Рак тела матки и саркомы матки

ID:

460_4

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C54, C55, D07.0

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

23.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы»

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

в/в - Внутривенный

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-КСФ - Колониестимулирующие факторы

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

ЗНО - злокачественное новообразование

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РТМ - рак тела матки

СА-125 - антиген аденогенного рака (опухолевый антиген) 125

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХТ - химиотерапия

dMMR - нарушения системы репарации неспаренных оснований

ECOG - The Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная объединенная группа онкологов)

ESGO - European Society of Gynaecological Oncology (Европейское общество онкогинекологии)

ESMO - European Society for Medica Oncology (Европейское общество медицинской онкологии)

ESTRO - European Society for Radiotherapy & Oncology (Европейское общество радиотерапии и онкологии)

IMRT - Intensity Modulated Radiation Therapy—лучевая терапия с модуляцией интенсивности

MMR - система репарации неспаренных оснований

MSI-H - высокий уровень микросателлитной нестабильности

PD-L1 (programmed cell death 1 ligand) - лиганд мембранного белка запрограммированной смерти клеток

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Экстрафасциальная экстирпация матки – экстирпация матки с минимальной резекцией влагалища, пузырно-маточная связка не иссекается, кардинальная связка пересекается у матки) (I тип операций, по классификации M.S. Piver, 1974).

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рак тела матки (РТМ) – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки тела матки (эндометрия).

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У большинства пациенток РТМ носит спорадический характер. Примерно в 5% случаев РТМ ассоциирован с наследственными синдромами, в частности с синдромом Линча. В качестве факторов риска данной патологии рассматриваются гиперэстрогения, раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, поздняя менопауза, возраст старше 55 лет, применение тамоксифена. Выделяют 2 патогенетических типа РТМ.

I тип (более частый). Опухоль развивается в более молодом возрасте, в отличие от пациенток со II патогенетическим вариантом, на фоне длительной гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия. У пациенток с РТМ I патогенетического типа часто наблюдаются ожирение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь, возможны эстрогенсекретирующие опухоли яичников или синдром склерокистозных яичников. Опухоли I патогенетического варианта, как правило, высокодифференцированные, имеют более благоприятный прогноз.

II тип. Опухоли эндометрия обычно низкодифференцированные, имеют менее благоприятный прогноз. Опухоли II патогенетического типа возникают в более старшем возрасте, в отсутствие гиперэстрогении, на фоне атрофии эндометрия.

Примерно у 80% пациенток с РТМ диагностируют эндометриоидную аденокарциному.

К саркомам матки относятся мезенхимальные, а также смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли. Группу злокачественных мезенхимальных опухолей составляют лейомиосаркома, эндометриальные стромальные и родственные опухоли. К смешанным эпителиальным и мезенхимальным опухолям относятся аденосаркома и карциносаркома. Генетические и молекулярные исследования продемонстрировали сходство молекулярных профилей карциносаркомы матки и низкодифференцированного РТМ, что свидетельствует об эпителиальном происхождении карциносаркомы.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 2021 г. было выявлено 25 482 случаев заболевания злокачественными новообразованиями (ЗНО) тела матки. "Грубый" показатель заболеваемости в 2021 г. составил 32,62 на 100 тыс. женского населения. За 10 лет этот показатель вырос на 21,93%, средний темп прироста составил около 1,96% в год. За этот же период вырос на 9,52% и стандартизованный по мировому стандарту возрастного распределения населения показатель заболеваемости, его уровень в 2021г. составил 17,34 на 100 тыс. населения при среднегодовом темпе прироста 0,9%.

В возрастной группе 65-69 лет наблюдается наивысший показатель заболеваемости – 91,3 случая на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста. В возрастных группах 60-64 и 70-74 лет ЗНО тела матки занимают 2-е ранговое место в структуре онкологической заболеваемости (86,4 и 88,7, соответственно),  в группах 55-59 и 75 - 79 лет – 3-е, 50-54 и 80-84 лет т – 4-е, в других возрастных группах – 6-е и ниже.

В 2021 г. от ЗНО тела матки умерли 6734 женщин. В структуре причин онкологической смертности женщин ЗНО тела матки занимают 8-е место (5,2%).

В динамике за 10 лет "грубый" показатель смертности от ЗНО тела матки вырос незначительно на 0,68% и составил в 2021 г. 8,62 на 100 тыс. женского населения, при этом стандартизованный показатель смертности женщин от ЗНО тела матки снижается, в 2011 г. он составлял 4,32, в 2021 г. – 3,86 на 100 тыс. женского населения; убыль 13,2%, что свидетельствует об истинном снижении смертности от этой патологии. Наиболее высокие значения показателя смертности отмечаются в возрастных группах 75 лет и старше – от 31,5 до 32,94 на 100 тыс. женского населения соответствующего возраста.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояние (группы заболеваний или состояний) по международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10)

D07.0 – карцинома эндометрия in situ

С54 Злокачественное новообразование тела матки:

C54.0 Перешейка матки (нижнего сегмента матки)

C54.1 Эндометрия

C54.2 Миометрия

C54.3 Дна матки

C54.8 Поражение тела матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C54.9 Тела матки неуточненной локализации

С55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Международная гистологическая классификация РТМ (классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5-е издание, 2020)

Выделяют 3 степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия:

G₁ – высокодифференцированная

G₂ – умеренно-дифференцированная

G₃ – низкодифференцированная

Согласно классификации ВОЗ 2020 г. рекомендуется выделять эндометриоидный рак низкой (low-grade) и высокой (high-grade) степени злокачественности, к опухолям низкой степени злокачественности относятся опухоли G1 и G2, к опухолям высокой степени злокачественности – опухоли G3.

Стадирование

Стадирование РТМ и сарком матки  проводят по классификациям TNM (8-е издание, 2017 г.) и FIGO (2009 г.) (табл. 1,2). 

В табл. 1 представлена классификация стадий РТМ и карциносаркомы, в табл. 2 – классификация стадий лейомиосаркомы и эндометриальной стромальной саркомы матки.

Таблица 1. Стадии РТМ и карциносаркомы матки по системе TNM (8-й пересмотр, 2017) и классификации FIGO (2009)

Таблица 2. Стадии лейомиосаркомы и эндометриальной стромальной саркомы матки по системе TNM (8-й пересмотр, 2017) и классификации FIGO (2009)*

Одновременное поражение тела матки и яичников/малого таза на фоне эндометриоза следует трактовать как первично-множественные опухоли.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основным клиническим проявлением ЗНО тела матки являются ациклические маточные кровотечения в репродуктивном периоде или кровотечения в период постменопаузы. Иногда ЗНО тела матки протекают бессимптомно и выявляются у женщин без жалоб, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза. ЗНО тела матки могут сопровождаться длительно текущим анемическим синдромом, а также характеризоваться быстрым ростом миоматозных узлов, увеличением размеров матки.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики.

2.1. Жалобы и анамнез

• Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у всех пациенток в целях выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: основным симптомом РТМ являются ациклические маточные кровотечения в репродуктивном периоде или кровотечения в период постменопаузы. Интенсивность кровотечений не коррелирует с риском РТМ. Иногда РТМ выявляют у женщин без жалоб при УЗИ органов малого таза и последующем обследовании или при цитологическом скрининге рака шейки матки. Необходимо обратить особое внимание на длительно текущий анемический синдром, а также быстрый рост миоматозных узлов.

2.2. Физикальное обследование

• Рекомендуется у всех пациентов со ЗНО тела матки и с подозрением на ЗНО тела матки проводить в процессе первичного осмотра (приема, консультации) врача-онколога и/или врача акушера-гинеколога тщательное физикальное обследование, включающее в т.ч. визуальный осмотр наружных половых органов, вагинальный осмотр шейки матки и стенок влагалища в зеркалах, бимануальное влагалищное исследование, трансректальное пальцевое (ректовагинальное) исследование с целью верификации диагноза, определения тактики и алгоритма лечения, оценки прогноза заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий:

- Особое внимание следует уделять оценке состояния тяжести пациентки по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см. приложение Г1-2), оценке алиментарного статуса.

- При вагинальном (гинекологическом) исследовании визуально осматривается слизистая оболочка шейки матки и влагалища в целях выявления возможного перехода опухоли на эктоцервикс или метастазов в стенке влагалища. При бимануальном гинекологическом исследовании оценивается состояние параметриев.

- При физикальном исследовании обязательно пальпируют паховые, надключичные и подключичные лимфатические узлы для исключения их возможного метастатическая увеличения

2.3. Лабораторные диагностические исследования

• Рекомендуется выполнять общий (клинический) развернутый анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический с показателями функции печени, почек, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), общий (клинический) анализ мочи всем пациенткам со ЗНО тела матки и с подозрением на ЗНО тела матки в целях оценки их общего состояния, определения тактики и алгоритма лечения, оценки прогноза заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий:

Лабораторные исследования определяют состояние различных органов и систем в целях определения возможности проведения того или иного вида лечения.

В общем (клиническом) развернутом анализе крови целесообразна оценка следующих параметров – исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, оценка гематокрита, определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах, дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследование скорости оседания эритроцитов;

- общий (клинический) развернутый анализ крови выполняется (повторяется) не менее чем за 5 дней до начала очередного курса ХТ, ЛТ или таргетной терапии, если проводится.

- в анализе крови биохимическом общетерапевтическом с оценкой показателей функции печени, почек – исследование уровня общего белка, глюкозы, общего билирубина, креатинина, мочевины в крови, определение активности аланинаминотрасферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, исследование

уровня общего билирубина в крови; в некоторых случаях – электролитов плазмы (исследование уровня калия, натрия и хлоридов в крови) и др.;

- в общем (клиническом) анализе мочи – визуальное исследование мочи (определение цвета, прозрачности мочи), определение удельного веса (относительной плотности) мочи, определение белка в моче, определение концентрации водородных ионов (pH) мочи, исследование уровня глюкозы в моче, обнаружение кетоновых тел в моче; микроскопическое исследование осадка мочи.

- в рамках исследования свертывающей системы крови оценивается коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (исследование уровня фибриногена в крови, протромбина (по Квику), определение международного нормализованного отношения (МНО), определение протромбинового (тромбопластиновоого) времени (ПТВ) в крови или в плазме, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение тромбинового времени (ТВ) в крови. По показаниям дополнительно – определение концентрации Д-димера в крови, определение активности антитромбина III в крови и др.

• Рекомендуется всем пациенткам с подозрением на ЗНО тела матки выполнить исследование уровня антигена аденогенных раков CA125 в крови в целях дифференциальной диагностики новообразований, определения тактики и алгоритма лечения, оценки прогноза заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Повышение уровня СА125 является косвенным признаком распространения опухоли за пределы матки.

2.4. Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ЗНО тела матки выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (трансвагинальное и трансабдоминальное); всем пациентам с гистологически верифицированным ЗНО тела матки, помимо УЗИ органов малого таза, рекомендовано УЗИ органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства, лимфатических узлов (регионарных и периферических лимфоузлов) в целях оценки первичной опухоли и распространенности опухолевого процесса, планирования алгоритма лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- УЗИ является наиболее простым и доступным методом визуализации распространенности опухолевого процесса в полости малого таза, брюшной полости, забрюшинном пространстве, а также в регионарных и отдаленных ЛУ

- При УЗИ органов малого таза следует использовать трансабдоминальный и трансвагинальный (ТВ УЗИ) доступы, при невозможности проведения ТВ УЗИ, следует выполнять УЗИ с использованием трансректального  доступа.

- Для пациенток репродуктивного периода толщина М-эхо в I фазе менструального цикла составляет не более 12 мм. Для пациенток постменопаузального периода толщина М-эхо составляет не более 5 мм. При превышении указанных значений толщины М-эхо необходимо исключить неопластический процесс эндометрия.

- Применение методик цветного допплеровского картирования (ЦДК) и энергетической допплерографии (ЭД), эластографии и контрастноусиленного УЗИ позволяют повысить информативность метода в дифференциальной диагностике ЗНО тела матки и оценке распространенности первичной опухоли.

• Рекомендуется всем пациенткам с подозрением на патологическое состояние эндометрия выполнять аспирационную биопсию тканей полости матки (эндометрия) или раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий:

- Диагноз устанавливают по результатам аспирационной биопсии эндометрия и/или раздельного диагностического выскабливания цервикального канала и полости матки с гистероскопией или без нее, на основании патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала с обязательным указанием гистологического типа и степени дифференцировки опухоли.

- Гистероскопия крайне необходима при подозрении на переход опухолевого процесса на цервикальный канал или для решения вопроса о целесообразности самостоятельной гормонотерапии.

• Рекомендуется всем пациенткам со ЗНО тела матки выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза и зон регионарного лимфооттока с внутривенным контрастированием в целях оценки распространенности опухолевого процесса при планировании алгоритма лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- МРТ органов малого таза с в/в контрастированием является наиболее информативным методом в оценке глубины инвазии опухоли в миометрий. Протокол МРТ для оценки инвазии РТМ в миометрий должен включать: Т2 взвешенные изображения (ВИ) высокого разрешения, полученные в плоскости перпендикулярной полости матки; диффузионно-взвешенные изображения (ДВИ); динамическое контрастное усиление (ДКУ) с получением изображений в фазы после введения контрастного средства на 30-60 сек.,120-180 сек. и 4-5 мин..

- МРТ органов малого таза с в/в контрастированием является обязательным методом при планировании органосохраняющего лечения (при ранних стадиях заболевания).

- Компьютерная томография (КТ) органов малого таза у женщин с контрастированием может выполняться, в случае невозможности проведения МРТ, у пациенток со ЗНО тела матки для оценки экстраорганной инвазии. КТ органов  таза не рекомендуется для оценки глубины инвазии в миометрий в связи с низкой информативностью метода, обусловленной физическими основами метода.

• Рекомендуется всем пациенткам с подтвержденным ЗНО тела матки и подозрением на него выполнить КТ органов грудной полости (при необходимости с внутривенным болюсным контрастированием); пациентам с РТМ высокого риска и саркомами матки, а также пациентам, чья клиническая ситуация требует уточняющей диагностики, помимо КТ органов грудной полости, рекомендовано выполнить КТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (или МРТ органов брюшной полости с в/в контраститрованием) или позитронную эмиссионную томографию совмещенную с компьютерной томографией с туморотропным РФП (ПЭТ-КТ) в целях определения распространенности опухолевого процесса и планирования алгоритма лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- Следует помнить, что на момент операции метастатически измененные лимфатические узлы оказываются увеличенными менее чем у 10% пациенток с РТМ ранних стадий. Уточняющая диагностика метастатического поражения лимфатических узлов необходима для определения объема хирургического вмешательства.

- При наличии противопоказаний со стороны пациентки к внутривенному контрастному усилению при КТ информативность метода в оценке распространенности опухолевого процесса снижается, в качестве альтернативного метода визуализации может назначаться ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой [18F] (18F-ФДГ).

- При гистологически верифицированных саркомах матки высокой или недифференцированной степени злокачественности, ПЭТ-КТ  с туморотропным РФП (18F-ФДГ) всего тела рекомендуется в случаях неоднозначных результатов других методов визуализации (УЗИ, МРТ, КТ), используемых с целью диагностики отдаленного метастазирования и статуса лимфатических узлов.

- При отсутствии возможности выполнения КТ органов грудной полости рекомендуется прицельная рентгенография органов грудной клетки для диагностики метастатического поражения легких.

• Рекомендуется всем пациенткам со ЗНО тела матки при клинических или рентгенологических данных за наличие метастатического поражения костей скелета выполнить позитронную эмиссионную томографию совмещенную с компьютерной томографией с туморотропным РФП (ПЭТ-КТ), при отсутствии возможности выполнения ПЭТ-КТ с туморотропным РФП, рекомендовано проведение сцинтиграфии костей всего тела.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациенткам с ЗНО тела матки и подозрением на метастатическое поражение головного мозга выполнить МРТ головного мозга с контрастированием.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: при невозможности проведения МРТ и/или при наличии противопоказаний возможно выполнение КТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

2.5. Иные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациенткам со ЗНО тела матки и подозрением на него в целях морфологической верификации диагноза проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов (по показаниям)  с целью определения тактики дальнейшего ведения пациентов.

 отражением в заключении следующих параметров:

- гистологический тип опухоли;

- степень дифференцировки опухоли;

- размер опухоли;

- глубина инвазии опухоли;

- толщина миометрия в месте наибольшей инвазии опухоли;

- прорастание опухолью серозной оболочки матки;

- наличие или отсутствие опухолевых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах (лимфоваскулярной инвазии). При наличии лимфоваскулярной инвазии обязательно должно быть указана её выраженность (фокальная инвазия – одиночный фокус инвазии, существенная/выраженная инвазия ≥5 сосудов)

- переход опухоли на шейку матки, врастание в строму шейки матки;

- выход опухоли в параметрий;

- переход опухоли на влагалище;

- общее число удаленных и пораженных тазовых лимфатических узлов справа, слева;

- общее число удаленных и пораженных поясничных лимфатических узлов;

- метастатическое поражение яичников, маточных труб;

- прорастание опухоли в стенку мочевого пузыря, прямой кишки (при выполнении экзентерации или резекции смежных органов);

- степень лечебного патоморфоза первичной опухоли и метастазов в лимфатических узлах в случае предоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При сомнительных результатах патолого-анатомического исследования биопсийного материала пациенткам с подозрением на ЗНО матки показано проведение или повторной биопсии, или хирургического вмешательства с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала, в том числе интраоперационного. При сомнительных результатах патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала пациенткам с подозрением на ЗНО матки и с ЗНО  матки с уточняющей целью  показано проводить патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов  с целью определения тактики дальнейшего ведения пациентов.

• Рекомендовано пациенткам с ЗНО тела матки на этапе первой линии химиотерапии и/или при прогрессировании ЗНО матки проводить оценку уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H/dMMR), определение статуса HER-2 методом иммуногистохимического исследования с целью определения тактики дальнейшего ведения пациентов.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При ЗНО эндометрия методом выбора является иммуногистохимическое тестирование на наличие dMMR, целесообразно использование определения экспрессии 4 белков системы MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Альтернативные методы (ПЦР, NGS) могут быть использованы в качестве дополнительного метода исследования  при сомнительных результатах иммуногистохимического тестирования или невозможности выполнения иммуногистохимического тестирования.

- При серозном подтипе РТМ, а также при карциносаркоме целесообразно определять экспрессию  HER2, посколько при HER2 позитивных опухолях возможно назначение трастузумаба в комбинации с ХТ уже в 1-ой линии терапии.

• Рекомендуется всем пациенткам с РТМ моложе 50 лет или с отягощенным семейным анамнезом по наличию РТМ и/или колоректальному раку прием (осмотр, консультация) врача-генетика в целях выявления наследуемых генетических мутаций, способных оказать влияние на выбор алгоритма лечения пациентки.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется перед началом противоопухолевого лечения всем пациенткам со ЗНО тела матки по показаниям проводить дополнительное обследование в целях выявления сопутствующей соматической патологии и профилактики жизнеугрожающих состояний.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при наличии соматической патологии и/или для уточнения распространенности опухолевого процесса по показаниям целесообразно проводить дополнительные обследования, которые позволят выбрать оптимальную тактику лечения пациентки.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения.

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлены на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и использование в конкретной клинической ситуации определяются в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1. Хирургическое лечение

• Хирургическое вмешательство рекомендуется как наиболее эффективный метод лечения пациенток с РТМ независимо от стадии, как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами при возможности полного удаления всех проявлений опухолевого процесса.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При РТМ возможны лапароскопические, лапаротомные, лапароскопически-ассистированные влагалищные, робот-ассистированные вмешательства при условии того, что доступ обеспечивает решение задач, стоящих перед хирургическим этапом лечения, в том числе выполнение тазовой и поясничной лимфодиссекции, если она показана.

- Ведущим доступом при хирургическом лечении локализованного РТМ является лапароскопический. Преимущество метода заключается в снижении частоты пери-/послеоперационных осложнений, особенно у пациенток старшей возрастной группы, у пациенток с избыточной массой тела при аналогичных отдаленных результатах лечения по сравнению с лапаротомным доступом.

- При абсолютных противопоказаниях к хирургическому лечению проводят лучевую терапию (ЛТ) по радикальной программе или химиотерапию 1-ой линии (3-6 курсов), с возможностью последующего решения вопроса о хирургическом лечении с целью санации и предотвращения опасности кровотечения. Объем хирургического лечения определяется в зависимости от стадии заболевания и соматического статуса пациентки.

• Пациенткам с РТМ I стадии рекомендуется хирургическое лечение как наиболее эффективный метод.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме IА стадии без инвазии в миометрий у пациенток репродуктивного возраста с нереализованной репродуктивной функцией с целью сохранения фертильности возможно проведение самостоятельной гормонотерапии (ГТ). Данный вариант лечения следует проводить в учреждениях, которые имеют опыт лечения таких пациенток. Пациентки должны быть информированы о  высокой частоте рецидивов после консервативного лечения, а также о необходимости хирургического лечения после выполнения репродуктивных планов. ГТ при РТМ включает в себя использование внутриматочной спирали с левоноргестрелом (52 мг) и агонистов ГРГ. Длительность лечения не менее 9-12 месяцев, при условии оценки эффективности лечения путем гистологического исследования эндометрия каждые 3 мес. В отсутствие полного гистологического ответа через 6-12 мес. от начала лечения показана экстирпация матки. При достижении полного ответа, возможно планирование беременности. Рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки после окончания лечения. Возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. Имеются данные о выраженном повышении риска смерти пациенток в возрасте старше 40 лет при использовании данного подхода к лечению, в связи с чем не рекомендуется его рутинное использование в данной возрастной группе. с целью верификации диагноза, определения тактики и алгоритма лечения, оценки прогноза заболевания – предоперационная ЛТ нецелесообразна.

• Рекомендуемый объем хирургического вмешательства пациенткам при РТМ – экстрафасциальная экстирпация матки с придатками.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется у пациенток с РТМ проводить биопсию с патолого-анатомическим исследованием операционного материала всех выявленных при хирургической ревизии брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства подозрительных на опухолевые образований в целях их морфологической верификации и стадирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – A  (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- У пациенток моложе 45 лет при высокодифференцированном РТМ с инвазией менее половины толщины миометрия при отсутствии признаков распространения опухоли за пределы матки возможно сохранение яичников и удаление матки с маточными трубами. Сохранение яичников не целесообразно при выявленных мутациях генов BRCA1/2 и синдроме Линча.

- При наличии выпота в брюшной полости необходимо произвести ее забор для цитологического исследования перитонеальной жидкости. Наличие опухолевых клеток в выпоте из брюшной полости (по результатам цитологического исследования) следует указать, но это не влияет на стадию заболевания.

- При наличии клинически значимого выпота в плевральных полостях необходимо произвести ее забор для цитологического исследования плевральной жидкости.

• Рекомендуется резекция (удаление) большого сальника пациенткам с серозным РТМ, при карциносаркоме, а также при обнаружении во время операции метастазов в яичниках, когда высок риск имплантационного метастазирования.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется лимфаденэктомия пациенткам с I стадией при серозном, светлоклеточном РТМ и карциносаркоме. Показания к лимфаденэктомии для эндометриоидного рака определяются риском, оцениваемым по результатам предоперационного обследования (табл. 3).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- При наличии показаний к лимфаденэктомии удаляют лимфатические узлы обеих регионарных зон: тазовые и поясничные до почечных сосудов (лимфодиссекция IV уровня) при высоком риске. При промежуточном риске – при наличии клинических признаков поражения поясничных лимфатичесих узлов.

- У больных с промежуточным риском лимфогенного метастазирования эндометриоидного РТМ I клинической стадии в качестве альтернативы лимфаденэктомии может быть выполнено исследование сторожевых лимфатических узлов. В случаях, когда исследование не позволило выявить сторожевые лимфатические узлы, рекомендуется выполнение лимфаденэктомии в полном объеме. При выявлении метастазов в сторожевых лимфатических узлах следует выполняют тазовую и поясничную лимфаденэктомию до почечных сосудов (IV уровня).

Таблица 3. Показания к лимфаденэктомии при эндометриальном РТМ I клинической стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO – Европейских обществ онкогинекологии, онкологии, общества радиотерапии и онкологии соответственно, 2014)

• При РТМ II стадии рекомендуется хирургическое вмешательство с последующим адъювантным лечением.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: примерно у 30% пациенток с РТМ II стадии имеются метастазы в тазовых лимфатических узлах. Риск поражения парааортальных лимфатических узлов, яичников и диссеминации по брюшине при II клинической стадии РТМ выше, чем при I стадии..

• При РТМ III-IV стадий рекомендуется начинать лечение с хирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий:

- Операция позволяет уточнить распространение опухоли и выполнить циторедукцию.

• Рекомендуется при выявлении макроскопически увеличенных регионарных лимфатических узлов у пациенток с III-IV стадиями РТМ тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, поскольку удаление макрометастазов в лимфатических узлах повышает выживаемость таких пациенток.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется пациенткам с неэндометриальным РТМ хирургическое лечение, которое включает экстирпацию матки с придатками, тазовую и парааортальную лимфаденэктомию.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- Большой сальник удаляют при серозном РТМ и при карциносаркоме. Имеются данные о том, что лимфодиссекция при карциносаркоме матки не только позволяет уточнить стадию, но и повышает выживаемость пациенток. Неэндометриоидные подтипы РТМ (серозный, светлоклеточный рак, смешанная аденокарцинома, карциносаркома, дедифференцированный рак) имеет неблагоприятный прогноз. Исключение составляет муцинозный рак, который в подавляющем большинстве случаев является высокодифференцированным и по клиническому течению сходен с высокодифференцированным эндометриальным РТМ.

• При лейомиосаркоме матки рекомендуется выполнять экстрафасциальную экстирпацию матки с придатками.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациенток до 45 лет с лейомиосаркомой матки ранних стадий допустимо сохранение яичников, так как это не влияет на выживаемость. Удаление тазовых и поясничных лимфатических узлов нецелесообразно, поскольку их поражение наблюдается крайне редко.

• При эндометриальной стромальной саркоме матки низкой степени злокачественности рекомендуется операция в объеме экстрафасциальной экстирпации матки и удаление макроскопически определяемых опухолей. Тазовая и парааортальная лимфаденэктомия может быть целесообразна, но метастазы в лимфатических узлах не влияют на общую выживаемость.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий:

- Эндометриальная стромальная саркома матки низкой степени злокачественности – гормонозависимая опухоль. При I стадии заболевания метастазы в яичниках наблюдаются крайне редко. Сохранение яичников в этом случае повышает риск рецидива, но не влияет на общую выживаемость, поэтому у молодых пациентов сохранение яичников должно обсуждаться индивидуально на онкологическом консилиуме.

• При эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злокачественности рекомендуется операция в объеме экстрафасциальная экстирпация матки.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: с учетом крайне неблагоприятного прогноза роль лимфаденэктомии и циторедуктивных операций сомнительна. Эндометриальная стромальная саркома матки высокой степени злокачественности и недифференцированная саркома матки – крайне агрессивные опухоли со склонностью к быстрому гематогенному метастазированию.

3.2. Адъювантное лечение

• Тактику адъювантной терапии у пациенток с РТМ I стадии рекомендуется определять в зависимости от объема выполненного хирургического вмешательства.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- Показания к адъювантной дистанционной ЛТ (ДЛТ) определяются в первую очередь факторами риска лимфогенного метастазирования РТМ, которые полностью нивелируются при выполнении адекватной лимфаденэктомии. Несмотря на то, что ни одно из опубликованных на сегодняшний день рандомизированных исследований тазовой лимфаденэктомии при РТМ не продемонстрировало повышение выживаемости при ее выполнении. Регионарная лимфаденэктомия при РТМ решает следующие задачи: уточнение стадии и определение тактики дальнейшего лечения. С точки зрения профилактики регионарного прогрессирования лимфаденэктомию при РТМ ранних стадий можно рассматривать как альтернативу ДЛТ, более безопасную с точки зрения отдаленных последствий (поздних осложнений, радиоиндуцированных опухолей), что особенно важно у молодых пациентов.

- Показания к адъювантному лечению зависят от группы риска, к которой относится пациентка (табл. 4).

Таблица 4. Группы риска при РТМ (консенсус ESGO/ESTRO/ESP, 2021)

• Рекомендуется определять молекулярный подтип пациенткам с раком эндометрия если это может оказать значимое влияние на тактику лечения пациентки.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: определение мутационного статуса в экзонуклеазном домене гена полимеразы эпсилон-POLE, определение микросателлитной нестабильности (dMMR), определение мутаций в гене p53 и др. с использованием иммуногистохимического метода исследования может помочь уточнить прогноз заболевания и индивидуализировать тактику лечения, но не является обязательным при принятии решения о назначении адъювантной терапии.

• Адъювантное лечение эндометриального РТМ I-II стадий рекомендуется проводить согласно рекомендациям консенсуса ESGO, ESMO, ESTRO (2020) (табл. 5,6).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 5. Адъювантное лечение эндометриального РТМ I стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO, 2020)

Таблица 6. Адъювантное лечение эндометриального РТМ II стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO, 2014)

• Пациенткам при РТМ III-IV стадий после операции рекомендуется дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с конкуретной или адъювантной химиотерапией (ХТ) или альтернативно последовательная ХТ с последующей лучевой терапией (ЛТ).

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

• При карциносаркоме адъювантное лечение проводится как при карциномах высокого риска прогрессирования. Альтернативно возможна самостоятельная ХТ.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

• При неэндометриоидном РТМ в качестве адъювантного лечения рекомендуется ХТ в сочетании с брахитерапией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: исключением является светлоклеточный РТМ стадии IA (при условии выполнения тазовой и поясничной лимфаденэктомии) в отсутствие опухолевых эмболов в лимфатических щелях, при которых возможно проведение адъювантной брахитерапии.

3.3. Лучевое лечение

• Пациенткам с ЗНО тела матки из промежуточно-высокой и высокой групп риска (см.табл. 4) с учетом стадии, гистологического типа опухоли и объема проведенного хирургического лечения рекомендуется проведение ЛТ: ДЛТ и/или брахитерапии, в сочетании или без ХТ в адъювантном режиме. Пациенткам с ЗНО тела матки из промежуточной группы риска прогрессирования заболевания после хирургического вмешательства рекомендуется наблюдение (преимущественно, пациенткам младше 60 лет) или брахитерапия.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий:

- Адъювантную ЛТ начинают не позднее 60 дней от момента хирургического вмешательства или при выявлении клинических проявлений прогрессирования заболевания.

Предусматривается дистанционная ЛТ и/или брахитерапия. Применяется конформная ЛТ IMRT/VMAT с предварительной КТ- или МРТ-топометрией.

Учитываются все принципы конформной ЛТ при планировании объема облучения на область малого таза и зон регионарного метастазирования с включением парааортальной области или без него. Брахитерапия предполагает как облучение матки при отсутствии хирургического этапа лечения, так и облучение культи влагалища в послеоперационном периоде.

В планируемый объем облучения рекомендуется включать непосредственно первичную опухоль (при отсутствии хирургического этапа лечения), общие, наружные и внутренние подвздошные лимфатические узлы, параметральную область, верхнюю треть влагалища/паравагинальную область и пресакральные лимфатические узлы (в случаях инвазии опухоли в шейку матки). Расширенные поля облучения по показаниям должны включать объем малого таза, область всех групп подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. Верхняя граница поля зависит от клинической ситуации и должна достигать уровня позвонков L1-L2 ( или на 1-2 см выше уровня почечных сосудов) , а также с учетом уровня поражения парааортальных лимфатических узлов верхняя граница поля может достигать позвонка Th12. Объем CTV должен быть скоррективан индивидуально при положительном крае резекции влагалища, поражении брюшины или при метастазах во влагалище.

Органы риска (мочевой пузырь, петли кишечника) могут меняться в объеме в зависимости от степени их наполнения при подготовке к КТ/МРТ-топометрии, особенно у больных после гистерэктомии. Интегрированный целевой объем (ITV), который включает в себя диапазон движения и деформации органов, считается клиническим целевым объемом (CTV) и должен быть полностью включен в планируемый объем лечения (PTV). Лечение с комфортно наполненным мочевым пузырем уменьшает лучевую нагрузку на кишечник и мочевой пузырь. Предпочтительно проведение повторной объемной визуализации с помощью конусно-лучевой КТ, которая позволяет использовать меньшие границы CTV-PTV, что снижает токсичность для нормальных тканей.

Послеоперационная конформная ЛТ с использованием технологии IMRT/VMAT после хирургического этапа лечения является предпочтительной методикой. Отмечены низкие показатели токсичности при высоком локальном контроле.

Предписанные дозы дистанционной ЛТ – суммарная доза 45,0-50,4Гр в режиме фракционирования 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю (фракционирование, принятое в клинике). При наличии остаточной опухоли в области тазовых лимфатических узлов или в параметрии применяется послеоперационная конформная ЛТ с использованием интегрированного или последовательного стереотаксического буста до суммарных доз 55-60 Гр (EQD2) при микроскопической остаточной опухоли или до 66Гр (EQD2) при макроскопической остаточной опухоли.

Сроки проведения послеоперационного облучения культи влагалища зависят от ее заживления, предпочтительно проводить через 6-8 недель, но не позже 12 недель после операции. При планировании послеоперационной брахитерапии рекомендуется облучать не более верхних 2/3 влагалища на глубину 0,5 см от слизистой. В случаях лимфоваскулярной инвазии или положительных краев резекции облучаемая длина культи влагалища может быть увеличена.

В России принято использовать радиоактивные источники 60Co и 192Ir.

• Дозы адъювантной ЛТ зависят от применяемой дистанционной ЛТ. При проведении самостоятельной брахитерапии назначают 3 фракции по 7 Гр или 5 фракций по 6 Гр или 4 фракции по 5,5 Гр. Режим 3 фракции по 7 Гр является наиболее часто применяемым в клинической практике. Использование меньших доз за фракцию может рассматриваться как вариант дополнительного снижения токсичности в отдельных случаях. При проведении дистанционной ЛТ с последующей брахитерапией обычно рекомендуют 2-3 фракции по 4-6Гр.

При противопоказаниях к хирургическому лечению проводится самостоятельная сочетанная ЛТ или самостоятельная брахитерапия в зависимости от риска прогрессирования. Суммарные дозы облучения зависят от клинической ситуации. При имеющихся технических возможностях предпочтение отдается технологиям с контролем

визуализации. При самостоятельной брахитерапии дозы должны достигать 48 Гр (EQD2) на область тела, шейки матки и верхней трети (1–2 см) влагалища, при сочетанной ЛТ увеличиваются до 65 Гр (EQD2). При использовании МРТ суммарная доза на GTV может быть увеличена до ≥80 Гр (EQD2).

• Паллиативная ЛТ (брахитерапия, ДЛТ) рекомендуется у ослабленных пациенток с РТМ, оценка их состояния производится согласно шкале оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG >2баллов и/или шкале Карновского ≤70 баллов (см. Приложение Г1-2), в случаях, если по причине выраженной сопутствующей патологии невозможно использование других вариантов лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Суммарные дозы могут достигать 40-50 Гр. При небольшом объеме опухоли и невозможности проведения радикальной лучевой терапии может применяться режим гипофракционирования.

• При рецидиве РТМ в культе влагалища или наличии метастаза во влагалище как единственного проявления заболевания рекомендовано проведение брахитерапии и/или ДЛТ с учетом ранее проводимой ЛТ.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: суммарная доза планируется с учетом ранее проведенного лечения на планируемый объем опухолевого образования достигает 30-50 Гр (EQD2).