцев. Ингибиторы в высоком титре обычно носят постоянный характер. При длительном отсутствии заместительной терапии их титр может снизиться, но при возобновлении терапии может развиться анамнестическая реакция через 3–5 дней.

При очень низком титре (<0,6 БЕ) ингибитор может не выявляться при исследовании методом Бетезда, но может обуславливать укорочение периода полувыведения и восстановления фактора.

• Пациентам с подозрением на гемофилию при выявленном снижении активности фактора IX рекомендуется определение активности ингибиторов к фактору IX в плазме крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Пациентам с геморрагическим синдромом при невозможности проведения полноценного коагулогического обследования рекомендовано выполнение тромбоэластографии для выявления и мониторинга нарушений в свертывающей системе крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: у части пациентов с установленным диагнозом могут быть выполнены интегральные тесты оценки гемостаза, например тромбоэластография. Результаты интегральных тестов могут обозначить направленность нарушений свертывающей системы крови. Они не могут быть использованы для установления диагноза и определения препаратов для лечения и режима их введения. Использование интегральных тестов возможно в некоторых случаях в качестве скрининговых при невозможности проведения коагулологического исследования, а также для контроля проводимой терапии.

2.4 Инструментальные исследования

Инструментальные исследования могут позволить визуализировать кровотечения/кровоизлияния различных локализаций, а также выявить осложнения, развившиеся вследствие геморрагических проявлений.

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечения/кровоизлияния в органах желудочно-кишечного тракта рекомендуется эзофагогастродуоденоскопия и/или тонкокишечная/толстокишечная эндоскопия видеокапсульная для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечение/кровоизлияние в сустав рекомендуется ультразвуковое исследование сустава, или рентгенография пораженного сустава, или магнитно-резонансная томография сустава для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечения/кровоизлияния в органах брюшной полости и/или забрюшинного пространства рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечения/кровоизлияния в мочевыводящих путях рекомендуется ультразвуковое исследование мочевыводящих путей для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечения/кровоизлияния в органах грудной клетки рекомендуется компьютерная томография органов грудной клетки для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на кровотечения/кровоизлияния в головном мозге рекомендуется компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга для определения выраженности проявлений гемофилии и уточнения локализации кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам с подозрением гемофилию или с установленной гемофилией при наличии подозрения на геморрагические проявления или их последствия рекомендуются консультации профильных специалистов, в зависимости от локализации кровотечения, для определения нарушений в различных органах и системах вследствие состоявшегося (перенесенного ранее) кровотечения/кровоизлияния:

• врача-травматолога-ортопеда

• врача-хирурга

• врача-уролога

• врача-невролога

• врача-оториноларинголога

• врача-стоматолога

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

3. Лечение

3.1 Общие принципы лечения

• Всем пациентам с гемофилией рекомендуется проведение специфической заместительной терапии факторами свертывания крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение специфической заместительной терапии факторами свертывания крови показано пациентам с любой тяжестью заболевания. Выбор режима лечения (по требованию или профилактически) зависит от клинического фенотипа заболевания. Факторы свертывания крови вводятся внутривенно. Современная терапия гемофилии базируется на принципе «домашнего лечения» (профилактическом или по требованию). Обязательными условиями для проведения «домашнего лечения» являются: наличие у пациента препаратов факторов свертывания крови (препарат находится там же, где пациент), решение о применении препарата принимает пациент или его родственники в соответствии с рекомендациями врача-гематолога, пациент и/или его родственники обучены правилам хранения и использования препаратов.

Необходимо использовать очищенные, вирусинактивированные препараты, изготовленные из донорской плазмы человека, из группы «Факторы свертывания крови» (B02BD по АТХ классификации) – плазматические (фактор свертывания крови VIII**, фактор свертывания крови IX**, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**, антиингибиторный коагулянтный комплекс**), или рекомбинантные (октоког альфа**, мороктоког альфа**, нонаког альфа**, эптаког альфа (активированный)**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа), или рекомбинантные концентраты факторов свертывания крови VIII/IX с пролонгированным периодом полувыведения (эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол, албутрепенонаког альфа).

У ранее нелеченых пациентов целесообразно проводить терапию факторами свертывания крови, изготовленными из донорской плазмы или рекомбинантными концентратами факторов свертывания крови VIII/IX без смены терапии в течение 100 дней введений (при условии отсутствия выработки ингибитора). В настоящее время нет оснований для предпочтения той или иной группы факторов свертывания крови: плазматических (содержащих или не содержащих фактор Виллебранда) или рекомбинантных. При удовлетворительной эффективности и переносимости получаемой пациентом специфической терапии смена МНН факторов свертывания крови VIII или IX на протяжении жизни нецелесообразна.

Предпочтение должно отдаваться тому препарату, который при равной эффективности лучше всего переносится пациентом, имеет лучшие фармакокинетические индивидуальные показатели и наиболее удобен в использовании, исходя из конкретных объективных условий. Для индивидуального подбора препарата возможно у части пациентов проведение фармакокинетического исследования.

Смена МНН у конкретного пациента при отсутствии зарегистрированных нежелательных явлений на введение используемого препарата и удовлетворительном клиническом ответе на терапию возможна после 100 экспозиционных дней введения факторов свертывания крови.

Использование неочищенных препаратов для профилактики или лечения кровотечений при гемофилии – компонентов крови (свежезамороженной плазмы или фактора свертывания крови VIII** в лекарственной форме раствора для инфузий [замороженного]) – возможно только в случаях, когда недоступен фактор свертывания крови, и не должно являться постоянной практикой.

3.2 Лечение кровотечений

Расчет дозы факторов свертывания крови и продолжительность лечения проводится исходя из целевого значения активности дефицитного фактора и вида кровотечения (см. приложение А3.1).

Во всех случаях необходимо сразу использовать достаточную дозу и соблюдать кратность введения препарата

Использование неадекватно низкой дозы и несоблюдение режима введения приводит к снижению эффективности, ухудшению состояния и увеличению расхода препарата. Неадекватно высокая доза может привести к развитию тромбозов и неоправданно повышает расход препарата.

• У всех пациентов с гемофилией, у которых нет данных об индивидуальных особенностях фармакокинетики, рекомендовано использование усредненных доз, приведенных ниже:

• расчет дозы фактора свертывания крови VIII**/октоког альфа**, мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, туроктоког альфа, лоноктоког альфа, эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол для пациентов старше 1 года: доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность) х 0,5.

• расчет дозы фактора свертывания крови VIII**/октоког альфа**, мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**, туроктоког альфа, эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол у детей первого года жизни: доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

• расчет дозы фактора свертывания крови IX**/нонаког альфа**/албутрепенонаког альфа: доза (МЕ) = масса тела х (требуемая активность – базальная активность).

• при введении 1 МЕ/кг массы тела пациента активность FVIII повышается, в среднем на 2% (у пациентов старше года) (восстановление активности FVIII - тест восстановления = 2), FIX – в среднем на 1% (тест восстановления = 1).

• У детей первого года жизни степень повышения активности FVIII может быть меньше – 1%.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: в препаратах со стандартным периодом полувыведения период полувыведения FVIII** составляет около 8-12 часов, период полувыведения FIX** составляет около 24 часов. Период полувыведения FVIII** в препаратах с пролонгированным периодом полувыведения увеличен в 1,3 и более раз, период полувыведения албутрепенонаког альфа увеличен в 3,5-4 раза (до 95,3 часов у взрослых  и до 86-89 часов у детей различного возраста). Применение препаратов с пролонгированным периодом полувыведения в режиме по требованию допускается только для пациентов, получающих регулярную профилактическую заместительную терапию данными препаратами (в случае возникновения кровотечения или при проведении инвазивных вмешательств).

В некоторых случаях, например, при индивидуальных особенностях фармакокинетики в отсутствие ингибитора к FVIII или FIX), возможно применение более высоких доз факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) для купирования кровотечений.

Учитывая вариабельность фармакокинетических показателей у каждого конкретного пациента, заместительная терапия требует клинического и, при необходимости, лабораторного контроля. Клинический контроль должен проводиться врачом-гематологом при обращении пациента, родителями и самим пациентом постоянно. В основе клинического контроля лежит оценка динамики геморрагических проявлений и ее сопоставление с проводимой заместительной терапией. Лабораторный контроль проводится планово 1 раз в год и включает определение АЧТВ, активности дефицитного фактора в крови и наличие его ингибитора. Внеплановый лабораторный контроль проводится при обращении пациента по поводу снижения эффективности проводимой терапии и включает определение АЧТВ, активности дефицитного фактора в крови до и через 30 минут после введения расчетной дозы препарата (тест восстановления), наличие ингибитора. В ряде случаев дополнительно проводится фармакокинетическое исследование с определением активности FVIII/FIX по нескольким точкам с целью определения времени полужизни препарата. Для оценки результативности гемостатической терапии возможно у части пациентов проведение интегрального теста - тромбоэластографии.

3.3. Профилактическое лечение

Профилактическая терапия – необходимое условие сохранения физического и психологического здоровья пациентов с тяжелой и среднетяжелой гемофилией.

Профилактика заключается в систематическом применении факторов свертывания крови или эмицизумаба** (последний только для пациентов с тяжелой формой гемофилии А) с целью предотвращения кровотечений и развития гемофилической артропатии. Профилактическая терапия, которая начинается при отсутствии признаков повреждения суставов, до трехлетнего возраста и, хотя бы, до второго эпизода гемартроза называется первичной.

Первичная профилактика является наиболее эффективной для предотвращения поражения опорно-двигательного аппарата. Решение о начале постоянной профилактической заместительной терапии необходимо принимать с учетом состояния венозного доступа. При необходимости может решаться вопрос об установке центрального венозного катетера, который может быть имплантирован и использован только в случае возможности обеспечения адекватного обеспечения необходимыми расходными материалами, ухода и наблюдения пациента по месту жительства.

Вторичная профилактика начинается после двух или более гемартрозов при наличии минимальных признаков повреждения сустава. Третичная профилактика назначается в любом возрасте при наличии повреждения сустава/суставов. Может быть постоянной или краткосрочной (периодической).

Профилактическая терапия не устраняет уже развившееся повреждение сустава, но уменьшает частоту кровотечений и может замедлить прогрессирование артропатии и улучшить качество жизни.

Показаниями для проведения постоянной профилактической заместительной терапии факторами свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) являются: тяжелая форма гемофилии, среднетяжелая форма гемофилии при развитии хотя бы одного эпизода гемартроза или выраженных геморрагических проявлений другой локализации. Пациентам с активностью фактора ≥5% постоянное или длительное профилактическое лечение необходимо при повторных кровоизлияниях в суставы, появлении признаков синовиита или артропатии, выраженных геморрагических проявлениях, требующих частых введений факторов свертывания крови.

Для оценки эффективности и решения о необходимости коррекции режима профилактики рекомендовано контролировать клинически и лабораторно проводимую профилактическую терапию. При клиническом контроле, решение о недостаточной эффективности профилактической заместительной терапии принимается в случаях: более 2-х эпизодов спонтанных гемартрозов в год, появления признаков хронического синовиита или прогрессировании артропатии, возникновения жизнеугрожающих кровотечений. Лабораторный контроль заключается в определении остаточной активности фактора перед следующим введением (должна быть не ниже 1%), контроле наличия ингибитора, и, по возможности, в проведении фармакокинетического исследования.

Для лабораторного мониторинга терапии следует использовать анализ, утвержденный для конкретного препарата, применяемого для лечения. Для плазматических факторов свертывания крови VIII**/IX**, рекомбинантных концентратов факторов свертывания крови (октоког альфа**, мороктоког альфа**, нонаког альфа**, эптаког альфа (активированный)**, симоктоког альфа (фактор свёртывания крови VII человеческий рекомбинатный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа) и факторы свертывания крови (рекомбинантных концентратов фактора свертывания крови с пролонгированным периодом полувыведения) (эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол, албутрепенонаког альфа) рекомендуется  использование одностадийного или хромогенного метода. Для пациентов, получающих эмицизумаб**, при определении активности FVIII и титра ингибитора FVIII рекомендуется использовать хромогенный метод с бычьими факторами крови. Результаты одностадийного метода определения АЧТВ у пациентов, получающих эмицизумаб**, будут искажены из-за того, что в отличие от FVIII эмицизумаб** не требует активации тромбином для связи с субстратами. Как следствие, все тесты, основанные на АЧТВ, включая одностадийный анализ активности FVIII и определение титра ингибитора методом Бетезда будут давать искаженные результаты. Это необходимо учитывать при назначении и интерпретации результатов лабораторных тестов у пациентов, получающих эмицизумаб**, и тех, кому препарат был отменен менее 6 месяцев тому назад.

Причинами недостаточно эффективной заместительной профилактической терапии могут быть: развитие ингибитора к фактору свертывания крови, назначение недостаточной дозы и/или кратности введения, несоблюдение режима введения и дозировок пациентом и родителями, индивидуальные особенности пациента, требующие применения более высоких доз или более частого введения препарата.

Решение о повышении дозы или кратности введения препарата при профилактической терапии должно быть принято, если имеются объективные клинические или лабораторные данные о ее неэффективности.

• Всем пациентам с тяжелой формой гемофилии и/или с тяжелым клиническим фенотипом заболевания рекомендовано проведение первичной профилактики с целью предотвращения развития гемофилической артропатии и инвалидизации пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

• Пациентам с частыми повторяющимися кровоизлияниями в суставы (особенно пациентам, имеющим суставы-мишени) рекомендовано проведение вторичной или третичной профилактики.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2) 

• Рекомендуемым режимом профилактики является:

• пациентам с ГА – инфузия фактора свертывания крови VIII** (плазматического фактора свертывания крови VIII) / мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**,  туроктоког альфа в дозе 25-40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю; инфузия октокога альфа** у детей младше 6 лет в дозе 20-50 МЕ/кг 3-4 раза в неделю, для пациентов 6 лет и старше 25-40 МЕ/кг 1 раз в 2 дня или 3 раза в неделю, инфузия лоноктокога альфа у детей младше 12 лет в дозе 30-50 МЕ/кг 2-3 раза в неделю, для пациентов 12 лет и старше 20-50 МЕ/кг 2-3 раза в неделю; инфузия эфмороктокога альфа** в дозе 50 МЕ/кг с 3-5 дневным интервалом, доза и кратность введения может быть скорректирована на основе ответа пациента в диапазоне от 25 до 65 МЕ/кг; инфузия руриоктокога альфа пэгол у детей младше 12 лет в дозе 55 МЕ/кг 2 раза в неделю, для пациентов 12 лет и старше 40-50 МЕ/кг 2 раза в неделю.

• пациентам с ГВ – инфузия фактора свертывания крови IX** в дозе 25-40 МЕ/кг 1 раз в 3 дня или 2 раза в неделю; инфузия нонаког альфа** 40-50 МЕ/кг 1 раз в 3-4 дня (#нонаког альфа для детей до 6 лет – 2 инфузии в неделю, 33-87 МЕ/кг), инфузия албутрепенонаког альфа в дозе 35-50  МЕ/кг один раз в неделю.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при долгосрочной профилактике албутрепенонакогом альфа некоторым взрослым пациентам (старше 18 лет) с гемофилией В, у которых  достигнут контроль кровотечений  при введении препарата один раз в неделю, можно назначать препарат в  дозировке до 75 МЕ/кг с интервалом в 10 или 14 дней, возможно дальнейшее увеличение интервалов введения (максимально –  до 1 раза в 21 день). У пациентов детского возраста рекомендованный режим дозирования составляет от 35 до 50 МЕ/кг один раз в неделю.

При профилактическом лечении нонакогом альфа** у детей младше 12 лет, в зависимости от индивидуальных особенностей фармакокинетики, возраста, типа кровотечений, физической активности, в некоторых случаях могут использоваться более высокие дозы или укороченный интервал введения препарата

Профилактическое введение любого препарата лучше проводить утром, чтобы максимальная активность фактора в крови была в период наибольшей активности. Протокол проведения профилактической терапии должен быть индивидуальным, насколько это возможно, в зависимости от возраста, венозного доступа, фенотипа кровотечений, активности фактора, коморбидности, социальной активности пациента и особенностей фармакокинетической кривой. В некоторых случаях (при повышенном травматизме, индивидуальных особенностях фармакокинетики в отсутствие ингибитора к FVIII) возможно применение более высоких доз факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) для профилактического лечения.

• Для пациентов с тяжелой формой гемофилии А рекомендовано проведение профилактического лечения эмицизумабом**: нагрузочная доза 3 мг/кг массы тела - 4 введения с интервалом в 7 дней, с последующим регулярным введением препарата в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в неделю или 3 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: эмицизумаб** представляет собой биспецифичное гуманизированное моноклональноее антитело, связывающее активированный FIX c FX и восполняющее функции активированного FVIII. На действие эмицизумаба** не влияет концентрация FVIII и наличие ингибитора к нему. Решение вопроса о применении эмицизумаба** принимается лечащим врачом с учетом дополнительных факторов (венозного доступа, клинического течения заболевания, наличия артропатии, комплаентности и коморбидности пациента). Возможно применение у пациентов любого возраста. Эмицизумаб** вводится подкожно, выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро.  При возникновении кровотечения при проведении профилактики эмицизумабом** необходимо дополнительное введение фактора свертывания крови VIII** (предпочтительно)/октоког альфа**/мороктоког альфа**/симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**/туроктоког альфа в стандартных дозировках.

3.4. Особенности проведения гемостатической терапии в зависимости от локализации кровотечения

• Для пациентов с гемофилией с гемартрозами и кровоизлияниями в мышцы  рекомендовано незамедлительное начало заместительной терапии, после возникновения первых субъективных симптомов (боли, чувства распирания, дискомфорта, ограничения функции).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кровоизлияния в суставы проявляются дискомфортом, болью, нарушением функции, флюктуацией. Гематомы так же, как и гемартрозы, сопровождаются болевым синдромом, нарушением функции органов и/или конечности. Кровоизлияния наиболее опасны в участках, где они могут нанести ущерб нервно-сосудистой системе (подвздошная, икроножная и др. мышцы).

При развитии выраженного болевого синдрома возможно проведение кратковременной иммобилизации, которая должна сниматься сразу после прекращения болей.

При болевом синдроме показано использование местной гипотермии на 15 – 20 минут каждые 4 – 6 часов только в течение первых суток.

Реабилитационные мероприятия и ЛФК целесообразно начинать после прекращения болевого синдрома, учитывая локальный статус места повреждения.

Если пациент не получает постоянное профилактическое лечение, после купирования кровотечения показана кратковременная профилактика, особенно на время реабилитации.

Пункции сустава с аспирацией содержимого показаны при: гемартрозе с болевым синдромом, при наличии большого объема крови в полости сустава, при признаках развития гнойного артрита, развитии на фоне гемартроза нервно-мышечных нарушений.

• Для пациентов с гемофилией с черепно-мозговой травмой или в любом другом случае при подозрении на кровоизлияние в ЦНС рекомендовано незамедлительное начало заместительной терапии до проведения диагностики.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: любая черепно-мозговая травма у пациентов с гемофилией может вести к развитию внутричерепного кровоизлияния. Травма спины может привести к кровоизлиянию в спинномозговой канал. Кроме того, возможны спонтанные кровоизлияния в ЦНС. Признаками внутричерепного кровоизлияния являются: сохраняющаяся и нарастающая головная боль, сонливость, немотивированное беспокойство или заторможенность, повторная рвота или срыгивание, другая очаговая или общая неврологическая симптоматика.

У детей первых месяцев жизни возможны кровоизлияния с минимальными симптомами или бессимптомные. Даже минимальные кровоизлияния в ЦНС являются жизнеугрожающими, требуют экстренной госпитализации, интенсивной заместительной терапии и незамедлительного проведения КТ или МРТ головного мозга.

Решение вопроса о хирургическом лечении пациентов с внутричерепными кровоизлияниями принимается коллегиально с учетом сопутствующих заболеваний.

• Для пациентов с гемофилией после кровоизлияния в ЦНС рекомендовано проведение профилактической терапии в течение 3-6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для пациентов с гемофилией с кровотечением из желудочно-кишечного тракта рекомендовано незамедлительное начало заместительной терапии, а также терапия антифибринолическими средства (ингибиторами фибринолиза; В02А по АТХ классификации) и лечение местного процесса, приведшего к развитию кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: острые кровотечения из ЖКТ могут проявляться в виде кровавой рвоты, рвоты «кофейной гущей» или с прожилками крови, кровянистого стула или мелены. Характерна резкая слабость, учащение пульса, падение АД, сухость во рту, бледность кожи.

Кровотечения из ЖКТ развиваются, как правило, на фоне сопутствующей патологии ЖКТ: язвенная болезнь, эрозии, полипы, воспалительные заболевания кишечника и др. Такие кровотечения являются жизнеугрожающими, требуют экстренной госпитализации и немедленного проведения адекватной заместительной терапии.

Необходима срочная диагностика источника кровотечения, для чего проводится комплекс необходимых диагностических мероприятий с использованием эндоскопических, лучевых, ультразвуковых и иных методов.

Следует регулярно контролировать показатели общего анализа крови и, при необходимости, проводить лечение анемии.

• Для пациентов с гемофилией с почечным кровотечением рекомендовано незамедлительное начало заместительной терапии, соблюдение постельного режима в первые 48 часов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты, у которых развилось почечное кровотечение, должны быть проконсультированы врачом-урологом и пройти урологическое обследование.

• Для пациентов с гемофилией с почечным кровотечением не рекомендовано применение антифибринолитических средств (ингибиторов фибринолиза; В02А по АТХ классификации).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Для остановки кровотечения у пациентов с тяжелой формой ГА, получающих эмицизумаб**, рекомендовано применять дополнительно фактор свертывания крови VIII**/октоког альфа**, мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**,  туроктоког альфа в стандартных дозировках в зависимости от локализации кровотечения. Для пациентов с гемофилией А, осложненной ингибиторами, получающих эмицизумаб**, препаратом первой линии для купирования кровотечения является эптаког альфа (активированный)** в стандартных дозах. Начальная доза антиингибиторного коагулянтного комплекса** не должна превышать 50 Ед/кг, и суточная доза не должна превышать 100 Ед/кг.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.5. Лечение ингибиторной гемофилии

Появление ингибитора FVIII/FIX считается самым тяжелым осложнением, связанным с лечением гемофилии. Ингибиторы – алло-антитела (IgG), которые нейтрализуют экзогенные FVIII/FIX.

Появление ингибитора в основном проявляется отсутствием клинического ответа на стандартную терапию факторами свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) или появлением кровотечений на профилактической терапии.

Наиболее часто ингибиторы появляются у пациентов с тяжелой формой гемофилии (до 30% пациентов с тяжелой формой ГА и до 3-5% пациентов с тяжелой формой ГВ). Наиболее часто ингибитор развивается в первые  20-50 (до 100) ДВ фактора и после интенсивной терапии при хирургическом вмешательстве.

Поскольку при появлении ингибиторов стандартная заместительная терапия факторами свертывания крови VIII**/октокогом альфа**, мороктокогом альфа**, симоктокогом альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный)**,  туроктокогом альфа, лоноктокогом альфа, руриоктокогом альфа пэгол  или концентратом фактора свертывания крови IX**/нонакогом альфа**, албутрепенонакогом альфа становится неэффективной, риск тяжелых осложнений и даже смерти от кровотечения у этих больных выше.

При умеренной или легкой гемофилии ингибитор может нейтрализовать эндогенный FVIII/FIX, преобразуя, тем самым, клинический фенотип заболевания в тяжелую форму.

Особенности течения ингибиторной ГВ. До 50% пациентов с ингибиторной ГB могут иметь тяжелые аллергические реакции, в том числе анафилаксию, при применении FIX**. Такие реакции часто бывают первым симптомом развития ингибитора.

• У пациентов с гемофилией с низким титром ингибитора рекомендовано купировать кровотечение введением факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) в дозах, превосходящих стандартные в 3 раза, или введением препаратов шунтирующего действия.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: выбор препарата для лечения должен основываться на титре ингибитора, клиническом ответе на терапию и характере кровотечения.

• Рекомендовано проводить лечение кровотечений у пациентов с высоким титром ингибитора только препаратами шунтирующего действия.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2) 

Комментарии: в настоящее время к препаратам шунтирующего действия относятся 2 препарата: антиингибиторный коагулянтный комплекс** и эптаког альфа (активированный)**. Достоверной разницы эффективности, безопасности и стоимости лечения этими препаратами не получено. Однако имеются данные об индивидуальных особенностях ответа пациента на каждый из препаратов, что необходимо учитывать при выборе лечения в каждом конкретном случае.

Дозы препаратов с шунтирующим действием для купирования кровотечения:

- #антиингибиторный коагулянтный комплекс** назначается в дозе 30–100 Ед/кг каждые 12-24 часа. Максимальная суточная доза 200 Ед/кг (для пациентов, получающих эмицизумаб** - не более 100 ЕД/кг/сут);

- #эптаког альфа (активированный)** назначается в дозе 90–120 мкг/кг каждые 2 – 4 часа до остановки кровотечения. Возможно однократное эптакога альфа (активированного)** введение в сутки в дозе 270 мкг/кг.

• Рекомендовано при гемофилии, осложненной ингибитором, проведение длительной профилактической терапии антиингибиторным коагулянтным комплексом** в  режиме 85±15 (60–100) Ед/кг каждые 12 часов при проведении индукции иммунологической толерантности (ИИТ), до снижения титра ингибитора менее 2 БЕ; вне ИИТ – проведение профилактической терапии #антиингибиторным коагулянтным комплексом** в дозе 50 – 100 Ед/кг 2-3 раза в неделю или через день.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Рекомендовано пациентам с гемофилией, осложненной ингибитором, проводить краткосрочную (в течение 3-х месяцев) профилактическую терапию эптаког альфа (активированным)** в режиме 90 мкг/кг 1 раз в день.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендовано пациентам с ингибиторной формой гемофилии А проводить профилактическое лечение препаратом эмицизумаб** в дозах 3 мг/кг один раз в неделю в течение первых 4-х недель, затем 1,5 мг/кг один раз в неделю или 3.0 мг/кг 1 раз в 2 недели, или 6.0 мг/кг 1 раз в четыре недели. Эмицизумаб** вводится подкожно, выбор места для инъекции следует ограничить рекомендованными участками: область живота, верхняя часть наружной поверхности плеча и бедро.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: на действие эмицизумаба** не влияет концентрация FVIII и наличие ингибитора к нему.

• Первой линией терапии у пациентов с ингибиторной формой ГА рекомендовано проведение индукции иммунологической толерантности (ИИТ) с целью элиминации ингибитора.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: оптимальные сроки начала ИИТ – сразу после выявления ингибитора. Эффективность ИИТ значительно повышается, если в начале терапии титр ингибитора не превышает 10 БЕ.  Тем не менее, высокий титр ингибитора не является противопоказанием к ИИТ. ИИТ может проводиться с использованием любого препарата FVIII (фактор свертывания крови VIII**, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда**, октоког альфа**, мороктоког альфа**, симоктоког альфа (фактор свертывания крови VII человеческий рекомбинантный)**, лоноктоког альфа, туроктоког альфа, эфмороктоког альфа**, руриоктоког альфа пэгол). Предпочтительно проводить ИИТ фактором свертывания крови VIII**.  При проведении ИИТ недопустимо менять фактор свертывания крови VIII**, поскольку это значительно ухудшает прогноз терапии. Перед проведением ИИТ необходимо убедиться в наличии достаточного количества препарата.

Оптимального режима проведения ИИТ нет. Для пациентов с высокореагирующим ингибитором, независимо от титра ингибитора на момент начала ИИТ, рекомендована начальная схема 100–150 МЕ/кг препарата FVIII каждые 12 часов. Для пациентов с низкореагирующим ингибитором рекомендовано начинать ИИТ по схеме 50–100 МЕ/кг препарата ежедневно или каждый второй день.

Снижение дозы и кратности введения препарата начинается после достижения следующих показателей: титр ингибитора - менее 0,6 БЕ, нормализация теста восстановления (более 66%) и нормализация периода полувыведения (более 7 часов). Снижение дозы препарата проводится постепенно по схеме с постоянным лабораторным контролем. После достижения дозы в 30–50 МЕ/кг 1 раз в 2 дня необходимо продолжить терапию в режиме вторичной/третичной профилактики в данной дозе длительно. Альтернативным вариантом профилактики после достижения толерантности является применение эмицизумаба** в стандартных режимах. Отмена профилактического лечения может привести к рецидиву ингибитора. Максимальная длительность ИИТ 3 года. Критерии эффективности ИИТ представлены в таблице 3.

Таблица 3. Критерии эффективности ИИТ

Выбор препарата для проведения ИИТ должен быть индивидуальным.

При проведении ИИТ необходимо избегать любых воздействий и препаратов, стимулирующих иммунные реакции, в том числе вакцинации, применения препаратов интерферона и других видов иммунотерапии.

• Пациентам с ингибиторной формой ГА во время ИИТ для купирования геморрагического синдрома во время ИИТ рекомендовано применение препаратов шунтирующего действия: антиингибиторного коагулянтного комплекса** или эптакога альфа (активированного)**.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Пациентам с ингибиторной формой ГА во время ИИТ для профилактики геморрагического синдрома во время ИИТ рекомендовано применение эмицизумаба** в стандартных режимах

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)