Саркомы мягких тканей

ID:

76_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C22.4, C48.0, C49.0, C49.1, C49.2, C49.3, C49.4, C49.5, C49.6, C49.7, C49.8, C49.9, C76.3

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

03.12.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество детских онкологов и гематологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АЛТ - Аланинаминотрансфераза

АСТ - Аспартатаминотрансфераза

БВ - Безрецидивная выживаемость

БДУ – Без дополнительных уточнений

БСВ - Бессобытийная выживаемость

ВОБ – Венооклюзионная болезнь печени

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

в/в - Внутривенный

ГГТ - Гамма-глутамилтрансфераза

Г-КСФ - Колониестимулирующий фактор

Гр - Грей

ДЛТ – Дистанционная лучевая терапия

ДМКО – Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль

ЗНО – Злокачественные новообразования

ЗРО – Злокачественная рабдоидная опухоль

ИГХ – Иммуногистохимическое исследование

КМ - Костный мозг

КМП – костно-мозговая пункция

КТ - Компьютерная томография

ЛДГ - Лактатдегидрогеназа

л/у - Лимфатический узел

МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ - Магнитно-резонансная томография

НДС – Недифференцированная саркома

ОАК – Общий (клинический) анализ крови

ОАМ – Общий (клинический) анализ мочи

ОБП – Органы брюшной полости

ОВ - Общая выживаемость

ОГК – Органы грудной клетки

ОХЧО – Очень хороший частичный ответ

ПО – Полный ответ

ПХТ – Полихимиотерапия

ПЦР - Полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП

РМС – Рабдомиосаркома

РОД – Разовая очаговая доза

СМТ – Саркомы мягких тканей

СКФ – Скорость клубочковой фильтрации

СОД – Суммарная очаговая доза

СС – Синовиальная саркома

УДД – Уровень достоверности доказательств

УЗИ – Ультразвуковое исследование

УРР – Уровни убедительности рекомендаций

ФН – Фебрильная нейтропения

ФВ – Фракция выброса

ЦНС - Центральная нервная система

ЭКГ – Электрокардиограмма

ЭСЮ – Экстраоссальная саркома Юинга

ЭхоКГ - Эхокардиография

ЭЭГ – Электроэнцефалография

ACCTTIVE – Режим химиотерапии: доксорубицин**, циклофосфамид**, карбоплатин**, топотекан, идарубицин**, винкристин**, этопозид**

Ах – Аксиальный срез визуализации

AV – Режим химиотерапии: винкристин**, дактиномицин

CARBO – Карбоплатин**

CARBO/ETO -  Режим химиотерапии: карбоплатин**, этопозид**

CARBO/IFO -  Режим химиотерапии: карбоплатин**, ифосфамид**

CEVAIE - Режим химиотерапии: карбоплатин**, эпирубицин**, винкристин**, дактиномицин, ифосфамид**, этопозид**

CEV - Режим химиотерапии: карбоплатин**, эпирубицин**, винкристин**

Cor – Коронарный срез визуализации

F, Ф – Фракция

FISH – флюоресцентная гибридизация in situ

HR - Высокий риск

I²VA - Режим химиотерапии: ифосфамид**, винкристин**, дактиномицин

I²VAd - Режим химиотерапии: ифосфамид**, винкристин**, дактиномицин, доксорубицин**

I³VA - Режим химиотерапии: ифосфамид**, винкристин**, дактиномицин

I³VЕ - Режим химиотерапии: ифосфамид**, винкристин**, этопозид**

IE – Режим химиотерапии: ифосфамид**, этопозид**

IFO/ETO - Режим химиотерапии: ифосфамид**, этопозид**

LR - Низкий риск 

MTX - Метотрексат**

NGS – секвенирование нового поколения

TECC – Режим химиотерапии: топотекан, этопозид**, карбоплатин**, циклофосфамид**

V - Макроскопический объем опухоли

VA - Режим химиотерапии: винкристин**, дактиномицин

VAC - Режим химиотерапии: винкристин**, дактиномицин, циклофосфамид**

VAIA - Режим химиотерапии: винкристин**, дактиномицин, ифосфамид**, доксорубицин**

VBL – Винбластин**

VDC – Режим химиотерапии: винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**

VNL – Винорелбин**

VCR – Винкристин**

VNL/CYCLO - Режим химиотерапии: пероральная поддерживающая терапия по схеме винорелбин**/циклофосфамид**

Термины и определения

Общая выживаемость – время, прошедшее с момента постановки диагноза СМТ до смерти пациента от любых причин или до последнего наблюдения за пациентом.

Бессобытийная выживаемость – время, прошедшее с момента постановки диагноза СМТ до неблагоприятного события, под которым понимают прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом.

Прогрессия заболевания – появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого доступного измерению очага ≥ 33 %.

Рецидив заболевания – появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее полного ответа согласно критериям оценки ответа на терапию у пациентов с СМТ.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Саркомы мягких тканей (СМТ) – гетерогенная группа злокачественных новообразований (ЗНО), первично возникающие в мягких тканях и имеющие мезенхимальное происхождение.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Риск развития СМТ незначительно повышен при некоторых генетических нарушениях, в частности при синдроме базально-клеточных невусов, туберозном склерозе, синдроме Вернера, аденоматозном полипозе кишечника, включая синдром Гарднера. При болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа, ген NF1) приблизительно в 15% случаев развивается злокачественная опухоль оболочек периферических нервов. РМС может развиваться при генетических синдромах: синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), синдром Беквита-Видеманна (гены IGF2, CDKN1C, H19 и KCNQ1OT1), синдром Костелло (ген HRAS), синдром Нунан (гены BRAF, KRAS, NRAS, PTPN11, RAF1 и SOS1), DICER1-ассоциированный синдром (ген DICER1), синдром Рубинштейна–Тейби (ген CREBBP).

Пациенты с установленными синдромами, предрасполагающими к развитию ЗНО требуют генетического консультирования и могут требовать персонализированного плана динамического наблюдения.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

СМТ занимают третье место в структуре заболеваемости экстракраниальными солидными опухолями детей 0-14 лет, после опухолей ЦНС и нейробластомы. СМТ чаще встречаются у мальчиков. Соотношение мальчики: девочки - 1,5:1. СМТ представляют собой гетерогенную группу ЗНО, представленную большим количеством отдельных нозологических единиц. Наиболее частыми гистологическими вариантами у детей являются РМС, что составляет более 60% от всех случаев СМТ. Чаще всего РМС возникает в раннем детском возрасте - средний возраст пациентов в момент постановки диагноза составляет 5 лет. Показатель заболеваемости РМС составляет 0,45 на 100 тыс. детского населения, при этом выделяют два возрастных пика заболеваемости - возраст от 2 до 6 лет и от 15 до 18 лет. Структура заболеваемости СМТ варьирует от возраста и у пациентов в возрастной группе > 10 лет отмечается превалирование нерабдомиосаркомных СМТ.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (далее МКБ-10) СМТ классифицируются в соответствии с органом первичного происхождения, например, СМТ печени будет иметь код С22.4 (Другие саркомы печени), СМТ забрюшинного пространства будет иметь код С48.0 (ЗНО забрюшинного пространства), СМТ таза - С76.3 (ЗНО таза).

С49 – ЗНО других типов соединительной и мягких тканей

С49.0 – ЗНО соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи

С49.1 – ЗНО соединительной и мягких тканей верхней конечности

С49.2 – ЗНО соединительной и мягких тканей нижней конечности

С49.3 – ЗНО соединительной и мягких тканей грудной клетки

С49.4 – ЗНО соединительной и мягких тканей живота

С49.5 – ЗНО соединительной и мягких тканей таза

С49.6 – ЗНО соединительной и мягких тканей туловища неуточненной локализации

С49.8 – Поражение соединительной и мягких тканей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5 Классификация заболевания или состояния

Основным фактором для стратификации мягкотканых опухолей является гистологически верифицированный тип опухоли. В зависимости от чувствительности опухолей к химиотерапии СМТ классифицируются на «РМС-подобные» саркомы и «не-РМС-подобные» саркомы, при этом последние подразделяются на два подварианта (таблица 1).

Таблица 1. Классификация сарком мягких тканей в зависимости от чувствительности к химиотерапии и гистологического варианта

*Пациенты с верифицированным диагнозом веретеноклеточной/склерозирующей рабдомиосаркомы показана консультация в федеральных центрах для определения тактики ведения и риск-стратификации

Международная классификация опухолей мягких тканей ВОЗ, переизданная в 2020 году, выделяет более 160 нозологий, однако, достижения молекулярной генетики вносят свои коррективы каждый год (см.приложение Г3).

Оценка распространенности процесса при СМТ

Оценка распространенности процесса при СМТ базируется на TNM-классификации и постоперационном стадировании Межгруппового исследования по рабдомиосаркоме (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study - IRS).

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли (таблицы 3, 4).

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах (таблица 2-4). Для каждой локализации поражения, расположенных на правой или левой стороне тела, в таблице 3 указаны регионарные лимфатические узлы. При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы (М1 по TNM). Также, метастазом считается - поражение контрлатеральных лимфатических узлов при одностороннем расположении опухоли (кроме срединной локализации области головы и шеи).

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов (таблицы 3, 4). Наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости, плевральном выпоте и ликворе расценивается как отдаленные метастазы (М1 по TNM, IRS IV).

Таблица 2. Зоны регионарного метастазирования

В таблице 3,4 представлены данные о клиническом и постоперационном стадировании СМТ по системе TNM.

Таблица 3. TNM-классификация опухолей до начала лечения

Таблица 4. Постоперационная классификация TNM (pTNM)

Оценка распространенности процесса по IRS проводится на основании результатов хирургического вмешательства и зависит от его объема (радикальное или нерадикальное удаление опухоли, с учетом микро- и макроскопического исследования, характера роста опухоли, вовлеченности в процесс лимфатических коллекторов, наличия отдаленных метастазов) (таблица 5).

Таблица 5. Послеоперационное стадирование по системе IRS

Примечание: Принципиально важно тесное сотрудничество между хирургом и патоморфологом, даже в момент проведения биопсии, чтобы обеспечить корректную оценку статуса резекции, которая является одним из определяющих факторов для риск-стратификации. Поэтому важна маркировка краев. В идеале хирург может нарисовать схему опухоли в случае сложно-расположенной опухоли, иногда в этом помогают интраоперационные фотографии. Качество резекции определяется худшим краем, обнаруженным при гистологическом исследовании. И необходимо правильно интерпретировать края резекции:

R0 (en-block-резекция, compartment-резекция) – полное/радикальное удаление с «чистыми» краями резекции по гистологическому исследованию (без роста витальной опухоли)

R1 – край резекции по опухоли, макроскопическая опухоль отсутствует или контаминация операционного поля (разрыв капсулы)

R2 – макроскопическая остаточная опухоль (циторедуктивная операция)

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина и выраженность симптомов зависят, прежде всего, от локализации и протяженности опухоли и поэтому крайне разнообразны. Состояние пациентов с РМС-подобными опухолями в области головы/шеи (например, опухоль орбиты с изначально безболезненным экзофтальмом) может страдать незначительно, в то время как при параменингеальной локализации с внутричерепным распространение симптомы могут проявляться в виде боли, отека, обструкции носовых ходов и придаточных пазух, пареза черепных нервов (III, IV, VI, VII) и рвоты. Пациенты с РМС-подобными опухолями в области мочеполового тракта могут жаловаться на боли в животе, гематурию, дизурию, запоры и увеличение мошонки. Опухоли внутренних половых органов девочек могут сопровождаться развитием геморрагических выделений из половых путей. Опухоли конечностей проявляются в виде болезненной или индолентной припухлости.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме рекомендуется подробный сбор анамнеза с целью анализа начала заболевания, динамики симптомов с момента начала заболевания до момента обращения, с какими факторами пациент связывает данное заболевание, какие исследования и какое лечение проводилось и каковы результаты.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: сбор анамнеза должен включать подробный сбор семейного анамнеза, детальное выяснение акушерского анамнеза матери, особенности беременности и развития пациента от рождения до момента обследования, уточнение онкологического анамнеза – наличие доброкачественных, или злокачественных опухолей у членов семьи, а также наличие в семье или у пациента врождённых пороков развития. Выявление случаев опухолевого заболевания в семье требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется подробный сбор жалоб с целью анализа начала заболевания, динамики симптомов с момента начала заболевания до момента обращения, с какими факторами пациент связывает данное заболевание.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется визуальный осмотр терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: первичное обследование пациента направлено на оценку общего статуса пациента, наличии интоксикационного синдрома, установление локализации первичного очага, возможного наличия метастазов (например, в регионарные лимфатические узлы), определение объема инициального обследования, объема оперативного вмешательства с целью гистологической верификации опухоли. Осмотр должен включать в себя:

• антропометрические измерения (измерение массы тела, рост и площадь поверхности тела), оценку нутритивного статуса (процентили), оценку физического развития, оценку наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза;

• оценку кожных покровов и слизистых (выявление пятен «кофе с молоком»);

• поиск и выявление пальпируемого образования: определение локализации, характеристики опухоли (отек, спаянность с тканями), степень функциональных нарушений;

• оценку костно-мышечной системы (выявление наличия болевого синдрома, выявление нарушения функции конечностей);

• оценку функции сердечно-сосудистой системы;

• оценку функции легочной системы;

• пальпацию живота с оценкой наличия гепатоспленомегалии;

• оценку размеров лимфатических узлов (при вовлечении регионарных лимфоузлов размеры во всех случаях должны регистрироваться);

• характеристика функции тазовых органов.

Примечание: Пальпация лимфатических узлов у пациентов не исключает необходимость проведения УЗИ периферических лимфатических узлов, так как физикальное обследование не обладает достаточной точностью.

2.3 Лабораторные исследования

•  Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнение следующих лабораторных исследований:

• общий (клинический) анализ крови развернутый;

• анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: ЛДГ, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, мочевая кислота калий, натрий, хлор, кальций (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

• коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)

• общий (клинический) анализ мочи;

• определение скорость клубочковой фильтрации: исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) (при возможности, на усмотрение врача)

• тесты тубулярной реабсорбции (при возможности, на усмотрение врача)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований:

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus);

• молекулярно-биологического исследования крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с СМТ перед началом лечения рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики (при возможности на усмотрение врача).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: если IgG<4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптоматическая гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами.

• Всем пациентам с СМТ моложе 1 года перед началом лечения рекомендуется исследование проведение молекулярно-биологического исследования крови на вирусы Эпштейн-Барр, цитомегаловирус (Cytomegalovirus) и Определение ДНК вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в крови, качественное исследование для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики (при возможности, на усмотрение врача).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

2.4 Инструментальные исследования

Выявленное при физикальном осмотре при пальпации опухолевое образование требует уточнения анатомической локализации с помощью МРТ/КТ с контрастированием перед инициальной операцией. МРТ при СМТ является более предпочтительным. 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием пораженной области.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: предоперационная визуализация очень важна для оценки размера, объема и точной распространенности опухоли; ее связи с кровеносными сосудами (включая сосуды, питающие опухоль), нервами, близлежащими структурами и органами; изменений в костной системе и васкуляризации (визуализация с контрастированием). Визуализация зоны расположения первичной опухоли должна включать в себя исследование региональных лимфатических узлов. Важно, чтобы радиологическая оценка первичной опухоли и региональных лимфатических узлов предшествовала биопсии (поскольку биопсия может существенно изменить первоначальный размер опухоли или регионального лимфатического узла).

МРТ мягкотканых сарком является методикой исследования, используемой в клинической онкологии для оценки местной распространенности опухолевого процесса, за счет высокого естественного мягкотканого контраста, позволяющего оценить размеры опухоли и связь её с прилежащими анатомическими структурами.

При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование.

Для достоверной оценки необходимо использовать томографы с напряженностью магнитного поля от 1.0Т до 3.0Т. Для исследования обязательно использование либо квадратурного типа катушек, либо системы поверхностных сэндвич-катушек катушек, размеры поля катушек должны превышать размеры поля исследования. В случае опухолей, превышающих размеры области интереса, требуется проведение исследования с использованием нескольких поверхностных катушек или используя несколько последовательных укладок, с захватом верхнего и нижнего полюсов опухоли. 

Ниже представлен протокол исследования для прицельного изучения в области опухолевого процесса. Необходимо в первую очередь использовать последовательности в режиме спин-эхо, за исключением отдельных случаев, в частности при проведении в/в болюсного контрастирования, когда более целесообразно использовать быстрые градиентные последовательности;

1. Локалайзер с получением изображений области интереса в трех ортогональных плоскостях;

2. Cor Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

3. Cor Т2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

4. Sag Т2ВИ или Sag T2ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

5. Ax Т2ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

6. Ах Т2ВИ fat sat с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

7. Ax DWI в зависимости от модели и возможностей томографа необходимо использовать последовательности с возможностью нескольких b-факторов (например,: 0, 50-100, 500-600, 1000). При невозможности использования последовательностей с мульти b-фактором допустимо исследование с двумя значениями b (0, 700-1000); ширина среза 4-6 мм, межсрезовый промежуток 1,0 мм;

8. Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

9. Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;

10. Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в Ax или Cor или Sag проекциях, с шириной среза 3-4 мм;

11. Внутривенное контрастирование с болюсным введением контрастного препарата Ax Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани, с использованием быстрых последовательностей с технологией интерполяции изображений, с шириной среза 4 мм, с получением изображений шириной 1 мм;

12. Постконтрастное Ax Т1ВИ с шириной среза 3-4 мм, с минимальным 0-0,1 мм межсрезовым промежутком;

13. Постконтрастное Cor Т1ВИ или Sag Т1ВИ в зависимости от локализации опухолевого процесса, с шириной среза 3-4 мм;

14. Постконтрастное Т1ВИ с подавлением сигнала от жировой ткани в проекции и параметрах исследования, соответствующих разметке предконтрастного исследования в п.10

Данный протокол исследования в большинстве случаев следует рассматривать как минимально достаточный для проведения прицельного исследования области опухолевого поражения сарком мягких тканей у детей в возрасте до 18 лет, и он может быть дополнен необходимыми исследованиями, которые возможно проводить на томографе в зависимости от его опциональных возможностей. Так же при проведении исследования следует учитывать регион исследования и локализацию опухоли, что должно вносить корректировки при разметке сканирования, при этом не следует использовать или применять как дополнение к исследованию косые проекции, размечаемые не по классическим анатомическим ориентирам, за исключением случаев, когда ориентироваться на анатомические структуры бывает невозможно. Кроме того, следует учитывать возраст детей и оценивать потребность в проведении исследования под наркозом, особенно у детей в возрасте до 6 лет и для неконтактных или слабоконтактных детей более старшего возраста. 

В таблице 6 представлены параметры МРТ при оценке различных анатомических областей (таблица 6). 

Таблица 6: МРТ-визуализация при некоторых локализациях

КТ полезна для оценки небольшой деструкции костей, например, в грудной клетке или при опухолях головы и шеи с возможной инвазией в основание черепа.

 Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

 Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнить диагностические исследования в полном объеме инициального обследования для корректной стратификации и определения объема терапии. 

•  Пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании при определенных локализациях первичной опухоли (торакальная локализация, конечности, область таза и др.) рекомендуется выполнение рентгенографии пораженной области в 2-х проекциях для исключения вторичного поражения костных структур.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение компьютерной томографии органов грудной полости (КТ ОГК) с внутривенным болюсным контрастированием и прицельной рентгенографии органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: КТ ОГК обязательна для всех пациентов. Учитывая проведение КТ для исключения метастатического поражения легких целесообразно проведение исследования с в/в контрастированием. Для оценки легочных метастазов предпочтительно низкодозное сканирование по педиатрическому протоколу.

При измерении легочных очагов в ходе диагностики и последующего наблюдения нужно использовать одни и те же параметры легочного окна. Результаты визуализации должны оцениваться экспертом врачом-радиологом и обсуждаться с лечащим врачом-онкологом, так как легочное распространение опухоли играет критически важную роль в оценке распространенности опухолевого процесса.

При диагностике метастатических очагов используется несколько критериев: число, размеры, форма, структура (отсутствие кальцинатов, округлая форма, четкие границы) и локализация. Но ни один из критериев не является 100% специфичным.

Аналогично современным рекомендациям для других солидных опухолей (например, саркомы Юинга), признаком легочного метастазирования является присутствие одного или более легочных/плевральных очагов размером 10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм или не менее пяти четко видных очагов менее 5 мм (если нет другого явного медицинского объяснения наличия этих очагов). 

Более мелкие изолированные очаги (не более четырех мелких очагов < 5 мм) считаются сомнительными, кроме случаев, когда радиолог в достаточной мере уверен в их метастатической природе. В таких случаях можно провести биопсию, однако, в большинстве случаев она не применяется.

У детей младше 10 лет следует обратить особое внимание на «атипичные легочные метастазы», так как подобные очаги поражения могут быть вызваны инфекцией.  Может быть полезным исследование в динамике спустя небольшой промежуток времени. 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение ультразвукового исследования лимфатических узлов, УЗИ/КТ ОБП и почек.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора особенно при локализации опухоли на конечностях. Определение опухолевого поражения лимфатических узлов очень важно при определении вовлеченности лимфатического коллектора, однако точная оценка патологического распространения опухоли в лимфоузлы может быть проблематичной. Для оценки пальпируемых лимфоузлов следует использовать сочетание пальпации и УЗИ-диагностики.

Овальные узлы с сохранными воротами на УЗИ и диаметром менее 1 см по малой оси считаются нормальными, особенно если это двусторонние узлы. 

Локорегионарные узлы, которые демонстрируют только периферическое усиление на КТ или МРТ (вероятно, за счет некротических центров) с большой вероятностью поражены опухолью, даже если они меньше 1 см. 

Немного увеличенные локорегионарные узлы округлой формы, размером менее 1.5–2 см и/или гетерогенного вида представляют трудности при диагностике. 

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на мягкотканные саркомы выполнение ПЭТ/КТ с  флудезоксиглюкозой [18F] в режиме все тело.

Основные показания

• для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;

• для оценки эффективности проводимой терапии;

• для подтверждения рецидива и рестадирования; перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Исследование выполняется строго натощак (до исследования исключить прием пищи минимум за 6 часов до назначенного времени). Пациентам, которым исследование будет выполняться без наркоза, разрешается пить чистую питьевую воду (не сладкую и не газированную). Пациентам, у которых проведение исследования планируется с наркозом, исключить прием пищи и жидкости за 6 часов до исследования.

На исследование прийти в теплой, удобной одежде без молний, металлических заклепок или пуговиц и т.д.

За сутки до исследования исключить физические нагрузки и употребление легко усваиваемых (быстрых) углеводов.

Радиофармацевтический лекарственный препарат (Флудезоксиглюкоза [18F]) вводится в/в через центральный или периферический катетер в дозе 3,7 - 5,2 МБк/кг. При этом, минимальная вводимая доза должна быть не менее 65 МБк, а максимальная не более 400 МБк. Для расчета дозы у детей можно использовать калькулятор на сайте Европейской ассоциации ядерной медицины (www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Вводимая доза может быть уменьшена при сохраненном времени сканирования при выполнении исследования на современном оборудовании (смотри рекомендации производителя и рекомендации сайта www.eanm.org/publications/dosage-calculator/). Исследование выполняют приблизительно через 60 минут после в/в введения радиофармпрепарата в режиме «все тело» скорость сбора данных 3 мин / кровать (в зависимости от характеристик ПЭТ/КТ сканера и вводимой дозы скорость сбора данных может быть изменена как в сторону уменьшения, так и увеличения). Протокол КТ выбирают, учитывая массу тела (кг) ребенка.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармпрепарата не отмечено.

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

Все сомнительные единичные очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F], должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных за метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием. 

• Рекомендуется пациентам с подозрением на саркому мягких тканей в случае невозможности проведения или сомнительных результатах ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F] для исключения костных метастазов выполнение сцинтиграфии костей всего тела с технецием [99mTc] медроновой кислотой в режиме все тело с дополнительным выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) при наличии одиночного или сомнительных очагов гиперфиксации по результатам планарных изображений.

Основные показания

• Для первичной оценки распространенности опухолевого процесса;

• При диагностике рецидива для рестадирования;

• Перед планированием других терапевтических опций

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: При достаточно низкой специфичности, чувствительность данного метода высокая. По некоторым данным метод по чувствительности и специфичности уступает ПЭТ/КТ с флудезоксиглюкозой [18F].

Для проведения исследования специальная подготовка не требуется. Детям, которым планируется исследование под наркозом, необходимо исключить прием любой пищи и жидкости за 6 часов до исследования, исключение составляет грудное вскармливание (в таком случае голод 4 часа).

Исследование выполняют через 2-4 часа после в/в введения радиофармпрепарата через центральный или периферический катетер в дозе ≈7 МБк/кг. Для расчета дозы можно использовать калькулятор доз на сайте Европейской Общества Ядерной Медицины www.eanm.org/publications/dosage-calculator.

Значимых побочных эффектов на введения радиофармацевтического лекарственного препарата отмечено не было.

Параметры сбора данных для получения планарных изображений в режиме все тело: детекторы в положении «anterior and posterior» с коллиматорами для низких энергий c высоким разрешением; энергетический пик изотопа 140 keV; ширина энергетического окна 10%; скорость движения стола 8-10 см/мин. Статическое изображение головы в боковых проекциях получают путем сбора гамма-квантов в течение 5 мин на матрицу 256x256. Протокол ОФЭКТ выполняют только по указанию врача-радиолога после просмотра планарных изображений: угол вращения детекторов 6⁰ время сбора 20 секунд, на матрицу 128х128. Для получения совмещенных ОФЭКТ/КТ изображений выполняют низкодозовое КТ (для анатомической локализации и коррекции на аттенуацию) с учетом массы тела пациента (кг). 

Физиологическая гиперфиксация радиофармпрепарата в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

Единичный очаг, или сомнительные очаги, выявленные по данным сцинтиграфии костей скелета с технецием [99mTc] медроновой кислотой, требуют дальнейшей оценки протоколом ОФЭКТ/КТ (при возможности) и/или другими дополнительным методами визуализации. В случае отсутствия убедительных данных, исключающих метастатическое поражение, но влияющих на определение стадии и группы риска выявленные очаги должны повергаться биопсии с последующим гистологическим исследованием

Комментарий: допускается выполнение сцинтиграфии костей всего тела в процессе терапии (например, после курса ПХТ). 

• Всем пациентам с подозрением на СМТ или с выявленной СМТ в области головы и шеи при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение МРТ головного мозга с контрастированием с целью первичной диагностики и оценки ответа.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: пациентам с СМТ параменингеальной локализацией и наличием интракраниального компонента с подозрением на поражение оболочек головного и спинного мозга, в частности при наличии клинической симптоматики или опухолевых клеток в спинномозговой жидкости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и  динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания целесообразно выполнение МРТ спинного мозга с контрастированием для исключения лептоминенгиальных метастазов 

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии. 

Целесообразно после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для оценки функции внутренних органов перед химиотерапией выполнение следующих исследований:  

• Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, а также выполнение эхокардиографии с определением фракции сердечного выброса для оценки функции сердечно-сосудистой системы, а также для контроля кардиологической токсичности у пациентов, получающих антрациклины и родственные соединения.

Комментарии: при наличии снижения фракции выброса левого желудочка требуется консультация врача-кардиолога, рассмотрение вопроса о редукции доз антрациклинов и родственных соединений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) 

• Всем пациентам с СМТ при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные, когнитивные, акустические столовые) с целью определния функции органа.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) 

Комментарий: объем лабораторных обследований определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии.

2.5 Иные исследования

Гистологическая верификация/гистологический диагноз

• Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение биопсии опухолевого образования с последующим прижизненным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала (ткани первичной опухоли и/или метастатического очага) с целью гистологической верификации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: биопсия является обязательной во всех случаях. Получение ткани опухоли целесообразно проводить открытым методом. Препарат направляется для проведения патоморфологического и молекулярно-генетических исследований.

В некоторых центрах, обладающих соответствующим опытом, могут проводиться множественные биопсии с помощью специальной иглы с обтуратором (tru-cut биосия) под контролем МРТ/УЗИ.

Выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче. Весь удаленный материал должен направляться на гистологическое исследование, включая удаленные лимфатические узлы.

• Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.

• Желательно согласование объема биопсии с врачом-патологоанатомом.

• Крайне желательно присутствие врача-патологоанатома при биопсии.

• Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.

• Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1

• Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.

Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.

Гистологическое исследование ткани опухоли - является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с СМТ. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции.

• Всем пациентам с подозрением на СМТ, а также при подозрении на рецидив заболевания, у которых отмечаются клинические и рентгенологические признаки поражения лимфатических узлов, рекомендуется выполнение биопсии увеличенных лимфоузлов с целью последующего патолого-анатомического исследования биопсийного материала.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: биопсия региональных лимфатических узлов обязательна всем пациентам при локализации первичной опухоли при РМС на конечностях, учитывая высокую частоту их поражения при данной локализации первичного очага, при альвеолярной РМС с наличием перестройки гена FOXO1. Кроме этого, проведение биопсии забрюшинных лимфатических узлов показано мальчикам в возрасте > 10 лет при паратестикулярной локализации РМС.

• Рекомендуется выполнение прижизненного патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с отражением в заключении необходимых характеристик для определения стадии заболевания и прогноза:

• Орган, локализация

• Размеры макропрепарата

• Состояние окружающих структур, их связь с опухолью

• Гистологический тип (с указанием набора ИГХ тестов)

• Определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 ИГХ-методом

• Определение степени злокачественности (с указанием использованной системы градации G)

• Указание митотической активности, степени выраженности некрозов

• Состояние краев, с указанием всех зон, указание расстояния опухоли от хирургического края

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Цитологическое исследование не используется рутинно для определения гистологического типа СМТ.

Прижизненное патолого-анатомическое исследование должно проводиться врачом-патологоанатомом, имеющим опыт работы в мультидисциплинарной команде по лечению СМТ. При условии отсутствия у врача-патологоанатома опыта работы/стажировки/обучения в крупной референтной лаборатории необходимо организовать «второе мнение» проведя референс всего операционного/биопсийного материала, включая удаленные лимфатические узлы.

• Рекомендуется выполнение молекулярно-генетического исследования, пациентам с СМТ, имеющих для нее перестройку гена для поиска мутаций в биопсийном материале первичной опухоли (или ранее удаленных лимфатических узлов/метастазов, (если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений) – это может подтвердить гистологический диагноз в случае наличия неоднозначной морфологической картины (таблица 7)

Уровень убедительности рекомендация С (уровень достоверности доказательств – 5)

Молекулярно-генетическое исследование

• Пациентам с выявленной СМТ, подозрительные на отдельные варианты СМТ, рекомендуется выполнение молекулярно-генетических исследований в зависимости от подозреваемого типа опухоли (таблица 7) с целью молекулярно-геентической верификации опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Таблица 7. Специфические транслокации при СМТ

Комментарий: молекулярно-генетические маркеры являются высокоспецифичными (патогномоничными) критериями отдельных типов сарком мягких тканей. Целесообразность их выявления и необходимый перечень определяются гистологическим типом опухоли и диагностической задачей, стоящей перед патологом. Материалом для проведения исследования является ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок. Назначение молекулярно-генетических диагностических методик осуществляется врачом-патологоанатомом, который готовит материал для соответствующего исследования. Проведение данных диагностических методик возможно только в условиях референс-лаборатории.

Правильный гистологический диагноз СМТ основывается на морфологической характеристике и целом ряде иммуногистохимических маркеров (напр., миогенин, MyoD1, десмин, виментин, миоглобин, актин, нейронспецифическая энолаза, S-100, MIC2), которые должны определяться в обязательном порядке.