Синдром дефицита Glut1

ID:

793_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

G40.4

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

08.08.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Российская организация диетологов, нутрициологов и специалистов пищевой индустрии

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

ГЭБ — гематоэнцефалический барьер

ДсНГИ — диета с низким гликемическим индексом

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИВД — диагностика in vitro

КД — кетогенная диета

КТ — компьютерная томография

МДА — модифицированная диета Аткинса

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЭП — противоэпилептический препарат

СМЖ — спинномозговая жидкость

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦНС — центральная нервная система

ЭЭГ — электроэнцефалография

ВЕ (base excess) — избыток буферных оснований

CNS (Columbia Neurological Score) — неврологическая шкала Колумбийского университета

FDG-PET — ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F]

Glut1 (glucose transporter type 1) — однонаправленный белок-переносчик глюкозы

HGMD (Human Gene Mutation Database) — база данных мутаций в генах человека

LCT (long-chain triglycerides) — длинноцепочечные триглицериды

MCT (medium-chain triglycerides) — среднецепочечные триглицериды

MCT1 (monocarboxylate transporter 1) — переносчик монокарбоксилата 1

MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification — мультиплексная амплификация лигированных проб

RDA (recommended dietary allowances) — рекомендуемые нормы питания

Термины и определения

Кетогенная диета (КД) — метод диетотерапии, основанный на использовании рациона питания с высоким содержанием жиров и резко сниженным количеством углеводов, на фоне которого в организме активизируется выработка кетоновых тел.

Glut1 (glucose transporter type 1) — белок-переносчик глюкозы, отвечающий за ее транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Синдром дефицита Glut1 (синонимы: недостаточность Glut1, GLUT1 DS, болезнь де Виво) — наследственное заболевание, характеризующееся развитием ранней детской энцефалопатии, фармакорезистентной эпилепсии, формированием микроцефалии, задержкой психомоторного развития, атаксией, дизартрией, пароксизмальными дискинезиями (хореоатетоз/дистония) и альтернирующей гемиплегией различной степени выраженности.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной синдрома дефицита Glut1 являются мутации в гене SLC2A1, который локализован на коротком плече хромосомы 1 — 1p34.2. Ген SLC2A1, кодирующий белок Glut1, состоит из 10 экзонов и 9 интронов. В международной базе данных по мутациям человека HGMD (Human Gene Mutation Database — база данных мутаций в генах человека) описано более 300 различных мутаций в гене SLC2A1. Патогенные варианты представлены миссенс-мутациями, нонсенс-мутациями, небольшими внутригенными делециями/инсерциями, а также вариантами сайтов сплайсинга.

Ген SLC2A1 кодирует однонаправленный белок-переносчик глюкозы (Glut1), отвечающий за её транспорт из крови в головной мозг через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

В большинстве случаев причиной заболевания является гетерозиготная мутация в гене SLC2A1, возникшая de novo. Реже встречается передача патогенного варианта от родителя с лёгкой формой заболевания, обусловленной, вероятно, тканевым мозаицизмом. Также описаны редкие случаи аутосомно-рецессивного типа наследования заболевания.

Мутации в гене SLC2A1 влияют на функцию белка Glut1, что приводит к нарушению транспорта глюкозы в головной мозг, в результате чего он лишается основного источника энергии.

Семейство белков Glut состоит из трёх подклассов и включает 12 разновидностей белков. Данные белки-транспортёры облегчают пассивную диффузию глюкозы через тканевые барьеры путём энергозависимых механизмов. Glut1 экспрессируется в эндотелиальных клетках сосудов, входящих в состав ГЭБ, и отвечает за проникновение глюкозы в головной мозг. Glut2 ассоциирован с синдромом Фанкони-Биккеля. Glut3 отвечает за проникновение глюкозы через мембрану нейрональной плазмы, Glut4 является инсулин-регулирующим транспортером глюкозы жировой ткани, сердечной мышцы и скелетных мышц, отвечает за инсулин опосредованный транспорт глюкозы, Glut5 экспрессируется в кишечнике, тестикулах и почках. Функция Glut7 на данный момент неизвестна.

Белок Glut1 является ключевым посредником, ответственным за доставку глюкозы через ГЭБ. На рисунке 1 представлены транспортеры для различных веществ через гематоэнцефалический барьер.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок 1 Транспорт различных веществ через ГЭБ

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Синдром дефицита Glut1 — это панэтническое заболевание, его частота по различным исследованиям составляет от 1:83 000 до 1:100 000 новорожденных.

Исследования показали, что  синдром дефицита Glut1 является причиной 10–12% случаев эпилепсии с абсансами (типичными и атипичными), 0,7–1% — тонико-клонических приступов, 0–5% — миоклонических, атонических и миоклонико-атонических приступов, 0,6% случаев развития приступов с рефрактерным течением и 2,7% случаев эпилепсий с интеллектуальным дефицитом и/или различными двигательными расстройствами.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Согласно МКБ-10, заболевание относится к VI классу — болезням нервной системы, эпизодическим и пароксизмальным расстройствам, другим видам генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов — G40.4.

Пароксизмальная дискинезия и эпилепсия, вызванные физической нагрузкой, ранее известные как дистония 18 — DYT18, или DYT-SLC2A1, и пароксизмальный хореоатетоз со спастичностью — DYT9, теперь признаны частью фенотипического спектра синдрома дефицита Glut1.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Варианты течения синдрома дефицита Glut1, различающиеся возрастом дебюта и неврологическими появлениями.

1. Классическая форма синдрома дефицита Glut1 (90% случаев)

Cудороги возникают в возрасте от 1 месяца до 2 лет, реже — старше 2 лет. Данная форма характеризуется задержкой психомоторного развития, пароксизмальными движениями глаз (саккадирующими движениями и опсоклонусом глазных яблок), дизартрией, формированием микроцефалии и двигательными нарушениями, включая атаксию, альтернирующую гемиплегию, гиперкинезы по типу дистонии и хореи;

2. Неклассическая форма синдрома дефицита Glut1 (10% случаев)

Пациенты имеют более мягкие проявления, чем при классической форме. Эпилептические приступы встречаются реже, более выражены пароксизмальные дискинезии: перемежающаяся атаксия, хореоатетоз, дистония и альтернирующая гемиплегия.  В настоящее время известно несколько заболеваний, вызванных дефицитом Glut1:

1. Пароксизмальный хореоатетоз с эпизодической атаксией и спастичностью (наследственная дистония 9 типа — DYT9);

2. Пароксизмальная дискинезия, вызванная физическими упражнениями, с эпилепсией или без неё (наследственная дистония 18 типа — DYT18; синдром дефицита Glut1 2 типа);

3. Фенотип атипичной абсансной эпилепсии детского возраста;

4. Фенотип эпилепсии с миоклонико-атоническими приступами.

Некоторые клинические проявления данных заболеваний могут совпадать с наблюдаемыми при классическом синдроме дефицита Glut1.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Для классического варианта синдрома дефицита Glut1 характерна манифестация в первые месяцы жизни. Эпилептические приступы полиморфные: тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические и миоклонико-атонические, могут возникать с различной частотой — от ежемесячных до ежедневных, характеризуются выраженной резистентностью к терапии противоэпилептическими препаратами. Возможны эпизоды апноэ, цианоза, пароксизмальные движения глаз. В последующем присоединяются двигательные нарушения (атаксия, дистония, нарушения мышечного тонуса по спастическому типу), формируется микроцефалия. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) нередко выявляются генерализованные или фокальные эпилептиформные изменения. Важным патогномоничным признаком заболевания является снижение частоты эпилептических приступов и изменений при ЭЭГ после приема пищи.

Эпилепсия при синдроме дефицита Glut1 достигает своего пика в первые годы жизни, затем по мере роста ребенка судороги становятся менее частыми или даже исчезают у некоторых пациентов к подростковому и взрослому возрастам. Характер приступов со временем меняется: фокальные приступы чаще встречаются в младенчестве, атипичные абсансы и миоклонические приступы начинаются со второго года жизни, а генерализованные тонико-клонические приступы обычно появляются после 3-х лет. Задержка развития, атаксия и микроцефалия возникают в младенчестве или раннем детстве. Дистония — единственный симптом, частота которого постоянно нарастает, проявляясь в позднем детстве или подростковом возрасте. Пароксизмальные неврологические явления, как правило, начинаются в раннем детстве, по мере взросления пациентов становятся легче и реже, а в некоторых случаях они могут совсем исчезнуть. У 18% пациентов с синдромом дефицита Glut1 описаны обсессивно-компульсивные расстройства.

При неэпилептическом течении заболевания доминируют двигательные расстройства: пароксизмальные дискинезии (хореоатетоз/дистония/тремор), атаксия, альтернирующие гемиплегии различной степени выраженности. В зависимости от сроков манифестации частота различных симптомов может варьировать (приложение Г1).

В настоящее время синдром дефицита Glut1 рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования. Генотип-фенотипическая корреляция при синдроме дефицита Glut1 представлена в приложении Г2.

Эпилепсия при синдроме дефицита Glut1

Фармакорезистентная форма эпилепсии часто является первым симптомом синдрома дефицита Glut1. При этом могут наблюдаться любые типы эпилептических приступов. Наиболее часто наблюдаются генерализованные эпилептические приступы, реже фокальные. Ранняя манифестация абсансных приступов (до 4-х лет) и эпилепсия с миоклонико-атоническими приступами (синдром Дузе) нередко обусловлены патогенными мутациями гена SLC2A1. Эпилептические приступы при классическом синдроме дефицита Glut1 дебютируют в возрасте от одного до шести месяцев и часто являются первым клиническим симптомом. У некоторых детей эпилептическим приступам предшествуют эпизоды апноэ и пароксизмальные движения глазных яблок, похожие на опсоклонус. В младенчестве фокальные приступы проявляются как пароксизмальными движениями головы и глазных яблок, а также по типу сложных атипичных абсансов и атонических приступов. ЭЭГ может быть представлена фокальными, мультифокальными и генерализованными разрядами.

По мере роста ребенка могут отмечаться несколько видов приступов: генерализованные и фокальные тонические, клонические, тонико-клонические, миоклонические, атипичные абсансы, атонические и неклассифицированные. В ЭЭГ может регистрироваться региональная, мультирегиональная, генерализованная активность (в том числе и генерализованная ритмичная активность частотой 2–4 Гц, соответствующая атипичным и типичным абсансам).

Частота приступов варьирует среди пациентов: у некоторых они наблюдаются ежедневно, у других отмечаются единичные приступы с интервалом в дни, недели, месяцы или годы. Частота приступов не коррелирует с тяжестью заболевания. Приступы часто сочетаются с задержкой развития или атаксией.

Клинические фенотипы синдрома дефицита Glut1 часто имеют фенотипическое сходство с классическими синдромами идиопатической генерализованной эпилепсии, такими как детская абсансная эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая эпилепсия и, реже, эпилепсия с изолированными судорожными приступами.

Тот факт, что мутации в гене SLC2A1 чаще встречаются у больных эпилепсией с началом в раннем детском возрасте, включая абсансную эпилепсию с ранним дебютом и миоклонико-атоническую эпилепсию, наводит на мысль о возможных механизмах возрастной зависимости. Это явление может быть объяснено созреванием головного мозга и транспорта глюкозы, что доказано с помощью позитронно-эмиссионной томографии, и возрастной экспрессией гена SLC2A1. Таким образом, можно констатировать, что молекулярно-генетический анализ гена SLC2A1 оправдан у всех детей с абсансными приступами, особенно в случае их начала до 4-летнего возраста. Это позволит начать эффективное лечение раньше и провести генетическое консультирование семьи.

Интеллектуальные нарушения

У пациентов с синдромом дефицита Glut1 наблюдаются когнитивные нарушения различной степени тяжести, начиная от трудностей в обучении и заканчивая тяжёлым интеллектуальным дефицитом. Фармакорезистентная эпилептическая энцефалопатия при синдроме дефицита Glut1 обычно приводит к нарушениям интеллекта, изолированный интеллектуальный дефицит наблюдается редко.

Речевые и языковые нарушения развития различной степени выраженности наблюдаются у всех пациентов. Распространена дизартрия, сопровождающаяся дисфлюэнтом (чрезмерно прерванной речью). Нарушены перцептивные и экспрессивные языковые навыки.

Социально-адаптивное поведение не страдает, пациенты обычно чувствуют себя комфортно в группе и в условиях школы и хорошо общаются с другими. Расстройства аутистического спектра наблюдаются редко.

Двигательные нарушения

Двигательные расстройства характеризуются атаксией, дистонией и хореей, могут быть постоянными или пароксизмальными. Важным диагностическим критерием является их тенденция к ухудшению во время голода, физических нагрузок или при воздействии других факторов окружающей среды, таких как интеркуррентные заболевания, инфекции, лихорадка, беспокойство и нарушение диеты. Иногда провоцирующий триггер невозможно обнаружить. 

Варианты двигательных нарушений при синдроме дефицита Glut1:

• Атаксия

• Атаксия с пирамидными симптомами

• Дистония

• Хорея

• Тремор

• Миоклонус

• Диспраксия

• Тики

• Стереотипии

• Пароксизмальные двигательные расстройства

• Пароксизмальные явления с выраженной двигательной дисфункцией

• Пароксизмальные дискинезии, вызванные физической нагрузкой

• Пароксизмальные движения глаз

• Пароксизмальные явления со сложными неврологическими симптомами

Другие пароксизмальные явления:

• Мигрень

• Циклическая рвота

• Депривация сна.

Нарушения походки

У пациентов с синдромом дефицита Glut1, как правило, отмечается задержка моторного развития. Они начинают позже ходить, а пациенты с тяжёлым вариантом заболевания не способны ходить самостоятельно. Типичным нарушением при походке при синдроме дефицита Glut1 является атаксия. Одновременно наблюдается спастичность и, как следствие, спастически-атаксическая походка, которая характеризуется неустойчивостью, скованностью ног, укороченной длиной шага и уменьшенным ударом пятки, а также походка на широкой опоре (в отличие от походки «ножницы» при спастической диплегии при церебральном параличе). У части пациентов наблюдается дистоническая поза верхних конечностей при ходьбе, у других — хореоатетоз. Другие, менее распространённые нарушения походки, наблюдаемые при тяжёлых фенотипах синдрома дефицита Glut1, включают спастическую и, преимущественно, дистоническую походку. Характерно эпизодическое нарушение походки при физической нагрузке или голодании. Некоторые авторы описывают неспособность долго стоять из-за атаксии, которая уменьшается после приема пищи. Это периодическое нарушение походки напоминает другие генетические нарушения, такие как болезнь Сегавы, и наводит на мысль о возможном общем патофизиологическом механизме заболевания, например, синаптической дисфункции. Синдром дефицита Glut1 не считается нейродегенеративным заболеванием, но может наблюдаться прогрессирование спастичности и, реже, атаксии в период полового созревания. Это ухудшение может быть временным.

Дистония

Дистония — второе по частоте двигательное расстройство при синдроме дефицита Glut1. Сообщается, что дистония встречаются у 20–86% пациентов с классическим фенотипом и у 13% пациентов с неклассическим фенотипом. Степень тяжести дистонии при синдроме дефицита Glut1 варьирует, и, в основном, представляет собой постуральную дистонию или дистонию действия, затрагивающую дистальные конечности, чаще верхние. У некоторых пациентов сообщалось о специфической дистонии и дистоническом треморе.

Тремор

Тремор встречается более, чем у 70% пациентов с синдромом дефицита Glut1 с классическим фенотипом. Он характеризуется как тремор терминального действия и сочетается с атаксией, дизартрией, диссинергией, нарушением координации движений туловища и глазной диспраксией, что отражает выраженность дисфункции мозжечка при этом заболевании. У части пациентов наблюдались постуральный и дистонический тремор. Признаки паркинсонизма являются редким симптомом при синдроме дефицита Glut1, о случаях с тремором в состоянии покоя не сообщалось.

Хореические гиперкинезы описаны у 3–75% пациентов по данным разных публикаций, что, вероятно, отражает предвзятость установления данного симптома. Хорея часто бывает лёгкой, затрагивает только лицо и дистальные отделы верхних конечностей.

Миоклонус

Миоклонус при синдроме дефицита Glut1 обычно имеет эпилептическое происхождение. Однако неэпилептический миоклонус, включая испуг, движение и постуральный миоклонус, также был зарегистрирован у отдельных пациентов.

Диспраксия

У пациентов с синдромом дефицита Glut1 часто наблюдается диспраксия, характеризующаяся трудностями двигательного планирования при выполнении конкретных движений. Глазная и орально-буккальная диспраксия описана у 20% пациентов с классическим фенотипом, характеризуется нарушением координации глаз и рук, дезорганизацией мелкой моторики и неуклюжестью.

Стереотипии и тики

Стереотипии и тики были описаны у некоторых пациентов с синдромом дефицита Glut1, но не являются специфическими симптомами заболевания, учитывая высокую распространённость этих доброкачественных двигательных нарушений в общей популяции.

Пароксизмальные двигательные расстройства

Пароксизмальные неэпилептические перемежающиеся неврологические симптомы, часто с выраженными моторными проявлениями, описаны у пациентов с синдромом дефицита Glut1 с разными фенотипами. Частота пароксизмальных неэпилептических приступов составляет от 30% до 59% случаев. Несмотря на то, что такие пароксизмальные состояния возникают у пациентов с разными фенотипами, принято считать, что они более характерны для мягких форм синдрома дефицита Glut1.

Недостаточное поступление энергии, приводящее, вероятно, к синаптической дисфункции, является предполагаемым механизмом, лежащим в основе пароксизмальных приступов при синдроме дефицита Glut1. В связи с чем провоцирующие факторы включают в себя состояния, требующие повышенных энергозатрат, такие как состояние после пробуждения или перед едой, голодание, повышенная физическая активность. Другими частыми провоцирующими факторами являются эмоциональный стресс, лихорадка, усталость или несоблюдение кетогенной диеты. Сообщалось также о депривации сна, изменениях температуры и факторах, связанных с приёмом лекарств (например, фенобарбитала**, клоназепама**, теофиллина). Иногда триггеры не выявляются. Наиболее частыми смягчающими факторами являются приём пищи, потребление углеводов и отдых.

Клинические проявления пароксизмальных приступов, связанных с синдромом дефицита Glut1, очень разнообразны. Однако у каждого пациента они, как правило, стереотипны. Нозологически они не имеют эпилептической природы. Некоторые пациенты могут испытывать выраженную дисфорию и эмоциональную лабильность во время приступов, в то время как другие испытывают замешательство или сонливость. Эпизоды могут представлять собой тип фокального приступа, который не обнаруживается с помощью ЭЭГ, но факторы, опровергающие эту теорию, включают сохранное сознание, отсутствие других типичных клинических проявлений приступов и нормальную иктальную ЭЭГ. Также могут возникать немоторные пароксизмальные явления, такие как мигрень, эпизоды поведенческих и эмоциональных расстройств, циклические рвоты или эпизоды внезапно наступающего сна.

Эпизоды могут начинаться постепенно или молниеносно. При постепенном прогрессировании эпизоды проявляются заметным ухудшением исходного неврологического статуса. В целом, пациенты с классическим течением заболевания имеют тенденцию к развитию несколько типов пароксизмальных приступов, тогда как пациенты с неклассическим течением склонны проявлять один-два типа приступов. Продолжительность эпизодов колеблется от нескольких минут до часов, а иногда и дней, причем события, возникающие молниеносно, короче по продолжительности. Частота варьирует от ежедневного до еженедельного, ежемесячного или раз в несколько месяцев.

При классическом фенотипе пароксизмальные двигательные расстройства, как правило, развиваются позже в детстве или в подростковом возрасте, когда эпилептические приступы становятся менее выраженными или исчезают. При неклассических фенотипах эпизоды обычно начинаются в раннем или позднем детском возрасте. В целом у пациентов наблюдается постепенное улучшение по мере взросления, а в некоторых случаях явления могут полностью исчезать, независимо от того, придерживается ли пациент кетогенной диеты.

Пароксизмальные явления с серьёзной двигательной дисфункцией

В эту группу пароксизмальных состояний входят периодические эпизоды слабости, атаксии и некинезигенных дискинезий. Периодические эпизоды слабости, проявляющиеся в виде парапареза, тетрапареза, гемипареза или монопареза, наблюдаются у 29–50% пациентов с синдромом дефицита Glut1. Также может возникнуть внезапный общий паралич тела, имитирующий периодический паралич.

Патофизиология, лежащая в основе преходящих неврологических симптомов, не определена. При нейровизуализации регистрируют признаки очаговой гипоперфузии головного мозга. Были предложены два механизма этого явления: гипометаболизм, связанный с недостаточным поступлением глюкозы в центральную нервную систему, дисфункция церебральных кровеносных сосудов и предрасположенность к преходящему спазму сосудов. Последнее подтверждается известным обилием переносчиков Glut1 в церебральных эндотелиальных клетках, нарушением церебрального ангиогенеза и результирующим уменьшением микрососудов головного мозга на мышиной модели c гаплонедостаточностью SLC1A2.

Иногда картина эпизодов гемиплегии и сопутствующие клинические проявления у пациентов с синдромом дефицита Glut1 могут имитировать синдром альтернирующей гемиплегии в детском возрасте. Однако, в отличие от классической альтернирующей гемиплегии в детстве, возраст проявления атипичных приступов, связанных с синдромом дефицита Glut1, обычно старше, во время приступов не наблюдается выраженной вегетативной или бульбарной дисфункции, а эпизоды часто возникают из-за голодания или физических упражнений и смягчаются после приема пищи, особенно богатой углеводами. Эпизоды пароксизмальной некинезигенной дискинезии при синдроме дефицита Glut1 проявляются либо хореей, либо дистонией, часто затрагивающей конечности, а иногда и аксиальную или орофациальную мускулатуру. Также могут возникать приступы пароксизмальной атаксии, которые в некоторых случаях могут напоминать эпизодическую атаксию.

Пароксизмальные дискинезии, вызванные физической нагрузкой

Дискинезия и эпилепсия, вызванные пароксизмальной физической нагрузкой, ранее известная как дистония 18 — DYT18, и пароксизмальный хореоатетоз со спастичностью, ранее известный как дистония 9, в настоящее время признаны частью фенотипического спектра синдрома дефицита Glut1.

Пароксизмальная дискинезия и эпилепсия, вызванные физической нагрузкой, клинически отличаются от классического синдрома дефицита Glut1 тем, что у большинства пораженных лиц нормальное межприступное неврологическое состояние и нормальная окружность головы, а дискинезия, вызванная физической нагрузкой, развивается у них в более позднем возрасте. Концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости (СМЖ), как правило, выше (41–52 мг/дл), чем при классическом синдроме дефицита Glut1.

Описаны две семьи с пароксизмальным хореоатетозом со спастичностью, которые имели пароксизмальную, главным образом, вызванную физической нагрузкой, дискинезию в возрасте от одного года до 15 лет, обусловленную гетерозиготными патогенными вариантами в гене SLC2A1 — p.Arg212Cys и p.Arg126Cys. Триггерами дискинезии являлись длительные физические нагрузки, чувство тревоги и эмоциональный стресс. С возрастом дискинезии возникали реже или прекращались. Среди сопутствующих симптомов отмечались прогрессирующий спастический парапарез, лёгкая атаксия, когнитивные нарушения лёгкой и средней степени тяжести и эпилептические приступы.

В литературе описаны и другие приступообразные явления. Однако неясно, представляют ли эти события эпилептические или неэпилептические явления. Неврологические признаки, которые обычно варьируют и могут зависеть от таких факторов, как голод или усталость, включают следующие:

• спутанность сознания;

• вялость;

• сонливость;

• периодические головные боли, мигрени;

• нарушения сна;

• односторонний парез;

• тотальный паралич тела;

• перемежающаяся атаксия;

• хорея;

• дистония действия конечностей;

• мозжечковый акционный тремор;

• писчий спазм;

• дистонический тремор (описывается как единственный признак у матери и дочери);

• паркинсонизм;

• миоклонус;

• диспраксия;

• некинезигенные дискинезии.

Пароксизмальные движения глазных яблок

У пациентов с синдромом дефицита Glut1 отмечаются пароксизмальные аномальные движения глазных яблок. Аномалии движения глаз являются первым неврологическим признаком у 38% пациентов. На основе ретроспективного анализа 101 пациента с генетически подтверждённым синдромом дефицита Glut1 и видеоанализом эпизодов движения глаз описаны характеристики пароксизмальных аномальных движений глаз в младенчестве.

Движения глаз быстрые, разнонаправленные и часто сопровождаются движениями головы в одном направлении. Движения всегда четко разделены во времени интервалами, обычно в диапазоне от 200 до 800 мс, что соответствует средней частоте движения глаз — примерно 2 в секунду. Эти особенности наиболее соответствуют саккадическим сдвигам взгляд-голова, которые характеризуются наличием межсаккадических интервалов, совмещённым направлением движения глаза и головы и необязательным присутствием компонента головы. Пароксизмальные саккады взгляда глаз-голова могут быть специфическим признаком синдрома дефицита Glut1 в младенчестве.

Движение глазных яблок при синдроме дефицита Glut1 было описано как опсоклонус. Однако в отличие от наблюдаемых авторами движений глаз, опсоклонус не имеет интервала фиксации между движениями и не связан с движением головы в одном направлении. Патофизиологический механизм, лежащий в основе пароксизмальных саккад при синдроме дефицита Glut1, неизвестен. Смещение взгляда обычно служит для того, чтобы подвести интересующий объект, обнаруженный в периферическом поле зрения, к фовеа, где его можно разглядеть более подробно. В зрелой нервной системе управление взглядом включает как активные сигналы, управляющие глазами, так и активные сигналы, подавляющие движения глаз и, следовательно, способствующие фиксации. Сдвиг взгляда часто включает как саккады глаз, так и движения головы. Сигналы для движений головы и глаз берут начало в ретикулярной формации парамедианного моста (для горизонтальных движений глаз) и в мезэнцефалической ретикулярной формации (для вертикальных движений глаз). Нейронная сеть управления взглядом включает верхний холмик четверохолмия, лобную долю и заднюю теменную кору. Дорсальное ядро шва подавляет генераторы саккад ствола мозга, ретикулярная часть черной субстанции подавляет верхний бугорок, а нейроны в лобной доле определяют объекты в поле зрения, которые являются неподходящими целями для саккад.

Вышеупомянутые эпизоды характеризуются явными непроизвольными повторяющимися саккадами взгляда. Симптомы почти всегда проявляются в течение первых 6 месяцев жизни, когда зрительная система быстро созревает и развивается способность подавлять рефлексивные саккады на зрительные стимулы. Поскольку нейроны дорсального шва и части черной субстанции проводят импульсы с высокой скоростью, за исключением движений глаз, возможно, что их активность вызвана дефицитом Glut1, что делает возможным возникновение несоответствующих саккад. Нехватка энергии — один из механизмов, который, как предполагается, лежит в основе других пароксизмальных событий при синдроме дефицита Glut1. В соответствии с этой гипотезой, эпизодические движения глаз были вызваны усталостью, возбуждением или голоданием и у некоторых пациентов исчезали на фоне кетогенной (КД).

Вероятность того, что эти эпизоды представляют собой тип фокального припадка, который не обнаруживается с помощью накожной ЭЭГ, не может быть полностью исключена, но маловероятна. Отсутствие других типичных клинических проявлений приступов и нормальная иктальная ЭЭГ позволяют предположить, что эти явления неэпилептические. У большинства пациентов была сопутствующая эпилепсия, которая проявлялась в том же возрасте, что и эпизоды движения глазных яблок у 10 пациентов. У 6 пациентов первый приступ произошел только через 7–21 месяц после начала эпизодов движения глаз.

Эпизоды движения глазных яблок возникли в возрасте до 6 месяцев у 83% исследуемых пациентов. Среди 8 пациентов, у которых было известно течение эпизодов, частота эпизодов снизилась к позднему младенчеству и исчезла у всех, кроме одного, к 8 годам. Таким образом, эти эпизоды представляют собой зависящее от возраста проявление заболевания, которое, вероятно, связано с определенной стадией развития мозга.

Краткие пароксизмальные эпизоды движений глаз и головы, для которых мы предлагаем термин аберрантные саккады взгляда, являются характерной и ранней особенностью синдрома дефицита Glut1 в младенчестве. Неспособность удовлетворить потребность в энергии является вероятным патофизиологическим механизмом. Поскольку ранняя диагностика улучшает долгосрочный прогноз пациентов с синдромом дефицита Glut1 жизненно важно, чтобы неврологи распознавали эти эпизоды как ранний диагностический критерий заболевания.

1.7 Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз синдрома дефицита Glut1 включает в себя следующие состояния:

• другие причины снижения концентрации глюкозы в СМЖ, включая состояния, вызывающие хроническую или транзиторную гипогликемию (например, семейный гиперинсулинизм);

• все состояния с судорогами новорождённых и приобретённой микроцефалией; в частности, ранние формы синдрома Ретта, синдром Ангельмана и инфантильные формы нейронального цероидного липофусциноза;

• синдром опсоклонус-миоклонус;

• неуточнённые эпилептические энцефалопатии с задержками развития;

• семейные эпилепсии с аутосомно-доминантным типом наследования;

• эпизоды пароксизмальной неврологической дисфункции, реагирующей или предотвращаемой приемом углеводов, особенно при проявлениях в виде чередующегося гемипареза, атаксии, когнитивной дисфункции или судорог;

• другие расстройства движений, включая дистонию.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб важно обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• Отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у одного из родителей пробанда, проявляющиеся в легкой степени)

• Задержка психомоторного развития с медленным приобретением психомоторных навыков)

• Судороги

• Нарушение речи

• Нарушения движений в конечностях

• Нарушение походки

Жалобы при классическом GLUT1 (~ 90%)

• Приступы с началом в возрасте до двух лет (чаще всего в возрасте от 1 до 6 месяцев)

• Задержка психомоторного развития

• Пароксизмальные движения глазных яблок (опсоклонус)

• Дизартрия

• Приобретенная микроцефалия

• Сложные двигательные расстройства, в том числе:

• Атаксия

• Дистония

• Хорея

• Тремор

Жалобы при неклассическом GLUT1 (~ 10%)

• Частые пароксизмальные дискинезии, в том числе:

• Пароксизмальная атаксия

• Хореоатетоз

• Дистония

• Альтернирующая гемиплегия

• Пароксизмальное головокружение

• Пароксизмальный паралич

• Жалобы, соответствующие клинике паркинсонизма

• Пароксизмальные боли в мышцах по ночам

• Эпизоды повторных рвот

• Инсультоподобные состояния

Пациенты также жалуются на головную боль. Значительно реже отмечается снижение остроты зрения. Типично усиление клинической симптоматики в периоды гипертермии, после физической нагрузки, при голодании и интеркуррентных заболеваниях. У всех пациентов с синдромом дефицита Glut1 наблюдается прогрессирующая задержка общего развития. Нарушается интеллект, вербальные функции (дизартрия) и развиваются изменения в двигательной сфере.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления синдрома дефицита Glut1:

• Микроцефалия (встречается у половины пациентов)

• Эпилептические приступы

• Дизартрия

• Атаксия

• Хореоатетоз

• Тремор

• Нарушения мышечного тонуса по спастическому типу

• Альтернирующая гемиплегия

• Мышечная гипотония

• Дистонии

• Пароксизмальные движения глазных яблок

• Головокружение

• Гепатоспленомегалия.

2.3 Лабораторные исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза включают биохимические исследования и молекулярно-генетические исследования (поиск мутаций в гене SLC2A1).

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проводить исследование уровня глюкозы в спинномозговой жидкости с параллельным исследованием уровня глюкозы в крови с целью уточнения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: При синдроме дефицита Glut1 отмечается снижение уровня глюкозы в СМЖ ниже 60 мг/дл (диапазон: 16,2–52 мг/дл); в более чем 90% — ниже 40 мг/дл и приблизительно в 10% она составляет 41–52 мг/дл.  Исследование проводится после четырехчасового голодания. Образец крови получают непосредственно перед проведением люмбальной пункции: концентрация глюкозы в крови должна быть нормальной для исключения гипогликемии как причины гипогликорахии. Патогномоничным для синдрома дефицита Glut1 (встречается в 90% случаев) считается содержание глюкозы в СМЖ <2,2 ммоль/л.

Соотношение глюкозы в СМЖ / глюкозы в крови у пациентов обычно менее 0,4 (в диапазоне 0,19–0,59); однако это значение менее информативно, чем абсолютное значение глюкозы СМЖ.

Уровни глюкозы в СМЖ 41–52 мг/дл могут наблюдаться при более мягких фенотипах. Значения глюкозы в СМЖ менее 60 мг/дл (3,3 ммоль/л) следует рассматривать как вероятные отклонения от нормы.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном неклассифицированных в других рубриках методом секвенирования по Сенгеру (03.Я99.18.999.039) с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне с целью подтверждения генетической причины заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагноз синдром дефицита Glut1 выставляется на основании клинической картины, нормативных значений уровня глюкозы в крови, сниженного содержания глюкозы в СМЖ (<60 мг/дл) и при выявлении патогенного варианта в гене SLC2A1 в гетерозиготном состоянии. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. 84% пациентов имеют точечные мутации в гене SLC2A1, которые можно выявить преимущественно методом массового параллельного секвенирования (анализ экзома или таргетные панели генов) или методом прямого секвенирования по Сенгеру.

У 90% пациентов заболевание развивается вследствие спорадического (de novo) патогенного варианта в гене SLC2A1. В 10% случаев мутация унаследована от одного из родителей, бессимптомного или с умеренными проявлениями болезни, что является следствием тканевого мозаицизма.

В случае отсутствия генетического подтверждения диагноза, но при наличии характерной клинической картины синдрома дефицита Glut1, а также снижения уровня глюкозы в ликворе, показано придерживаться клинических рекомендаций по синдрому дефицита Glut1.

Риск возникновения заболевания для детей пробанда с синдромом дефицита Glut1 составляет 50%.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов (03.Я99.18.999.059) с целью подтверждения генетической причины заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае отрицательных результатов секвенирования по Сэнгеру проводится исследование методом MLPA.

У 13% пациентов выявляют крупные делеции или дупликации гена SLC2A1, для детекции которых и используют метод MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification — мультиплексная амплификация лигированных проб).

В случае отсутствия генетического подтверждения диагноза, но при наличии характерной клинической картины синдрома дефицита Glut1, а также снижения уровня глюкозы в ликворе, показано придерживаться клинических рекомендаций по синдрому дефицита Glut1.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями синдрома дефицита Glut1 проведение общего (клинического) анализа крови развернутого для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов при подборе терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследование скорости оседания эритроцитов. Атипичные варианты течения в редких случаях могут сопровождаться гемолитической анемией. Исследование проводится в процессе динамического наблюдения, частота определяется индивидуально.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями синдрома дефицита Glut1 проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня глюкозы в крови) для своевременной диагностики гипогликемических состояний

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо провести исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня липопротеинов в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня 25-OH витамина Д в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности амилазы в крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови. При синдроме дефицита Glut1 назначается кетогенная диета, при введении в которую, а также в процессе соблюдения необходимо оценивать результаты анализа крови биохимического общетерапевтического.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 исследование кислотно-основного состояния и газов крови крови (исследование уровня водородных ионов (рН) крови, исследование уровня буферных веществ в крови), уровня глюкозы в крови, исследование уровня натрия в крови, уровня общего кальция в крови, уровня калия в крови, уровня хлоридов в крови, исследование уровня молочной кислоты в крови с целью дифференциальной диагностики состояния, диагностики метаболических нарушений перед введением в КД.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: На этапе введения кетогенной диеты данные параметры оцениваются 1 раз в 1-3 дня, далее при стабильном кетозе по показаниям.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями синдрома дефицита Glut1 обнаружение кетоновых тел в моче или обнаружение кетоновых тел в моче экспресс-методом для оценки их исходного уровня перед введением в кетогенную диету.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При синдроме дефицита Glut1 назначается кетогенная диета, при введении в которую, а также в процессе соблюдения необходимо оценивать состояние внутренних органов.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями синдрома дефицита Glut1 и подтверждённым синдромом дефицита Glut1 обнаружение кетоновых тел и исследования уровня глюкозы в крови с помощью системы мониторинга глюкозы/кетонов в крови ИВД (диагностика in vitro) для домашнего использования для оценки эффективности кетогенной диеты — определение исходного уровня перед введением в кетогенную диету и далее 2 раза в сутки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для оценки эффективности КД необходим регулярный самоконтроль уровня кетоновых тел и глюкозы в крови — 2 раза в сутки с помощью системы мониторинга глюкозы/кетонов в крови ИВД для домашнего использования (аппарат, ланцеты, тест-полоски). Тест-полоски должны быть совместимы с аппаратом для измерения уровня кетонов и глюкозы.

• Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями синдрома дефицита Glut1 и подтверждённым синдромом дефицита Glut1 исследование уровня глюкозы в крови с помощью системы мониторинга глюкозы ИВД для домашнего использования или системы мониторинга глюкозы/кетонов в крови ИВД для домашнего использования для оценки эффективности кетогенной диеты — перед введением в кетогенную диету и далее 2 раза в сутки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для оценки эффективности КД необходим регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови — 2 раза в сутки с помощью системы мониторинга глюкозы/кетонов в крови ИВД для домашнего использования (аппарат, ланцеты, тест-полоски). Тест-полоски должны быть совместимы с аппаратом для измерения уровня глюкозы.

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение электроэнцефалографии при установлении диагноза c целью выявления эпилептиформной активности, оценки степени тяжести заболевания перед назначением и в процессе КД для контроля её эффективности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ЭЭГ должна быть проведена как минимум за 3 месяца до назначения КД, далее — после достижения устойчивого уровня кетоза, далее — 1 раз в 6 месяцев.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом до еды, во время и после приема пищи c целью выявления эпилептиформной активности, оценки степени тяжести заболевания перед назначением и в процессе КД для контроля её эффективности при невозможности проведения стандартной (рутинной) электроэнцефалографии.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: ЭЭГ с видеомониторингом должна быть проведена при невозможности проведения стандартной (рутинной) ЭЭГ как минимум за 3 месяца до начала КД, далее — после достижения устойчивого уровня кетоза, далее — 1 раз в 6 месяцев.

У пациентов с Glut1 интериктальная ЭЭГ обычно в норме. По результатам ЭЭГ чаще всего определяются мультифокальные спайк-волновые разряды, полиспайк-волновые разряды и билатерально синхронные.

У младенцев чаще регистрируется региональное замедление и эпилептиформные разряды. У детей в возрасте двух лет и старше наблюдается генерализованная спайк-волна с частотой 2,5-4 Гц.

Может наблюдаться любой тип приступов, чаще встречаются генерализованные тонические или клонические, абсансы, фокальные, миоклонические, атонические.

Важным патогномоничным признаком заболевания является регресс эпилептических приступов и патологических изменений по ЭЭГ после приема пищи.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) для определения степени тяжести заболевания и дифференциальной диагностики c нейродегенеративными и другими заболеваниями.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: магнитно-резонансная томография проводится c целью исключения структурных аномалий головного мозга и нейрометаболических заболеваний. При нейровизуализации у пациентов с синдромом дефицита Glut1 в большинстве случаев не выявляются патологические изменения. В ряде случаев описаны: гиперинтенсивный сигнал от U-образных волокон, расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина, задержка миелинизации.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексного) и ультразвуковое исследование почек для оценки исходного состояния внутренних органов перед введением в кетогенную диету, а также их дальнейшего мониторинга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: УЗИ органов брюшной полости и почек проводится c целью исключения структурных аномалий, определения состояния внутренних органов перед началом кетогенной диеты, а также последующего мониторинга. Исследование проводится до введения в КД, через 3 месяца и далее 1раз в 6 месяцев.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 регистрация электрокардиограммы для оценки частоты и регулярности сердечных сокращений, внутрисердечной проводимости перед введением в кетогенную диету, а также их дальнейшего мониторинга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: исследование проводится до введения в КД, через 3 месяца и далее 1раз в 6 месяцев.

2.5 Иные исследования

Частота проведения обследований подробно описана в Приложении Г3.

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный для проведения дифференциальной диагностики, выбора тактики ДНК-диагностики и интерпретации полученных результатов молекулярно-генетических методов исследования.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики первичный и повторный для исследования общего состояния здоровья пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный для исследования неврологического статуса, назначения лечения и дополнительного обследования при необходимости.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 и с установленным диагнозом синдром дефицита Glut1 участие в диагностике и лечении мультидисциплинарной команды специалистов ввиду того, что заболевание может поражать различные органы и системы.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры) врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача) (первичные и повторные) при диагностике и в динамическом наблюдении с целью оценки общего состояния и эффективности проводимой терапии, участия в назначении и проведении лечебно-реабилитационных мероприятий.

Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-невролога с соответствующей подготовкой и врача-генетика (первичные и повторные) для установления диагноза, уточнения тяжести поражения центральной нервной системы (ЦНС) и определения тактики лечебно-реабилитационных мероприятий.

Всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 проводятся приемы (осмотры, консультации) врача-диетолога (первичные и повторные) для назначения кетогенной диеты и далее при необходимости с целью коррекции диетотерапии, осуществления контроля за её соблюдением.

Пациентам с подозрением на синдром дефицита Glut1 проводится прием (осмотр, консультация) врача-генетика для установления диагноза; пациентам с установленным диагнозом синдром дефицита Glut1, семьям, имеющим родственников с синдромом дефицита Glut1 — для планирования деторождения.

При подозрении/наличии у пациента патологии органа зрения проводятся приемы (осмотры, консультации первичные и повторные) врача-офтальмолога.

При подозрении/наличии у пациента патологии сердечно-сосудистой системы проводятся приемы (осмотры, консультации первичные и повторные) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога.

Для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки пациентам и их семьям проводятся прием (тестирование, консультация) медицинского психолога и логопеда-дефектолога (первичные и повторные).

Консультации врача-физиотерапевта, врача-гастроэнтеролога, врача-нефролога, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача по паллиативной медицинской помощи, врача-стоматолога/врача-стоматолога детского и других специалистов — по показаниям.

3. Лечение

Лечение синдрома дефицита Glut1 включает как патогенетическое лечение — диетотерапию, так и проведение симптоматической терапии, направленной на уменьшение вторичных осложнений. Ведение пациентов с синдромом дефицита Glut1 предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-неврологов, врачей-генетиков, врачей-гастроэнтерологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

В настоящее время единственным эффективным средством лечения пациентов с синдромом дефицита Glut1 является кетогенная диета (КД).

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 назначение КД с использованием специализированных продуктов детского диетического лечебного питания при лекарственно-резистентной эпилепсии и других состояниях, при которых показана КД, жировых эмульсий, содержащих среднецепочечные триглицериды, с целью восстановления метаболических процессов в ЦНС и уменьшения клинических проявлений заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При КД метаболизм сдвигается в сторону расщепления жиров, и головной мозг начинает использовать альтернативные источники энергии — кетоновые тела (β-гидроксибутират, ацетоацетат).

Кетоновые тела поступают в мозг, используя облегченную диффузию при помощи переносчика монокарбоксилата 1 (monocarboxylate transporter 1, MCT1) и обеспечивают альтернативный энергетический метаболизм в ЦНС.

КД в большинстве случаев хорошо переносится и позволяет уменьшить основные клинические проявления заболевания путём обеспечения контроля за эпилептическими приступами, редукции эпилептиформной активности на ЭЭГ, улучшения речевых, когнитивных и моторных функций. Однако приступы могут сохраняться даже на фоне соблюдения КД, а при купировании судорожного синдрома у пациентов иногда отмечается психоневрологический дефицит.

Неврологический исход во многом зависит от возраста, в котором начато лечение: больные, начавшие получать эффективное лечение в более раннем возрасте, имеют более благоприятный прогноз.

Специализированные продукты детского диетического лечебного питания при лекарственно-резистентной эпилепсии и других состояниях, при которых показана КД, могут использоваться для кормления тяжелобольных пациентов с года через рот и/или назогастральный зонд, через гастростому. Продукты и масла, используемые при КД, представлены в приложении Г16.

3.1.1 Рекомендации по проведению кетогенной диеты

KД представляет собой диету с высоким содержанием жиров и резко сниженным содержанием углеводов при контролируемом количестве белка, способствующую формированию и поддержанию в организме состояния кетоза.

Для достижения терапевтического эффекта требуется достижение уровня кетоновых тел в крови в интервале 2–6 ммоль/л. Пациенты с синдромом дефицита Glut1, особенно в первые годы жизни, для достижения клинического эффекта нуждаются в поддержании высокого уровня кетоновых тел на уровне верхней границы рекомендуемого терапевтического коридора (не менее 4 ммоль/л). В связи с этим исходным вариантом диетотерапии для них служит классический вариант КД.

В классической КД жировой компонент представлен натуральными животными жирами и растительными маслами. Традиционным кетогенным соотношением (отношение по массе жиров к белкам и углеводам) для классической КД служит 4: 1 или 3: 1. Однако точное значение определяется в каждом случае индивидуально с учётом уровня кетонемии. В приложении Г11 представлены подготовительный, начальный и основной этапы лечения на основе КД у детей раннего возраста.

Возможно включение в кетогенный рацион среднецепочечных триглицеридов (MCT — medium-chain triglycerides), которые способны обеспечить более высокий уровень кетонемии и одновременно снизить нагрузку на ферментные системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом диеты с MCT труднее переносятся детьми раннего возраста. Сравнительная характеристика КД, применяемых в лечении GLUT 1 представлена в приложении Г6. В приложении Г5 представлено соотношение макронутриентов при различных вариантах КД, рассчитанных на рацион 1200 ккал.

• Рекомендуется пациентам с синдромом дефицита Glut1 при проблемах с переносимостью КД, а также подросткам и взрослым пациентам соблюдение модифицированной диеты Аткинса (МДА), допускающей более низкие значения кетогенного соотношения (1:1–2:1) с целью восстановления метаболических процессов в ЦНС и уменьшения клинических проявлений заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: МДА не требует строгого контроля за количеством потребляемой пищи. Однако в качестве первоначального варианта при синдроме дефицита Glut1 следует использовать классический вариант КД.

• Рекомендуется детям первого года жизни, раннего, дошкольного и младшего школьного возраста с синдромом дефицита Glut1 соблюдение классической КД с целью обеспечения адекватного кетоза и восстановления метаболических процессов в ЦНС.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Классической КД следует придерживаться как можно дольше, поскольку она способна обеспечить оптимальный уровень кетоновых тел в крови. МДА может быть предложена подросткам и взрослым как альтернатива классической КД, при появлении проблем с переносимостью в течение длительного времени. Диета с низким гликемическим индексом (ДсНГИ) не способна обеспечить стойкую кетонемию и в лечении синдрома дефицита Glut1 не используется.

Организация КД при синдроме дефицита Glut1 проводится в соответствии с общими требованиям к кетогенной диетотерапии. Назначению КД должно предшествовать проведение комплексного обследования, включающего оценку неврологического, соматического и нутритивного статуса пациента, с использованием антропометрических, лабораторных и инструментальных исследований, а также анализ фармакотерапии. По результатам обследования принимается решение об инициации диетотерапии, разрабатывается индивидуальный план лечения и кетогенный рацион.

Показания и противопоказания к назначению КД представлены в приложении Г4.

Согласно результатам последних исследований диапазон применяемых соотношений КД составляет 2–4,5:1. Кетогенное соотношение определяется индивидуально для каждого пациента с учетом особенностей его кетогенеза и переносимости.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1, соблюдающим КД, индивидуальный расчет калорийности диеты с целью обеспечения достаточных энергетических ресурсов для обеспечения адекватного физического развития и поддержания необходимого уровня кетоза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Энергетическая ценность кетогенной диеты рассчитывается индивидуально для каждого пациента с учётом возраста, уровня двигательной активности и особенностей метаболизма.

При использовании КД калорийность часто ограничивается до 80–90% от суточной нормы здорового населения; однако доказанной эффективности такого расчёта нет и большинство экспертов предпочитают не ограничивать поступление калорий.

Для определения потребности в энергии можно ориентироваться на среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для здоровых детей согласно FAO/WHO/UNU 2001 (WHO Technical Report Series 17-24okt 2001), представленные в приложении Г7 и Г10.

Детям со значительным ограничением двигательной активности для расчета энергетической потребности используется индивидуальный расчет потребности в энергии с использованием уравнения Шофилда (приложение Г15).

Может быть предложено равномерное деление рассчитанного количества калорий в течение дня, можно организовать основные приемы пищи и дополнительные, меньшей энергетической ценности и, соответственно, с меньшим количеством углеводов.

Об адекватном поступлении калорий свидетельствуют темпы прибавки массы тела и уровень кетоновых тел.

Поступление избыточного количества энергии сопряжено с высокими прибавкам массы тела и снижением кетоза, в то время как недостаток поступления калорий может стать причиной задержки физического развития и избыточной кетонемии.

Коррекция энергетической ценности рациона осуществляется на протяжении всей диетотерапии с учетом динамики массо-ростовых показателей.

Оценка физического развития производится с учетом идеального соотношения вес/возраст и вес/рост.

Антропометрические исследования проводится детям первого года жизни — еженедельно, детям 1-2-х лет жизни — 1 раз в две недели, детям с 3-х лет — ежемесячно.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1, соблюдающим КД, индивидуальный расчёт потребности в белках, основанный на возрастных рекомендациях с целью обеспечения адекватных параметров физического развития.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Количество белка в рационе не должно быть ниже безопасного уровня потребления. Для расчета потребности в белке больным с GLUT 1 следует использовать значения RDA (recommended dietary allowances — рекомендуемые нормы питания), представленные в приложении Г8 и Г10.

При классической КД на долю белка в среднем приходится 5–15% от общей калорийности. При МДА количество белка достаточно высоко и составляет до 30% от энергоценности.

При задержке роста для достижения его адекватных темпов уровень потребления белка корректируется в сторону увеличения.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1, соблюдающим КД, индивидуальный расчёт потребности в жирах с учетом энергетической ценности рациона с целью обеспечения заданного кетогенного соотношения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Классическая КД основана преимущественно на длинноцепочечных триглицеридах (LCT — long chain triglyceride) и в качестве источника жиров предполагает использование натуральных животных жиров и растительных масел. С растительными маслами должно поступать не менее 60% жиров. В зависимости от индивидуальной переносимости и особенностей кетогенеза кетогенное соотношение может значительно варьировать от уровня 2:1 до 4,5:1, соответственно доля энергии от потребления жиров составляет 70–90%.

При MCT-диете 30–60% жиров представлено среднецепочечными триглицеридами. MCT обладают способностью стимулировать кетогенез, поэтому допускаются более низкие значения кетогенного соотношения (до 1:1) и, соответственно, большее количество углеводов. При этом у детей младших возрастных групп MCT-диета часто сопровождается явлениями непереносимости со стороны ЖКТ, в связи с чем она не назначается детям первого года жизни и раннего возраста. В качестве источника MCT используются специальные жировые модули, а также кокосовое масло (45% жиров которого представлено MCT). Включение специальных модулей более оправдано, учитывая высокое содержание в кокосовом масле насыщенных жиров. Различия в клинической эффективности классической КД и MCT-диеты не установлены. При необходимости включения в рацион питания MCT используются во все приёмы пищи для снижения возможных побочных эффектов.

Масло с MCT также используется в качестве компонента классической КД с целью усиления кетогенеза, снижения нагрузки на ЖКТ, а также стимуляции моторики кишечника. Общее количество MCT, не вызывающее проблем с переносимостью в раннем возрасте, не превышает 10–25% от суточной калорийности.

Для МАД количество жиров составляет 60–65% энергоценности.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1, соблюдающим КД, расчёт потребности в углеводах в зависимости от варианта КД и энергетической ценности рациона питания с целью обеспечения адекватного кетогенного соотношения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В классической КД количество углеводов рассчитывается после определения суммарного количества белков и углеводов и вычетом количества необходимого белка. При расчёте количества углеводов, учитывают все возможные источники, в том числе присутствующие в фармпрепаратах. Количество углеводов рассчитывается на каждый прием пищи, исходя из его вклада в общую энергоценность.

Для МДА допустимое количество углеводов в сутки составляет 10–15% от энергоценности. Рекомендуется постепенное достижение необходимого количества углеводов в рационе, начиная с 10 грамм в сутки.

Допускается применение подсластителей в регламентированных количествах.

Количество углеводов рассчитывается на каждый приём пищи, исходя из его вклада в общую энергоценность рациона. Может быть предложено равномерное деление в течение дня, можно организовать основные приёмы пищи и ввести дополнительный с меньшей энергетической ценностью и, соответственно, с меньшим количеством углеводов.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1 избегать приема углевод-содержащих лекарственных препаратов с целью поддержания адекватного кетогенного соотношения.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: по возможности, такие препараты необходимо заменять альтернативными вариантами без включения углеводов.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом дефицита Glut1, соблюдающим КД, поддерживать достаточный питьевой режим с целью обеспечения адекватного водно-электролитного баланса.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Учитывая, что КД обладает диуретическим эффектом, необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости с целью предотвращения гипогидратации и связанных с ней метаболических осложнений, в первую очередь со стороны почек (нефролитиаза), а также нарушений моторики ЖКТ (запоров).

При хорошей переносимости кетогенной диеты обычная потребность в жидкости рассчитывается по суточной калорийности (объем жидкости/сут = не менее ккал/сут, т.е. 1000 ккал/сут — не менее 1 л жидкости в сутки).

При повышенных потерях жидкости её количество необходимо корректировать (гипертермия, рвота, диарея и др.).

Необходимое количество потребляемой жидкости в зависимости от возраста и веса представлено в приложении Г9.

• Рекомендуется пациентам до 3-х лет с синдромом дефицита Glut1 осуществлять введение в классическую КД в условиях стационара в связи с необходимостью квалифицированного медицинского наблюдения за пациентами.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Введение КД детям первых 3-х лет жизни осуществляется исключительно в стационаре. МДА может вводиться в амбулаторных условиях.

Введение кетогенного рациона осуществляется различными способами. Для быстрого достижения терапевтического уровня кетоновых тел может быть использована короткая голодная пауза (не превышающая 6 часов), за которой следует дробное (в течение 2–3 дней) введение кетогенного рациона, начиная с ½ необходимой энергетической ценности. Также возможно введение КД заменяя по 1 приёму пищи в день на кетогенный каждые 1–2 дня. Реже используется прогредиентное повышение кетогенного соотношения рациона от 1: 1 (или 2: 1) до достижения необходимого уровня кетонемии. Соотношение изменяется в зависимости от состояния и самочувствия ребенка каждые 3–4 дня или еженедельно. К недостаткам последнего варианта относится достижение терапевтического коридора кетоновых тел вне стационара, что нежелательно, учитывая возможность индивидуальных негативных реакций на кетоз.

3.2 Симптоматическая терапия — противопилептические препараты

Противоэпилептические препараты (ПЭП), как правило, неэффективны или дают незначительное улучшение при отсутствии лечения с помощью кетогенной диеты. Некоторые ПЭП могут иметь относительные противопоказания при назначении в качестве сопутствующей терапии у детей, находящихся на кетогенной диете.

• Рекомендуется пациентам с синдромом дефицита Glut1 при неполной эффективности КД назначение ПЭП с целью снижения частоты эпилептических приступов (в соответствии с клиническими рекомендациями по эпилепсии).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Назначение ПЭП целесообразно при недостаточной эффективности патогенетической терапии — кетогенной диеты.

Применение ряда противоэпилептических препаратов ассоциируется с повышением частоты возникновения побочных эффектов КД и/или снижением ее эффективности.

Приём ингибиторов карбоангидразы — ацетазоламида**, топирамата**, сультиама может значительно усиливать ацидоз. Топирамат**, ацетазоламид** и зонисамид повышают риск уролитиаза. Снижение эффективности диетотетрапии отмечено на фоне приёма ламотриджина. Приём вальпроевой кислоты** повышает риск гепатотоксичности.