X-сцепленная адренолейкодистрофия

ID:

1078_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

E71.3

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2026

Пересмотр не позднее:

2028

Дата размещения КР:

29.09.2026

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Российская ассоциация эндокринологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АМН — адреномиелонейропатия

АПС-1 — аутоиммунный полигландуллярный синдром 1 типа

Х-АЛД — Х-сцепленная адренолейкодистрофия

БС АЛД — бессимптомная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ДЦ АЛД — детская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ЮЦ АЛД — юношеская церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

ВЦ АЛД — взрослая церебральная форма Х-сцепленной адренолейкодистрофии

(И)НН — (изолированная) хроническая надпочечниковая недостаточность

ГТО — глицерилтриолеат

ГТЭ — глицерилтриэруката

КТ — компьютерная томография

ЛФХ — лизофосфотидилхолины

МГК — медико-генетическое консультирование

МРТ — магнитно-резонансная томография

НН — надпочечниковая недостаточность

ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты

С22 — докозановая кислота

С24 — тетракозановая кислота

С26 — гексакозановая кислота

С27 — гептакозановая кислота

ТГСК — трансфузия гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭНМГ — электронейромиография

ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность

Термины и определения

Пероксисомные болезни — группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функций пероксисом.

Х-сцепленная адренолейкодистрофия — наследственное заболевание из группы пероксисомных, характеризующееся поражением нервной системы в сочетании с хронической надпочечниковой недостаточностью.

ОДЦЖК — очень длинноцепочечные жирные кислоты, которые накапливаются в разных тканях при Х-АЛД.

Трансфузия гемопоэтических стволовых клеток — метод лечения заболеваний, при котором пациенту вводят здоровые стволовые клетки, замещая пораженные клетки донорскими или собственными.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД) — наследственное X-сцепленное рецессивное заболевание обмена веществ из группы пероксисомных болезней, характеризующееся сочетанием поражения периферической, центральной нервной систем и эндокринной патологии (прежде всего, надпочечниковой недостаточности), которое развивается вследствие нарушения окисления и последующего накопления в органах и тканях насыщенных очень длинноцепочечных жирных кислот.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Х-АЛД обусловлена патогенными вариантами гена АВСD1, кодирующего трансмембранный белок-транспортер ALDP. Ген ABCD1 картирован в терминальном сегменте длинного плеча Х-хромосомы, в локусе Xq28.

Белок ALDP относится к суперсемейству трансмембранных белков-транспортеров, характеризующихся наличием АТФ-связывающей кассеты. Изменения белка ALDP нарушают транспорт насыщенных жирных кислот с очень длинной цепью (ОДЦЖК) в пероксисомы. Основным пусковым механизмом патогенеза на молекулярном уровне является нарушение в пероксисомах деградации насыщенных ОДЦЖК, поступающих с пищей, а также синтезируемых в организме de novo. Результатом является 2-10-кратное увеличение концентрации ОДЦЖК в плазме, эритроцитах, лейкоцитах, фибробластах пациентов и гетерозиготных носителей. Следствием этих изменений и одновременно важным патогенетическим механизмом является изменение физико-химических свойств мембран клеток вследствие накопления в них ацилпроизводных ОДЦЖК. Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности включают токсический эффект на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с измененной структурой, встраивание ОДЦЖК в мембраны стероидпродуцирующих клеток, снижение стероидогенеза вследствие связывания свободного холестерина с ОДЦЖК. 

Корреляция между клиническими и патологическими данными наблюдается при быстро прогрессирующих церебральных формах, детской и взрослой. Патологические изменения представлены периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами белого вещества в тех областях, где находят дисфункцию гематоэнцефалического барьера по накоплению контрастного вещества при КТ головного мозга. Установлено участие в воспалительной реакции фактора некроза опухолей TNFα, высокие уровни которого найдены в макрофагах и астроцитах в областях локализации активной демиелинизации. Это позволило предположить, что избыток ОДЦЖК стимулирует в астроцитах, периваскулярных клетках, макрофагах TNFα цитокиновый каскад, который ведет к демиелинизации, опосредованной первично цитокинами, с последующей деструкцией миелина преимущественно Т-клетками.

Кроме того, было обнаружено, что активация микроглии спинного мозга при адреномиелонейропатии является ведущим звеном в развитии клинической симптоматики, а повреждение нейронов происходит из-за повышенной фагоцитарной активности микроглии, избыточной экспрессии факторов фагоцитоза в измененной химической среде, обусловленной влиянием  концентрации ОДЦЖК.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Х-АЛД относительно частая болезнь, встречающаяся повсеместно, во всех расах и этнических группах. Минимальная частота Х-АЛД во Франции, где она составляет 1:100 000 новорожденных мальчиков. В Австралии и Юго-Восточной Азии этот показатель составил 1,6:100 000, в Японии — 2,0-3,3:100 000. По данным масштабного популяционного исследования в США c широким использованием биохимической и ДНК-диагностики, минимальная частота гемизиготных носителей составляет 1:42 000, а суммарная частота геми- и гетерозиготных носителей достигает 1:16 800.

После введения неонатального скрининга в США было показано, что частота Х-АЛД составляет 1:17 000 новорожденных мальчиков. Диапазон цифр больше отражает полноту выявления, чем межпопуляционные различия: убедительных данных о территориальном или этническом накоплении АЛД нет (кроме редкой формы с фенотипом атаксии, более частой в Японии).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Код по МКБ-10: Е71.3 Нарушения обмена жирных кислот.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Согласно клинической классификации на основании возраста дебюта и поражения нервной системы выделяют следующие формы Х-АЛД:

1. Детская церебральная форма (ДЦ АЛД);

2. Юношеская церебральная форма (ЮЦ АЛД);

3. Церебральная форма взрослых (ВЦ АЛД);

4. Адреномиелонейропатия (АМН);

5. Изолированная надпочечниковая недостаточность (ИНН);

6. Бессимптомная форма (БС АЛД) (при наличии биохимического дефекта и/или патогенного варианта);

7. Атипичные формы;

8. Х-АЛД у гетерозиготных носительниц.

Приведенная классификация в определенной мере условна, поскольку некоторые входящие в нее формы перекрываются и в действительности представляют собой клинический континуум фенотипов с различиями по тяжести и срокам манифестации.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

ДЦ АЛД является наиболее изученным фенотипом заболевания. По данным крупных серий наблюдений, дебют заболевания приходится на возраст 3–10 лет (в большинстве случаев 4–8 лет), с пиком около 7 лет, средний возраст начала составляет 7,1 ± 1,7 года. В ряде случаев неврологическим проявлениям предшествуют субклинические нарушения внимания и обучения, однако чаще дети до манифестации считаются соматически и психически здоровыми.

Начальные симптомы вариабельны, но наиболее типичны поведенческие и когнитивные нарушения (дефицит внимания, гиперактивность, эмоциональная лабильность, снижение успеваемости), нередко ошибочно трактуемые как школьная дезадаптация. Частыми ранними признаками являются ухудшение зрения и косоглазие, реже отмечаются мозжечковые расстройства, судороги, головные боли. Очень редко ДЦ АЛД манифестирует недержанием мочи и/или кала, тиками.  По данным когортных исследований, в 9 % случаев возможно острое начало заболевания (судороги, адреналовый криз, угнетение сознания). Сообщалось об атипичном асимметричном поражении в дебюте ДЦ АЛД (случай дебюта у 10-летнего мальчика с когнитивных нарушений и левостороннего спастического гемипареза, с преимущественно правосторонней локализацией очагов на МРТ ГМ).

Заболевание, как правило, быстро прогрессирует с развитием тяжелой энцефалопатии: формируются дизартрия и анартрия, дисфагия, спастичность, атаксия, экстрапирамидные расстройства; на поздних стадиях практически у всех пациентов развивается эпилепсия и выраженная деменция. Нарушения зрения прогрессируют до полной слепоты. Терминальная стадия характеризуется обездвиженностью, утратой контакта с окружающим, декортикацией и церебральной кахексией. Средний интервал между дебютом неврологических симптомов и декортикацией составляет около 2 лет; средний возраст смерти — 9–11 лет.

ЮЦ АЛД характеризуется началом после 10 лет (чаще до 14–15 лет, верхняя граница — 21 год). По клинической картине и течению она во многом сходна с детской церебральной формой, что делает разграничение этих фенотипов условным, ряд авторов рассматривает их как единый спектр. В отдельных случаях заболевание протекает более медленно, однако прогноз в целом остается неблагоприятным.

ВЦ АЛД манифестирует после 21 года, иногда до 40–50 лет. Для нее характерны выраженные психические и когнитивные расстройства (психозы, лобная деменция), что нередко приводит к диагностическим ошибкам. Возможны очаговые неврологические симптомы, включая нарушения полей зрения, например, описана гемианопсия. Заболевание обычно быстро прогрессирует, приводя к тяжелой инвалидизации и декортикации в течение 3–4 лет, хотя описаны редкие случаи стабилизации.

АМН наиболее частый фенотип у взрослых мужчин. Возраст начала варьирует от подросткового до зрелого, однако в большинстве случаев симптомы появляются на 3–4 десятилетии жизни, лишь около 8 % случаев манифестируют до 21 года. Ведущими проявлениями являются медленно прогрессирующий нижний спастический парапарез, нарушения мочеиспускания, половая дисфункция, нередко — ранняя алопеция. Также характерна демиелинизирующая полинейропатия, вегетативные и тазовые расстройства.

Прогрессирование АМН медленное, утрата самостоятельной ходьбы обычно происходит через 10–15 лет от начала заболевания, со временем появляется недержание мочи и кала. Примерно у половины пациентов по мере прогрессирования заболевания выявляется вовлечение головного мозга, чаще субклиническое, у 10–20 % развиваются выраженные когнитивные и поведенческие нарушения, что определяют как «церебральную АМН» (в отличие от «чистой АМН» без вовлечения головного мозга), ассоциированную с неблагоприятным прогнозом.

Продолжительность жизни при АМН широко варьирует и может быть близкой к нормальной. В некоторых случаях у пациентов с надпочечниковой недостаточностью без неврологических жалоб и симптомов при проведении ЭНМГ можно выявить полинейропатию, то есть доклиническую стадию АМН. 

НН является одним из основных компонентов Х-АЛД и встречается в 70-80 % случаев в составе любой формы (кроме БС АЛД).

По данным российских исследований, НН в основном манифестирует на первой декаде жизни пациента с пиком в возрасте 6-7 лет и риском развития в течение всей жизни. НН развивается независимо от поражения нервной системы — в зависимости от возраста, диагноз может быть установлен как до, так и после появления неврологических симптомов.

Симптомы НН неспецифичны, и зачастую могут быть маскированы симптомами поражения нервной системы. Типичным и патогномоничным признаком является гиперпигментация кожных покровов, встречающаяся у подавляющего большинства пациентов с Х-АЛД. Гиперпигментация носит диффузный характер со сгущением в области суставов, складок, кожи наружных половых органов. Вторым по частоте является астенический синдром – слабость, вялость, повышенная утомляемость. Также, пациентов может беспокоить гипотония, потеря массы тела, гипогликемия. Исходя из патогенеза развития надпочечниковой недостаточности при Х-АЛД, минералокортикоидный дефицит и сопутствующие ему симптомы развиваются приблизительно в половине случаев. Основными симптомами минералокортикоидного дефицита являются повышенная тяга к соли, боли в животе, повторная рвота. При неоказании помощи состояние пациента ухудшается, приводя к развитию тяжелого жизнеугрожающего состояния – сольтеряющего криза, сопровождающегося характерными электролитными нарушениями – гипонатриемией и гиперкалиемией. Перерыв в приеме заместительной терапии, либо возрастающая потребность в гормонах коры надпочечников на фоне болезни и стрессовых состояний на фоне обычных заместительных доз также может приводить к развитию острой надпочечниковой недостаточности.

НН может представлять отдельную клиническую форму Х-АЛД — ИНН. ИНН при Х-АЛД представляет собой условный фенотип, поскольку у большинства пациентов со временем формируется неврологическая симптоматика. Интервал между дебютом надпочечниковой недостаточности и появлением неврологических проявлений может достигать нескольких десятилетий (наибольший известный случай достигал 32 лет). Даже при отсутствии явных неврологических симптомов нередко выявляются субклинические неврологические (гиперрефлексия, снижение вибрационной чувствительности в ногах) и/ или когнитивные нарушения.

БС АЛД у клинически здоровых носителей патогенных вариантов в гене ABCD1 рассматривается как досимптомная стадия заболевания. Возраст манифестации крайне вариабелен, описаны как случаи очень позднего начала, так и отсутствие клинических проявлений при наличии МРТ-изменений.

Атипичные фенотипы Х-АЛД включают редкие варианты с преимущественным поражением мозжечка и клинической картиной оливопонтоцеребеллярной дегенерации, а также с другими клиническими проявлениями (например, описан дебют с тугоухости, где после дополнительного обследования выявлено поражение центральных звеньев слухового анализатора, коррелирующие с МРТ-картиной). Их доля невелика, однако с развитием молекулярной диагностики число таких наблюдений увеличивается.    

Манифестные формы у гетерозиготных носительниц выявляются значительно чаще, чем предполагалось ранее. Клинические проявления отмечаются у 15–20 % носительниц, а после 40 лет — более чем у половины. Наиболее типичны симптомы, сходные с АМН, церебральные формы встречаются значительно реже. Надпочечниковая недостаточность у носительниц наблюдается крайне редко.

Отмечая высокую частоту клинических проявлений носительства при Х-АЛД и ряде других Х-сцепленных болезнях, Dobyns с соавт. (2004) предлагают отказаться от их деления на рецессивные и доминантные и называть «просто» Х-сцепленными. В редких случаях тяжелая манифестация у женщин ассоциирована с аномалиями Х-хромосомы, что требует проведения кариотипирования.

Характерной особенностью Х-АЛД является выраженная внутрисемейная фенотипическая вариабельность: в одной семье могут сочетаться различные формы заболевания, включая церебральные формы, АМН, ИНН и манифестные формы у гетерозиготных носительниц. Частота выявления каузативных вариантов de novo низка (около 1,7 %), что объясняет преобладание семейных случаев. Эти наблюдения указывают на роль дополнительных модифицирующих факторов в формировании фенотипа, природа которых остается неясной. В ряде исследований проанализировано соотношение фенотипов в выборках пациентов из разных стран. Эти данные суммированы в Приложении А3.1.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на X-сцепленную адренолейкодистрофию проводить тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью определения тяжести течения заболевания и выработки верной тактики наблюдения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при сборе анамнеза и жалоб необходимо обращать внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев, а также родственников мужского пола по материнской линии; наличие в семье таких заболеваний, как рассеянный склероз, шизофрения, а также ранней смерти мальчиков);

• снижение или потеря аппетита;

• ухудшение памяти;

• изменение поведения, апатия, раздражительность;

• снижение слуха;

• снижение зрения;

• изменение походки;

• сложности с равновесием, нарушение координации (особенно с закрытыми глазами);

• слабость мышц верхних и нижних конечностей (обычно сначала пациент жалуется на слабость стоп и кистей, затем всей конечности);

• снижение чувствительности (вплоть до полного ее исчезновения);

• странные ощущения в конечностях (мурашки, жжение);

• потемнение кожных покровов;

• эпизоды вялости, сонливости;

• повторная рвота, тошнота на фоне стресса, интеркуррентных заболеваний;

• тяга к соленной пище;

• потливость, которая не зависит от температуры и физических усилий; нарушения дыхания, одышка, усиленное сердцебиение, головокружение;

• нарушение контроля за функциями тазовых органов;

• эректильная дисфункция у мужчин.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на X-сцепленную адренолейкодистрофию при осмотре обращать внимание на основные клинические проявления Х-АЛД, свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности, поражении центральной и периферической нервной системы с целью определения тяжести течения заболевания и выработки верной тактики наблюдения и лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления Х-АЛД, свидетельствующие о надпочечниковой недостаточности, поражении центральной и периферической нервной системы:

• гиперпигментация кожных покровов;

• бледность или сероватый оттенок кожи;

• снижение массы тела;

• эпизоды снижения артериального давления;

• снижение тургора кожи;

• алопеция (выпадение волос);

• признаки полинейропатии (слабость или атрофии дистальных мышц нижних конечностей, нарушения чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов).

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии (комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной адренолейкодистрофии: определение уровня лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) методом тандемной масс-спектрометрии пятен крови) всем новорожденным при неонатальном скрининге с целью выявления пациентов с Х-сцепленной адренолейкодистрофией на доклинической стадии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: в рамках неонатального скрининга проводится определение концентрации C26:0-ЛФХ в медицинских центрах уровня 3А. В рамках подтверждающей диагностики в референсном центре федеральной программы расширенного неонатального скрининга проводится определение концентрации следующих ЛФХ: C26:0-ЛФХ, C24:0-ЛФХ, C22:0-ЛФХ, а также определения соотношений ЛФХ: C24:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C24:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ) и C26:0-ЛФХ к C22:0-ЛФХ (C26:0-ЛФХ/C22:0-ЛФХ). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко.

• Рекомендуется комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной адренолейкодистрофии (определение уровня ОДЦЖК методом газовой хроматографии масс-спектрометрии плазмы крови) всем пациентам с клиническим подозрением на Х-АЛД с целью проведения дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: проводится определение концентрации следующих ОДЦЖК: C26:0 (гексакозановая кислота), C24:0 (тетракозановая кислота), C22:0 (докозановая кислота), а также определения уровня соотношений кислот: C24 к C22 (C24/C22) C26 к C22 (C26/C22). Биохимические исследования являются надежными и основными методами верификации диагноза, ложноположительные или ложноотрицательные результаты наблюдаются крайне редко. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови больных наблюдается при других пероксисомных болезнях, однако, клиническая картина при этих заболеваниях заметно отличается от Х-АЛД. Также повышение уровня ОДЦЖК может наблюдаться у детей, находящихся на кетогенной диете или же при неправильном заборе биоматериала (гемолиз крови).  Данные, полученные в ходе определения уровней ОДЦЖК в плазме крови у пациентов с Х-АЛД и в контроле показали, что измерение всех трех параметров, а также соотношений позволяет достоверно установить диагноз Х-АЛД у пациентов мужского пола. Однако, в литературе описаны ложноотрицательные случаи при Х-АЛД. Концентрация ОДЦЖК в плазме крови повышена примерно у 85 % гетерозиготных носительниц, тогда как у 10-15 % несомненных гетерозиготных носительниц исследование ОДЦЖК дает ложноотрицательные результаты, что обусловлено наличием компенсаторной функции неповрежденной Х-хромосомы.

• Рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования гена ABCD1 (исследование гена ABCD1 методом секвенирования по Сенгеру или в рамках секвенирования панели генов, секвенирования полного экзома или генома; в номенклатуре медицинских услуг, соответственно: определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом таргетного высокопроизводительного секвенирования, методом полноэкзомного высокопроизводительного секвенирования, методом высокопроизводительного секвенирования, методом секвенирования по Сенгеру всем пациентам с симптомами, характерными для Х-АЛД, а также на доклинической стадии при выявленных биохимических изменениях, с целью дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в первую очередь исследование показано для пациентов, с повышенным уровнем ОДЦЖК и/или их соотношений. Для назначения исследования, выбора тактики ДНК-диагностики, последующей интерпретации результатов, требуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный. ДНК-анализ является высокоинформативным методом диагностики Х-АЛД. Информация о патогенных вариантах гена к ABCD1 опубликована в международных базах данных (например, http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php, http://www.x-ald.nl/, http://grenada.lumc.nl/LOVD2/MR/home.php?select_db=ABCD1). Преобладают миссенс-варианты (почти 2/3), около 1/4 составляют нонсенс-варианты (со сдвигом рамки считывания), другие типы нуклеотидных вариантов достаточно редки. Практически у 100 % пациентов (как больных мужчин, так и женщин-носительниц) прямое автоматическое секвенирование и поиск делеций/дупликаций методом количественного анализа приводит к выявлению каузативного варианта. Из-за очень высокой гомологии между псевдогеном и геном ABCD1, подбору нуклеотидных праймеров для проведения ДНК-диагностики должно быть уделено большое внимание. В каждой лаборатории могут быть подобраны и использованы свои последовательности олигонуклеотидных праймеров, при дизайне которых необходимо учитывать наличие псевдогена и приступать к тестированию образцов пациентов только после получения убедительных результатов о специфичности анализа. Если при проведении прямого секвенирования по Сенгеру каузативный вариант не обнаружен, целесообразно применение других методов молекулярно-генетического анализа.

• Рекомендуется исследование общего кортизола, адренокортикотропного гормона, электролитов (калия, натрия), глюкозы, уровня ренина или активности ренина плазмы в крови всем пациентам с подтверждённым диагнозом Х-АЛД и/или клиническими проявлениями надпочечниковой недостаточности для лабораторной верификации надпочечниковой недостаточности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: исследования проводится всем пациентам для оценки наличия как глюкокортикоидного, так и минералокортикоидного дефицита. Для назначения исследований необходим прием (консультация) врача-эндокринолога (детского эндокринолога) лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости)). Диагностика и лечение проводятся в соответствии с клиническими рекомендациями «Первичная надпочечниковая недостаточность». Предпочтительно проводить забор биоматериала в ранние утренние часы (7-9 часов утра), учитывая циркадные ритмы секреции гормонов. Скрининг на НН следует начинать в первые 6 месяцев жизни у пациентов мужского пола, далее каждые 6 месяцев до 10 лет и ежегодно в дальнейшем. Характерным для надпочечниковой недостаточности является низкий уровень кортизола (менее 140 нмоль/л) на фоне уровня АКТГ двукратно превышающего верхний референсный порог лаборатории. Исследование уровня глюкозы в крови позволит выявить гипогликемию, характерную для дефицита глюкокортикоидов. Для исследования минералокортикоидной функции в возрасте до 1 года целесообразно исследование электролитов крови. Гипонатриемия может быть признаком дефицита как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. Гиперкалиемия более характерна для дефицита минералокортикоидов. С возраста 1 года целесообразно исследование электролитов совместно с ренином плазмы (активностью ренина плазмы) крови. Повышение ренина (активности ренина плазмы) на фоне гипонатриемии и/или гиперкалиемии позволяет установить дефицит минералокортикоидов.

2.4 Инструментальные исследования

В инструментальной диагностике Х-АЛД первостепенная роль принадлежит методам нейровизуализации. В настоящее время накоплен большой материал о картине КТ/МРТ при церебральных формах Х-АЛД.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга всем пациентам с подозрением на Х-АЛД и с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью дифференциальной диагностики и оценки тяжести заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: наркоз — по показаниям (общую анестезию целесообразно использовать до тех пор, пока пациент не сможет лежать неподвижно во время исследования).

Изменения МРТ обычно предшествуют неврологическим и нейрофизиологическим изменениям, поэтому МРТ имеет исключительную важность для обследования больных с БС АЛД, выявленных в отягощенных семьях.

С 24 месяцев до 3 лет целесообразно проводить ежегодную оценку снимков, с 3 до 12 лет — каждые 6 месяцев, с 12 лет — ежегодно.

Базовый протокол МРТ ГМ при Х-АЛД должен включать не менее следующих последовательностей: 3D T1-взвешенные изображения, T2-взвешенные изображения (spin-echo), 3D FLAIR и диффузионно-взвешенные изображения (DWI). Контрастное T1-взвешенное исследование выполняется по клиническим показаниям.

Характерными для Х-АЛД являются затылочные/затылочно-теменные очаги демиелинизации. Такая локализация процесса отчетливо отличает Х-АЛД от ряда других лейкодистрофий.

У 80 % больных с ДЦ АЛД обширные симметричные очаги демиелинизации обнаруживаются в затылочных и теменных долях с вовлечением перивентрикулярных областей: на начальных стадиях церебральной Х-АЛД  выявляется гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (Т2W) в области мозолистого тела, кортикоспинальных и кортикопонтинных трактов, который по мере прогрессирования быстро распространяется в затылочные и задне-теменные отделы.

Наличие демиелинизации в каудальных отделах мозга коррелирует с корковыми нарушениями зрения и слуха. Интенсивность сигнала (Т2W) свидетельствует не только о распаде миелина, но и о наличии воспалительной реакции.

Хотя такое начало процесса демиелинизации является наиболее общим, возможна и другая локализация поражения в начале процесса. Лобная локализация очагов встретилась у 5 из 40 больных с церебральными формами и наиболее характерна для церебральной формы взрослых, что согласуется с «лобной» психикой. 

Были выявлены первые очаги демиелинизирующего процесса во внутренней капсуле, мозолистом теле, лучистой короне и ножках мозга. Поражение может начаться также с мозжечка или варолиевого моста.

Описана атипичная локализация, например, односторонняя локализация очага при ДЦ АЛД.

У пациентов с неврологической симптоматикой МРТ показывает характерную картину симметричного усиленного сигнала Т2 в области мозолистого тела и теменно-затылочной области.

МРТ головного мозга также используется для оценки тяжести Х-АЛД с использованием шкалы Луиса (Приложение Г1). Примеры поражений, визуализируемые при проведении МРТ ГМ, представлены в Приложении А3.5.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга взрослым пациентам с клинической картиной адреномиелонейропатии с целью дифференциальной диагностики и оценки тяжести заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота определяется лечащим врачом, целесообразно определять необходимость исследования в рамках ежегодного приема (консультация) врача-невролога лечебно-диагностического первичного и повторного (при необходимости).

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга пациентам с клинической картиной адреномиелонейропатии с целью дифференциальной диагностики.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: МРТ спинного мозга имеет ограниченную информативность для подтверждения диагноза и в большей степени необходимо для исключения других заболеваний, с которыми проводится дифференциальная диагностика.

• Рекомендуется проведение электронейромиографии стимуляционной нервов верхних и нижних конечностей (в номенклатуре медицинских услуг электронейромиография стимуляционная (один нерв)) пациентам с Х-АЛД с целью диагностики периферической полинейропатии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: объем исследования определяется специалистом. Выявляют признаки как аксональной, так и демиелинизирующей полинейропатии.

• Рекомендуется проведение электроэнцефалографии и/или электроэнцефалографии с видеомониторингом пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью своевременного выявления эпилепсии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется проведение тональной аудиометрии пациентам с подтверждённым диагнозом Х-АЛД при первичной клинической оценке и далее по клиническим показаниям (при появлении или прогрессировании жалоб на слух, нарушение понимания речи, а также при признаках церебрального поражения по данным МРТ головного мозга) с целью выявления слуховых нарушений и своевременной коррекции ведения пациента.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рутинное регулярное проведение аудиометрии у бессимптомных пациентов и пациентов без признаков ДЦ АЛД обычно не требуется, допустима периодическая оценка (например, 1 раз в 1-2 года) в рамках мультидисциплинарного наблюдения.

2.5 Иные исследования

• Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с Х-АЛД всем пациентам с клиническим проявлениями спастической параплегии, вне зависимости от пола больных, если родословная не противоречит Х-сцепленному типу наследованию, т.е. нет передачи болезни от отца сыну, с целью своевременной диагностики заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: дифференциальную диагностику с Х-АЛД можно также проводить в семейных случаях рассеянного склероза и изолированной надпочечниковой недостаточности. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола старше 1 года с неясной этиологией надпочечниковой недостаточности целесообразно проведение диагностики Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае изолированной надпочечниковой недостаточности необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подозрением на Х-АЛД, а также с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью проведения дифференциальной диагностики, определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов ДНК-диагностики, проведения медико-генетического консультирования семьи.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на первичном приеме (консультации) врач-генетик проводит дифференциальную диагностику состояния и определяет тактику ДНК-диагностики. Повторный прием (консультация) необходим при получении данных ДНК-диагностики с целью интерпретации полученных результатов и определении показаний для дополнительных исследований (при необходимости). Диагноз подтверждается в результате обнаружения гемизиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц мужского пола, гетерозиготных патогенных/вероятно-патогенных вариантов у лиц женского пола в гене ABCD1. Важно помнить, что никакая ДНК-диагностика не позволяет исключить наследственный характер заболевания.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подозрением на Х-АЛД, а также с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью дифференциальной диагностики состояния, оценки тяжести состояния (в том числе с учетом данных нейровизуализации), своевременной диагностики неврологических осложнений и назначения симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: врач-невролог определяет порядок проведения в том числе МРТ головного мозга с последующей оценкой тяжести состояния с учетом данных нейровизуализации, что в дальнейшем используется при принятии решения о тактике лечения. У взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии могут выявляться симптомы спастической параплегии, атаксии, когнитивные нарушения, нарушения сна.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с подозрением на Х-АЛД, а также с уже подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, своевременной диагностики надпочечниковой недостаточности и назначения симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наблюдение целесообразно осуществлять каждые 6 месяцев до достижения 10 лет, далее — ежегодно. Признаки поражения надпочечников могут предшествовать неврологическим симптомам, поэтому всем пациентам мужского пола старше 1 года с неясной этиологией надпочечниковой недостаточности целесообразно проведение диагностики для исключения/ подтверждения Х-АЛД (определение уровня ОДЦЖК). Точный диагноз в случае изолированной надпочечниковой недостаточности необходим для прогнозирования дальнейшего развития заболевания, определения тактики наблюдения и генетического консультирования семьи.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) всем пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД в 14 лет для оценки полового развития и исключения гипогонадизма при отсутствии вторичных половых признаков.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: исследование общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови проводится по показаниям. Признаки гипогонадизма могут выявляться у пациентов с Х-АЛД, однако, их клиническая значимость остается не до конца ясной. Например, эректильная дисфункция может быть проявлением первичного гипогонадизма или быть вызвана поражением спинного мозга.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-уролога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, своевременной диагностики осложнений и симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наиболее актуально для взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии. Могут наблюдаться такие осложнения, как нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи и эректильная дисфункция у мужчин.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-гастроэнтеролога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, своевременной диагностики осложнений и симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: могут наблюдаться расстройства желудочно-кишечного тракта, некоторым пациентам может потребоваться нутритивная поддержка.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, своевременной диагностики осложнений и симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: нарушения поведения могут наблюдаться как у детей, так и у взрослых пациентов.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-травматолога-ортопеда лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, своевременной диагностики осложнений и симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: некоторым пациентам может потребоваться ортопедическая поддержка, необходима профилактика контрактур суставов и падений.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, оценки развития, координации наблюдения и лечения у мультидисциплинарной команды специалистов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (консультация) врача-физиотерапевта лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, оценки развития, координации наблюдения и лечения у мультидисциплинарной команды специалистов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: частота определяется специалистом в зависимости от тяжести двигательных нарушений и их прогрессированием и может варьировать от плановых оценок 1-2 раза в год у пациентов без выраженной спастичности до регулярных ежемесячных или 1-раз в 2-3 месяца посещений у пациентов с выраженными моторными нарушениями.

• Рекомендуется прием (консультация) медицинского логопеда первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, выявления нарушений речи, коррекции состояния, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (консультация) медицинского психолога/нейропсихолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью первоначальной оценки состояния, психологической поддержки, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: оценка развития и когнитивных нарушений, реабилитационные мероприятия, при необходимости. Семьи нуждаются в приеме (консультации) медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни с тем, чтобы можно было максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

• Рекомендуется применять мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению всем пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью наиболее полного оказания медицинской помощи ввиду того, что заболевание характеризуются мультисистемным поражением, требует комплексного подхода к наблюдению и лечению, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показаны прием (консультация) врача-генетика, врача-невролога, врача-эндокринолога/детского эндокринолога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-педиатра, врача-терапевта, врача общей практики (семейного врача), врача-офтальмолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-физиотерапевта, врача по паллиативной медицинской помощи лечебно-диагностический первичный и повторный, прием (консультация) медицинского психолога первичный и повторный.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Наиболее доступны два основных терапевтических подхода: диетотерапия и заместительная гормональная терапия НН.

Принципы заместительной терапии НН при Х-АЛД не отличаются от других форм НН. Дефицит минералокортикоидов при Х-АЛД развивается приблизительно у половины пациентов, в ряде случаев позже дефицита глюкокортикоидов.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении диетотерапии пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью замедления прогрессирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: принципы диетотерапии отражены в Приложении А3.3. Диетотерапия при Х-АЛД имеет три основных направления: ограничение ОДЦЖК с акцентом на исключение C26:0 (гексакозановой кислоты), ингибирование удлинения жирных кислот и усиление пероксисомального бета-окисления путем введения смеси масла Лоренцо  (ЛО) [смесь 4:1 глицерилтриолеата (ГТО) (C18:1 n-9) и глицерилтриэруката (ГТЭ) (C22:1 n-9)], конъюгированной линолевой кислоты (КЛК) и антиоксидантных соединений. Учитывая решающую роль пищевых липидов для роста и нейроразвития на ранних этапах жизни, пациентам до 2 лет не стоит ограничивать потребление жиров, но целесообразно употреблять продукты с естественным низким содержанием ОДЦЖК (см. Приложение А3.3). В этот период жизни пациенту предоставляется сбалансированное питание в соответствии с нормами потребления. Ограничение потребления пищевых жиров начинается после двух лет жизни, и цель диеты — снизить потребление C26:0 до < 2–3 мг/день. Таким образом, потребление жиров с пищей составляет < 15 % от общего количества калорий. Семьям даются инструкции относительно основных продуктов, которых следует избегать или выбирать в зависимости от содержания в них C26:0. Особое внимание следует уделять жирной пище и составу нарезки во внешней оболочке растений, фруктов, овощей и орехов (см. Приложение А3.4).

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении диетотерапии с применением специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо (смесь из 4 частей масла глицеролтриолеата и 1 масла глицеролтриэруката) пациентам с бессимптомной формой Х-АЛД или на ранних стадиях церебральных форм Х-АЛД, с целью замедления прогрессирования болезни.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: принципы диетотерапии и дозировки масло Лоренцо указаны в Приложении А3.3. Назначение целесообразно не ранее 2 лет. Применение масла Лоренцо показанным пациентам без неврологических симптомов, предпочтительно в возрасте до 10 лет с нормальными результатами МРТ. У пациентов старшего возраста профилактическое применение ГТО/ГТЭ ограниченно, поскольку вероятность развития церебральной формы заболевания у них существенно ниже. В случае развития нежелательных явлений (например, тромбоцитопении) рассмотреть вопрос о коррекции дозировки или отмене использования лечебного питания. Масло Лоренцо не вызывает регресса неврологических расстройств; если же неврологические симптомы или даже только МРТ-изменения уже есть, то Масло Лоренцо не показано, также нецелесообразно применять Масло Лоренцо у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой, или недавно установленной адреномиелонейропатией, а также женщинам-гетерозиготным носительницам.

У детей младше одного года масло Лоренцо обычно не применяется из-за потенциального снижения уровня незаменимых жирных кислот, в частности докозагексаеновой кислоты. Продолжительность лечения должна быть индивидуальной. Лечение, как правило, может продолжаться неопределенное время, поскольку его эффективность исчезает после прекращения, и может быть прекращено в случае прогрессирования заболевания и возникновения серьезных нежелательных явлений.

• Рекомендуется пациентам детского возраста с наличием в структуре Х-АЛД хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии селективное применение внутривенного введения #иммуноглобулина человека нормального** в дозировке 1 г/кг в течение 8-12 ч каждые 15 дней первые 3 месяца, далее – ежемесячно в течение одного года с целью уменьшения симптомов заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

3.2 Хирургическое лечение

Не применяется.

3.3 Иное лечение

Для назначения симптоматического лечения необходим прием соответствующих специалистов в рамках мультидисциплинарного подхода.

• Рекомендуется проведение трансфузии гемопоэтических стволовых клеток (введение аутологичных/аллогенных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови) пациентам с Х-АЛД на ранней стадии болезни с церебральными формами, с целью остановки/замедления прогрессирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: HLA-типирование и поиск донора проводятся только в случае идентификации церебральной формы заболевания. Сначала проводится HLA-типирование членов семьи первой линии родства (не носители заболевания), в случае отсутствия совместимого родственного донора начинается поиск неродственного. Для определения показаний к проведению ТГСК необходим прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный. Врач проводит оценку тяжести Х-АЛД с применением функциональной неврологической шкалы тяжести Х-АЛД и шкалы Луиса (Приложение Г1, Г2). ТГСК показана пациентам с ранней стадией церебральной формы Х-АЛД Оптимальные критерии обора на ТГСК являются: по функциональной неврологической шкале тяжести Х-АЛД < 2 и по шкале Луис не более 10 баллов). Пациентам с церебральной формой Х-АЛД, у которых отсутствует HLA-совместимый донор, и наблюдается быстрая прогрессия неврологической симптоматики показана гаплоидентичная трансплантация костного мозга (при которой донором служит не полностью совместимый донор, например один из родителей). Наилучший эффект достигается на ранней стадии болезни, у больных с IQ > 80 и умеренными изменениями МРТ. На стадии тяжелых неврологических расстройств и выраженной деменции (IQ < 80) ТГСК нецелесообразна. ТГСК не корректирует надпочечниковую недостаточность, поэтому пациенты будут нуждаться в пожизненной гормональной заместительной терапии.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-невролога лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью определения показаний и назначения соответствующей патогенетической и симптоматической терапии и контроля ее эффективности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (консультация) врача-детского эндокринолога/врача-эндокринолога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД с целью назначения заместительной гормональной терапии и контроля ее эффективности, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наблюдение целесообразно осуществлять каждые 6 месяцев до 10 лет, далее — ежегодно. По показаниям возможно исследование общего тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона в крови для подтверждения/исключения гипогонадизма.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-генетика первичный и повторный пациентам с подтвержденной Х-АЛД с целью назначения диетотерапии, контроля ее эффективности, корректировке или отмене, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: рассматривается вопрос о назначении диетотерапии и специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо пациентам с 2 лет с бессимптомной формой Х-АЛД или на ранних стадиях церебральных форм Х-АЛД, проводится контроль эффективности и безопасности, определяются показания к коррекцию дозы специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо или его отмене.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-уролога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью назначения симптоматической терапии и контроля ее эффективности, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наиболее актуально для взрослых пациентов с фенотипом адреномиелонейропатии. Могут наблюдаться такие осложнения, как нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи и эректильная дисфункция у мужчин.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-гастроэнтеролога лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью назначения симптоматической терапии и контроля ее эффективности, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: могут наблюдаться расстройства желудочно-кишечного тракта, некоторым пациентам может потребоваться нутритивная поддержка.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД для оценки состояния, маршрутизации пациента, назначения симптоматической терапии и контроля ее эффективности, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (консультация) врача-психиатра/врача-психиатра детского лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью назначения симптоматической терапии, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: нарушения поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, когнитивные нарушения могут наблюдаться как у детей, так и у взрослых пациентов.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-травматолога-ортопеда лечебно-диагностический первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью проведения симптоматического лечения, при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: некоторым пациентам может потребоваться ортопедическая поддержка.

• Рекомендуется прием (консультация) медицинского логопеда первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД при выявлении нарушений речи, с целью их коррекции.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием (консультация) медицинского психолога/нейропсихолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью психологической поддержки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: семьи нуждаются в приеме (консультации) медицинского психолога, поскольку заболевание носит прогрессирующий характер, необходимо помочь пациенту «принять» диагноз, адаптировать его к жизни с тем, чтобы можно было максимально реализовать его способности к обучению и самостоятельной жизни в дальнейшем.

4. Реабилитация

Основной проблемой реабилитации пациентов с Х-АЛД является наличие симптомов поражения нервной системы. Реабилитация подразумевает создание оптимальных условий для паллиативной помощи пациентам с тяжелыми нарушениями жизнедеятельности, а также комплекс мер для адаптации при легких нарушениях, незначительно нарушающих возможности больного учиться, работать и жить полноценной жизнью.

• Рекомендуется прием (консультация) врача по медицинской реабилитации лечебно-диагностический первичный и повторный пациентам с Х-АЛД при наличии двигательных нарушений, глотания, речи, снижения повседневной активности, с целью оценки реабилитационного потенциала, определения целей и формирования индивидуальной программы медицинской реабилитации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с Х-АЛД в рамках реабилитационных мероприятий проводить (при возможности и клинической необходимости) общий массаж медицинский и/или лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга (направленные на растяжку спастической группы мышц и укрепление слабой группы мышц, улучшение баланса, укрепление дыхательных мышц, тренировку мышц кисти), ортезирование, прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторные, разработка индивидуальной программы психологической реабилитации, нейропсихологическая реабилитация, медико-логопедическая процедура при дисфагии и/или медико-логопедическая процедура при дизартрии с целью поддержания подвижности, предотвращения вторичных осложнений, связанных со спастичностью и неподвижностью, адаптации к повседневной жизни, улучшения качества жизни и восстановления большей независимости.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

5. Профилактика

Степень выраженности клинических проявлений и прогноз заболевания может существенно варьировать даже в пределах одной семьи. Возможности терапии Х-АЛД в настоящее время весьма ограничены, в связи с чем медико-генетическое консультирование семей, отягощенных данным заболеванием, является лучшим средством профилактики болезни, сокращая вероятность появления новых случаев. После установления диагноза пациенту или его официальным представителям, целесообразно обратиться на прием (консультацию) врача-генетика с целью обсуждения генетических рисков в семье, возможностей семейного скрининга, а также дородовой (пренатальной и преимплантационной) диагностики. Диспансерное наблюдение и лечение сопутствующей патологии и осложнений заболевания проводятся по соответствующим клиническим рекомендациям.

• Рекомендуется прием (консультация) врача-генетика лечебно-диагностический первичный и повторный всем пациентам с подтвержденной Х-АЛД с целью проведения медико-генетического консультирования.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в рамках медико-генетического консультирования пациентов с подтвержденным диагнозом должны обсуждаться вопросы о типе наследования заболевания, возможностях проведения семейного скрининга (в том числе с целью выявления гетерозиготных женщин-носительниц), возможностях дородовой диагностики и профилактики дальнейшей передачи заболевания в семье, для принятия семьей обоснованных медицинских и личных решений. Проведение семейного скрининга и раннее генетическое тестирование мальчиков позволит выявить заболевание на доклинической или ранней клинической стадии болезни и решить вопросы о выборе наиболее эффективного метода терапии. Проведение дородовой диагностики возможно только на патогенные/вероятно-патогенные варианты, признанные каузативными у конкретного пациента. На основании вариантов с неясным клиническим значением нельзя принимать клинически значимые решения (в том числе, вопросы дородовой диагностики). Учитывая Х-сцепленный тип наследования, не целесообразно обследовать отца пациента мужского пола. Примерно 93-95 % пациентов наследуют заболевания от одного из родителей, только около 5 % имеют варианты de novo. Вероятность передачи матерью заболевания детям: 50 % мальчиков будут иметь заболевание, 50 % девочек будут гетерозиготными носительницами. У мужчин с Х-АЛД 100 % девочек будут гетерозиготными носительницами, все мальчики будут здоровы. Целесообразно обследовать мать больного пациента с целью выявления носительства. В случае не обнаружения каузативных вариантов у родителей пациентов, необходимо учитывать возможность гонадного мозаицизма у родителей при планировании последующих беременностей. Для Х-АЛД возможность материнского соматического/гонадного мозаицизма составляет около 13 %. Необходимо учитывать, что у гетерозиготных женщин-носительниц симптомы заболевания могут дебютировать во взрослом возрасте, а концентрация ОДЦЖК в плазме крови может быть нормальной у 20 %.

• Рекомендуется диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-генетика пациентам с подтвержденной Х-АЛД с целью определения показаний к назначению диетотерапии и специализированного продукта лечебного питания, дальнейшей оценки безопасности эффективности, определения показаний к коррекции дозы или отмене.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: рассматривается вопрос о назначении диетотерапии и специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо пациентам с 2 лет с бессимптомной формой Х-АЛД или на ранних стадиях церебральных форм Х-АЛД, проводится контроль эффективности и безопасности, определяются показания к коррекцию дозы специализированного продукта лечебного питания масло Лоренцо или его отмене.

• Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД в рамках диспансерного наблюдения, с целью оценки прогрессирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: наркоз — по показаниям (общую анестезию целесообразно использовать до тех пор, пока пациент не сможет лежать неподвижно во время исследования). Изменения МРТ обычно предшествуют неврологическим и нейрофизиологическим изменениям, поэтому МРТ имеет исключительную важность для обследования больных с БС АЛД, выявленных в отягощенных семьях. С 12 месяцев до 3 лет целесообразно проводить ежегодную оценку снимков, с 3 до 12 лет — каждые 6 месяцев, с 12 лет — ежегодно.

• Рекомендуется диспансерный прием врача-невролога пациентам с подтвержденным диагнозом Х-АЛД, с целью определения показаний и назначения соответствующей патогенетической и симптоматической терапии и контроля ее эффективности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)