- ID:
- 120_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- D45, D47.1, D47.3, D47.4, D75.1
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2025
- Пересмотр не позднее:
- 2027
- Дата размещения КР:
- 04.07.2025
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
АДФ - аденозиндифосфат
Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
Ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
БК – бластный криз
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения
ДИ – доверительный интервал
ИФН — интерфероны (АТХ L03AB)
ИП – истинная полицитемия
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МДС – миелодиспластический синдром
МПН – миелопролиферативное новообразование
МРТ – магнитно-резонансная томография
МФ – миелофиброз
МНО – международное нормализованное отношение
НМГ — низкомолекулярный гепарин (АТХ B01AB Группа гепарина)
НМК – нарушение мозгового кровообращения
НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (АТХ M01A)
ОВ – общая выживаемость
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
ОР – отношение рисков
ПМФ – первичный миелофиброз
Пост-ИП МФ – постполицитемический миелофиброз
Пост-ЭТ МФ – посттромбоцитемический миелофиброз
ПЦР – полимеразная цепная реакция
ПЭГ — полиэтиленгликоль
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
СЭ – спленэктомия
УДД - уровень достоверности доказательств
УЗИ – ультразвуковое исследование
УУР - уровень убедительности рекомендаций
ХМЛ – хронический миелоидный лейкоз
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопии
ЭТ – эссенциальная тромбоцитемия
Эхо-КГ – эхокардиография
CALR – кальретикулин
DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) – Международная динамическая прогностическая шкала
ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group - Восточная объединенная группа онкологов
ELN (European Leukemia Net) – Европейская организация по изучению и лечению лейкозов
FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) — флюоресцентная гибридизация in situ
IPSET-thrombosis (The International Prognostic Score for ET) – Международная прогностическая шкала риска развития тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии
IPSS (International Prognostic Scoring System) – Международная прогностическая шкала
IWG-MRT (The international working group for myeloproliferative neoplasms research and treatment) - Международная рабочая группа по изучению и лечению миелопролиферативных заболеваний
MIPSS (Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System) — Международная мутационная прогностическая шкала
MF – степень ретикулинового/коллагенового фиброза стромы костного мозга, определяемая при гистохимическом окрашивании срезов трепанобиоптатов костного мозга с помощью импрегнации серебром
MYCEC-PM (The Myelofibrosis Secondary to PV and ET – Prognostic Model) – прогностическая модель для вторичного миелофиброза
NGS (next generation sequencing) — секвенирование нового поколения
TGF-β (Transforming Growth Factor β) — трансформирующий фактор роста β VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) — фактор роста эндотелия сосудов
Термины и определения
Миелофиброз – это морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза, встречается при метастатическом и лимфомном поражениях костного мозга, острых лейкозах, миелодиспластических синдромах, МДС/МПН, хроническом миелолейкозе BCR-ABL1+, волосатоклеточном лейкозе. Среди неопухолевой патологии миелофиброз в костном мозге может встречаться при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, на поздних этапах некроза костного мозга различной этиологии вследствие фиброгистиоцитарной пролиферации с замещением фиброзной тканью некротизированного костного мозга, или выявляется при повторной трепанобиопсии из этого же участка подвздошной кости.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемии (ЭТ) – группа гетерогенных заболеваний системы кроветворения, известных под общим названием «Ph – негативные миелопролиферативные новообразования» (МПН). МПН представляют собой клональные заболевания, возникающие на уровне стволовой кроветворной клетки, характеризуются пролиферацией одной или более клеточной линии миелопоэза в костном мозге с признаками сохранной терминальной дифференцировки, сопровождаются изменением показателей периферической крови.
Истинная полицитемия (ИП) — клональное МПН, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения (панмиелоз), увеличением количества эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз), независимостью эритропоэза от нормальных механизмов цитокиновой регуляции. Почти все больные являются носителями мутации V617F в гене JAK2 или другой функционально сходной мутации.
Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — клональное МПН с неконтролируемой пролиферацией мегакариоцитов, характеризуется повышенным числом крупных и гигантских мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в крови (>450×109/л), высоким риском тромбозов и/или кровотечений.
Первичный миелофиброз (ПМФ) - морфологический термин, который характеризует фиброз стромы костного мозга с вытеснением элементов гемопоэза. Выделяют миелофиброз первичный (ПМФ) и возникший в результате прогрессирования/трансформации ИП или ЭТ. Первичный миелофиброз возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией вследствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом (состояние, которое характеризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы до бластных клеток, появлением в крови эритробластов), прогрессированием с исходом в острый миелоидный лейкоз, невысокой выживаемостью. Вторичный миелофиброз возникает при прогрессировании/трансформации ИП или ЭТ.
Миелопролиферативное новообразование неклассифицированное (МПНн). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения 5 издания (ВОЗ) 2024 г., данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (по трепанобиоптату костного мозга) признаков МПН, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме классических Ph-негативных МПН. Чаще всего эту категорию используют на ранних стадиях заболевания (манифестация) при расхождении между клиническими, лабораторными и морфологическими данными; на стадии фиброза стромы костного мозга/остеосклероза при исключении миелодиспластических синдромов или заболевания из группы МДС/МПН с фиброзом стромы; в фазе акселерации (10-19%) бластных клеток в костном мозге или крови; бластном кризе (БК) установленного ранее МПН; в случаях сочетания МПН с воспалительными, метаболическими или опухолевыми заболеваниями, маскирующими основные признаки той или иной нозологической формы. МПНн не диагностируется при малом для диагностики объеме трепанобиоптата костного мозга, отсутствии предоставленных врачами анамнестических, клинических, лабораторных данных, проведении предшествующей терапии цитостатическими препаратами или колониестимулирующими факторами, наличии реарранжировок генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, выявлении химерного гена BCR::ABL1.
1.2 Этиология и патогенез Ph - негативных МПЗ
Этиология МПН до сих пор не установлена. Ведущей гипотезой является многоэтапность возникновения заболевания, при которой предрасположенность к нему реализуется под воздействием внешних факторов, повреждающих геном нормальной клетки и приводящих к возникновению клона с накоплением дальнейших генетических событий, что сопровождается клональной эволюцией.
Мутации в гене JAK2 возникают на уровне гемопоэтических стволовых клеток (клетки-предшественники). Мутация в 14 экзоне гена JAK2 (JAK2 V617F) выявляется более чем у 90% пациентов с ИП и у 60% с ЭТ или МФ. Мутации в 12 экзоне гена JAK2 были описаны у 2–3% пациентов с ИП, причем ведущим морфологическим признаком является пролиферация эритроидного ростка.
Мутации в гене, кодирующем рецептор тромбопоэтина (MPL W515L/K), наблюдаются примерно у 5–8% всех пациентов с МФ и у 1–4% с ЭТ.
Мутации в 9 экзоне гена CALR наблюдаются примерно у 20–35% всех пациентов с ЭТ и МФ, что составляет 60–80% случаев JAK2/MPL-негативных ЭТ и МФ. Наиболее частыми вариантами мутаций в гене CALR являются делеции 52 пар оснований (тип 1) и вставки 5 пар оснований (тип 2). Отмечено, что мутации в гене CALR 1-го типа чаще встречаются у пациентов с ПМФ, а мутации в гене CALR 2-го типа преимущественно связаны с ЭТ.
Мутации в генах, которые участвуют в передаче сигнала (CBL и LNK/SH2B3), модификации хроматина (TET2, EZH2, IDH1/2, ASXL1 и DNM3TA), сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2 и U2AF1) и супрессии опухолей (ген TP53) также могут быть выявлены у пациентов с МПН.
Тройной негативный вариант, предполагающий отсутствие мутаций в генах JAK2, CALR, MPL, встречается примерно у 10% пациентов с ПМФ и является прогностически неблагоприятным.
У больных ПМФ с мутациями в гене CALR показатели общей выживаемости (ОВ) лучше, в сравнении с пациентами, у которых определяются мутации JAK2 V617F или MPL W515L/K. Медиана выживаемости была значительно выше у пациентов с мутацией типа 1, чем с типом 2. Медиана ОВ составила 18 лет у пациентов с мутациями в гене CALR, 9 лет - с мутацией JAK2 V617F или мутацией MPL W515L/K, 3 года – у больных с тройным негативным статусом. В многофакторном анализе, с поправкой на возраст, мутации в гене CALR сохранили свою значимость по сравнению с мутацией JAK2 V617F (р = 0,019) или тройным негативным статусом (р <0,001). Десятилетняя кумулятивная частота прогрессирования с развитием БК также была ниже (9%) у пациентов с мутациями в гене CALR по сравнению с 19% у больных с мутацией JAK2 V617F, 17% - с мутацией MPL W515L/K и 34% - с тройным негативным заболеванием. У больных ПМФ с мутациями в гене MPL отмечается низкий уровень гемоглобина при постановке диагноза и высокий риск развития трансфузионной зависимости.
Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1 считаются мутациями высокого молекулярного риска, связаны с худшей ОВ и выживаемостью без БК. Мутации в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, U2AF1, RAS определяют прогноз в отношении ОВ, тогда как мутации в генах ASXL1, SRSF2, TET2, TP53, IDH1/2 являются предикторами риска БК у пациентов с ПМФ. Медиана ОВ у пациентов с хотя бы одной мутацией в прогностически значимых генах (ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1, IDH2) по сравнению с больными, у которых мутации не определяются ни в одном из этих генов, составила 81 против 148 месяцев (р <0,0001). Однако изолированные мутации в гене ASXL1 сохраняли свою прогностическую значимость после учета факторов прогноза, включенных в индексы IPSS, DIPSS, DIPSS plus. На показатели ОВ и выживаемости без лейкоза оказывает влияние число выявленных мутаций. Медиана ОВ составила 3 года у пациентов с двумя или более мутациями высокого молекулярного риска по сравнению с 7 и 12 годами у больных с одной мутацией и без мутаций соответственно. Выживаемость без лейкоза была равна 7, 11 лет и 27 лет соответственно.
У пациентов с пост-ИП и пост-ЭТ МФ прогностическое значение мутаций в генах ASXL1, EZH2, SRSF2, TP53, IDH1, IDH2, U2AF1, за исключением мутации в гене SRSF2, не установлено.
ИП с мутацией в экзоне 12 JAK2 характеризуется более высокой концентрацией гемоглобина, а также низким числом тромбоцитов, лейкоцитов ко времени постановки диагноза по сравнению с ИП с мутацией JAK2 V617F. Риски тромботических осложнений, прогрессирования с развитием пост-ИП МФ, БК не зависят от молекулярного статуса пациента. Однако число летальных исходов значительно выше у пациентов с мутацией JAK2 V617F.
ЭТ с мутациями в гене CALR характеризуется более молодым возрастом, преобладанием мужчин, высоким количеством тромбоцитов, низкой концентрацией гемоглобина, меньшим числом лейкоцитов и меньшим риском развития тромботических осложнений, чем ЭТ с мутацией в гене JAK2. В то же время наличие мутаций в гене MPL может быть связано с высоким риском трансформации в пост-ЭТ МФ. У больных ЭТ с мутациями в гене CALR по сравнению с мутациями в гене MPL отмечается низкий риск тромботических осложнений, при аналогичных уровнях гемоглобина, количестве лейкоцитов и тромбоцитов. Мутации в гене CALR не влияют на риск тромботических осложнений, показатели ОВ, прогрессирование заболевания с развитием пост-ЭТ МФ или БК.
Широкое использование NGS (секвенирование нового поколения) позволило выявить неблагоприятные мутации в ряде генов у пациентов с ИП и ЭТ, связанные с повышенным риском прогрессирования заболевания с развитием БК. У пациентов с ИП наличие хотя бы одной мутации в генах ASXL1, SRSF2, IDH2 было ассоциировано с худшей ОВ и выживаемостью без МФ, но не оказывало существенного влияния на показатели ОВ без БК. У пациентов с ЭТ мутации в генах SH2B3, IDH2, U2AF1, SF3B1, EZH2, TP53 были идентифицированы как значимые прогностически неблагоприятные факторы в отношении ОВ, выживаемости без МФ и БК. Развитие пост-ЭТ МФ чаще наблюдалось у пациентов с мутациями в генах SF3B1 и IDH1/2, хотя постоянно высокое или стабильное увеличение аллельной нагрузки JAK2 V617F на фоне циторедуктивной терапии было самым значимым предвестником прогрессирования с развитием вторичного МФ.
1.3 Эпидемиология
В ряде исследований сообщается о росте заболеваемости МПН за последнее десятилетие, которое связывают не только с постоянным совершенствованием критериев диагностики и классификации этих заболеваний. Однако многие исследования выполнены с учетом данных, полученных до 2008 г., и основаны на более ранних подходах к диагностике МПН.
Общая стандартизованная заболеваемость основными Ph-негативными МПН в Швеции была равна 4,45 (4,34 – 4,56), ИП – 1,48 (1,42 -1,54), ЭТ 1,6 (1,53- 1,66), ПМФ 0,52 (0,48 – 0,56); в Австралии 2,3 (2,25- 2,35), ИП 0,90 (0,87 – 0,94), ЭТ 0,95 (0,92 – 0,98), ПМФ 0,45 (0,42 – 0,47); в Канаде 2,72 (2,63 – 2,78), ИП 0,44 (0,41 – 0,47), ЭТ 1,16 (1,11 – 1,21), ПМФ 0,8 (0,76 – 0,84); в Беларуси 1,96 (1,86–2,07), ИП — 0,93 (0,86–1,01), ЭТ — 0,63 (0,57–0,70), ПМФ — 0,40 (0,36–0,45) на 100 000 населения. Грубые показатели заболеваемости в Санкт-Петербурге при ИП составили 0,83 (0,50 – 1,15), ЭТ 1,00 (0,60 – 2,10), ПМФ 1,01 (0,65 – 1,35).
Представленные различия в заболеваемости вероятнее всего связаны с недостатками первичной диагностики и отсутствием единой системы учета, а не различной распространенностью заболеваний
1.4 Кодирование по МКБ 10
D45 Полицитемия истинная
D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь
D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия
D47.4 Остеомиелофиброз
D75.1 Вторичная полицитемия
1.5 Классификация
В соответствии с классификацией ВОЗ 5 изд. 2024 г. группа МПН объединяет восемь нозологически очерченных форм заболеваний:
1) хронический миелоидный лейкоз BCR::ABL1+;
2) хронический нейтрофильный лейкоз;
3) истинная полицитемия;
4) эссенциальная тромбоцитемия;
5) первичный миелофиброз (префиброзная стадия и фиброзная стадия);
6) хронический эозинофильный лейкоз;
7) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз;
8) МПН неклассифицированное.
1.6 Клинические признаки
Клиническая картина истинной полицитемии
Для ИП характерно наличие двух основных синдромов – плеторического и миелопролиферативного.
Плеторический синдром (от «плетора» – полнокровие) характеризуется увеличением массы циркулирующих эритроцитов, что приводит к появлению жалоб на головокружение, головные боли, ухудшение зрения, кожный зуд, приступы стенокардии. При осмотре кожа и видимые слизистые оболочки с красно-синюшным оттенком. Положительный симптом Купермана - изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба. Сосудистые осложнения – артериальные и венозные тромбозы любой локализации. Микрососудистые осложнения – «мушки перед глазами», транзиторная ишемическая атака, эритромелалгия (приступы покраснения пальцев рук и ног, которые сопровождаются болью и жжением.
Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения. Проявляется кожным зудом, потливостью, слабостью, повышенной температурой тела, болей в костях. Повышенный распад гранулоцитов сопровождается нарушением обмена уратов, что проявляется мочекислым диатезом, образованием камней в почках, подагрой, подагрической полиартралгией. Спленомегалия (реже – гепатомегалия) может быть обусловлена увеличением секвестрирующей функции селезенки. Характерен панцитоз в крови.
Клиническая картина эссенциальной тромбоцитемии
У больных ЭТ могут наблюдаться общего характера: утомляемость, снижение концентрации внимания. Микроциркуляторные осложнения проявляются болезненными покраснениями в области пальцев рук и ног, отеком и жжением (эритромелалгия). Нарушения микроциркуляции головного мозга (транзиторные ишемические атаки) представляют собой периодические преходящие нарушения зрения, речи (дизартрия) или походки, головную боль, нарушение ясности сознания, головокружения или мигрень. Тромбоэмболия – наиболее распространенное и опасное осложнение при ЭТ, выражающееся в тромбозах венозной и артериальной систем, в частности, крупных сосудов брюшной полости (воротной вены и ее ветвей, селезеночной и брыжеечных вен), вен нижних конечностей, коронарных артерий, артерий головного мозга. Геморрагические осложнения – кровотечения. Во время беременности отмечается повышенная частота спонтанных невынашиваний беременности, плацентарных инфарктов с последующим нарушением роста и гибелью плода.
Клиническая картина первичного миелофиброза
Фазы ПМФ
В клиническом течении ПМФ выделяют фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническая фаза, фаза акселерации, терминальная фаза бластной трансформации, или бластный криз. Хроническая фаза является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (>90%) впервые выявленных пациентов. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты). Фаза акселерации диагностируется при наличии 10–19% бластных клеток в костном мозге или периферической крови. БК является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ. Диагностическим критерием БК при ПМФ является наличие в периферической крови или в костном мозге не менее 20% бластных клеток.
Стадии ПМФ
В классификации ВОЗ 5 изд. 20224 г. выделяют префиброзную/раннюю и фиброзную стадии ПМФ. Дифференциальную диагностику следует проводить на основании гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга, лабораторных характеристик, клинических данных. Префиброзная стадия характеризуется гиперклеточностью костного мозга с расширением гранулоцитарного ростка, пролиферацией мегакариоцитарного ростка с атипией, нарушением гистотопографии и структуры мегакариоцитов, отсутствием или минимальным ретикулиновым фиброзом (MF-0/MF-1 по Европейской системе градации). Префиброзная стадия ПМФ отвечает основным критериям классификации ВОЗ, но лейкоэритробластоз, спленомегалия и анемия чаще всего отсутствуют. В клинической практике появление анемии, повышение числа лейкоцитов или концентрации ЛДГ в сыворотке должны насторожить врача и заставить пересмотреть диагноз. Фиброзная стадия морфологически характеризуется ретикулиновым, коллагеновым фиброзом костного мозга (MF-2/MF-3 по Европейской системе градации), редукцией эритроидного ростка, выраженной атипией элементов мегакариоцитопоэза. Клиническая картина характеризуется спленомегалией, анемией, повышением активности ЛДГ, лейкоэритробластозом в гемограмме, появлением каплевидных эритроцитов.
Клиническая картина
Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов на протяжении ряда лет может протекать бессимптомно. Нередко заболевание обнаруживают неожиданно при исследовании общего анализа крови во время профилактического осмотра или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не являются патогномоничными и складываются из нескольких синдромов:
синдром опухолевой интоксикации — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура, боль в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
синдром опухолевой пролиферации — боль и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия. При длительном течении заболевания у больных могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах и тканях (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;
анемический синдром — общая слабость, одышка, снижение переносимости физической нагрузки, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия, артериальная гипотензия, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов разных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ служат поводом к обследованию;
синдром инфекционных осложнений — развитие оппортунистических инфекций или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;
геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния. Причиной кровоточивости может быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;
клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;
портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок, синусоидальная обструкция, постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда—Киари).
Трансформация истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии в миелофиброз
Клинически трансформация ИП и ЭТ в МФ проявляется снижением числа клеточных элементов крови (часто наблюдается анемия), появлением левого сдвига гранулоцитарного ростка и эритрокариоцитов в гемограмме, увеличением селезенки, что обусловлено появлением экстрамедуллярного миелопоэза. Морфологически имеется сходство между пост-ИП МФ и ПМФ. К отличительным признакам пост-ИП МФ следует отнести редкость формирования плотных кластеров мегакариоцитов, отсутствие уродливых гиперхромных/атипичных форм и гиперсегментацию ядер преимущественно разрозненно расположенных мегакариоцитов среди ретикулиновой и коллагеновой стромы. Клетки с нарушениями ядерно-цитоплазматического соотношения с крупными гиперхромными гиполобулярными ядрами (с незрелой морфологией) немногочисленны.
К прогрессированию/трансформации ИП следует относить:
появление МДС-подобных морфологических признаков (возможна трансформация в МДС);
появление нейтрофилеза (по типу хронического нейтрофильного лейкоза);
появление выраженного моноцитоза и МДС/МПН-подобных признаков (по типу хронического миеломоноцитарного лейкоза).
Прогноз
В целом прогноз у больных ИП благоприятный, зависит от характера и тяжести тромботических осложнений, времени до трансформации в постполицитемический миелофиброз (пост-ИП МФ) или прогрессирования заболевания с исходом в БК / острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Согласно данным ВОЗ, 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Риск трансформации в ОМЛ равен 5%, риск развития миелофиброза составляет менее 10%. Причинами смерти больных ИП могут быть тромбозы, геморрагические, инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых существенно увеличивается при развитии пост-ИП МФ или трансформации в ОМЛ.
Стратификация риска тромботических осложнений при ИП
Стратификация риска у больных ИП в первую очередь предназначена для оценки вероятности тромботических осложнений, вносящих наибольший вклад в смертность и инвалидизацию. Возраст старше 60 лет, тромбозы в анамнезе, сердечно-сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия) являются основными критериями для отнесения больных ИП к группам низкого (0 факторов риска), промежуточного (1 фактор риска — сердечно-сосудистые факторы риска) или высокого риска (1–2 фактора риска — возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска).
Гипертромбоцитоз (>1000×109/л) является фактором риска геморрагических осложнений из-за развития приобретенного синдрома Виллебранда.
2. Диагностика
2.1 Диагностика истинной полицитемии
Рекомендуется проводить сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН в момент первичного обращения с целью уточнения таких характеристик как национальность, семейный анамнез, тромбозы в анамнезе, курение, сопутствующие заболевания с целью определения необходимости проведения дополнительных диагностических мероприятий.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется заполнять опросник МПН10 (Приложение Г) при первичном обращении, а затем еженедельно после установления диагноза всем пациентам с диагнозом Ph-негативное МПН с целью контроля конституциональных симптомов.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии:
Мониторинг симптомов и качества жизни у больных МПН следует проводить с использованием стандартизованных опросников. Опросник МПН10 является одним из наиболее простых и удобных в клинической практике инструментов для оценки специфических симптомов у больных МПН и мониторинга течения заболевания. Опросник МПН10 позволяет оценить степень тяжести 10 симптомов, чаще всего встречающихся у этой категории пациентов: слабости, быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела и непреднамеренного снижения массы тела. Симптомы оцениваются пациентом по 10-балльной шкале: 0 — нет симптома, 10 — максимальная степень тяжести симптома, которую можно себе представить (Приложение Г1). Максимальный уровень слабости оценивается за прошедшие 24 часа; максимальный уровень быстрого наполнения желудка во время еды, неприятных ощущений (дискомфорта) в животе, вялости (снижения активности), проблем с концентрацией внимания, ночной потливости, кожного зуда, болей в костях, повышения температуры тела — за прошедшую неделю; максимальный уровень непреднамеренного снижения массы тела — за последние 6 мес. Обработка данных по опроснику МПН10 предполагает наряду с анализом информации о степени тяжести каждого из 10 симптомов по 10-балльной шкале расчет общего результата оценки симптомов в виде среднего балла их выраженности. Диапазон значений общего результата оценки симптомов — от 0 до 100 баллов (чем выше балл, тем больше общая степень тяжести всех симптомов). Опросник должен использоваться при оценке клинического ответа на терапию. Его следует применять до начала терапии и регулярно в процессе лечения. Ответом на лечение считается снижение общего балла опросника МПН10 на ≥50%. Использование информации, полученной напрямую от больного, при анализе симптомов заболевания и оценке их динамики в процессе лечения способствует реализации пациент-ориентированного подхода.
Опросник должен использоваться для оценки клинического ответа на терапию (Приложение Г1).
2.2 Диагностика эссенциальной тромбоцитемии
Рекомендуется проведение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической, аускультации терапевтической при каждом обращении всем пациентам с подозрением, предварительным диагнозом, установленным диагнозом Ph-негативное МПН с целью выявления конкретного патологического процесса, вызвавшего нарушение нормальной жизнедеятельности.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: физикальное обследование включает оценку окраски кожи, видимых слизистых оболочек, осмотр кожи нижних конечностей (пигментация, трофические расстройства, отеки, геморрагии), пальпацию печени и селезенки, оценку состояния легких, сердца, ЖКТ, почек.
2.3 Диагностика первичного миелофиброза
Рекомендуется проводить общий (клинический) анализ крови (с дифференциальным подсчетом клеток крови, исследованием морфологии, определением СОЭ), просмотр мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН с целью первичной диагностики основного заболевания, определения прогностических параметров, определения объема дополнительного обследования.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –5)
Комментарии: исследование следует выполнять на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в соответствии с уровнем тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина.
Рекомендуется исследовать уровень эритропоэтина крови у пациентов с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин для верификации диагноза, а также при наблюдении – в случае развития анемии с целью дифференциальной диагностики, определения прогноза, выбора тактики терапии.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исследование уровня ЭПО крови является малым диагностическим критерием при установлении диагноза ИП.
Рекомендуется пациентам с МПН с уровнем гемоглобина ниже референсных значений выполнять комплекс исследований для диагностики нарушений обмена железа (исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки) для уточнения характера анемии и определения тактики лечения.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при МПН, в частности ПМФ, анемия может носить смешанный генез (анемия хронических заболеваний и железодефицитная). Исследование обмена железа позволит определить ведущую причину анемического синдрома и назначить патогенетическую терапию. При наблюдении исследование обмена железа следует проводить при развитии анемии, снижении уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного уровня, при появлении клинических признаков тканевого дефицита железа.
Рекомендуется исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови для уточнения характера анемии и определения тактики лечения.
Рекомендуется Молекулярно-генетическое исследование мутации в гене V617F (замена 617-ой аминокислоты с валина на фенилаланин) JAK2 (янус тирозин-киназа второго типа) в крови, Молекулярно-генетическое исследование маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной; выявление мутаций JAK2V617F, MPLW515L/K, в экзоне 9 гена CALR с высокой степенью вероятности позволяет установить диагноз ПМФ или ЭТ у пациентов с соответствующей клинической картиной. Молекулярно–генетическое исследование позволяет провести дифференциальную диагностику как в группе МПН, так и между МПН и вторичными эритроцитозом, тромбоцитозом, миелофиброзом. Однако в 13-17% случаев МПН не выявляются «драйверные» мутации
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на МПН определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное), определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) для дифференциальной диагностики Ph-негативных МПН с ХМЛ.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (определение тромбинового времени в крови, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня протеина C в крови, определение активности протеина S в крови, определение концентрации Д-димера в крови, исследование агрегации тромбоцитов) для оценки риска тромботических и геморрагических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: у пациентов с Ph-негативными МПН высокий риск как тромботических, так и геморрагических осложнений. Коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) выполняют на момент установления диагноза, далее – по клиническим показаниям.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением и предварительным диагнозом Ph-негативное МПН исследование уровня мочевой кислоты в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови с целью верификации диагноза, диагностики сопутствующей патологии, оценки функции печени.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: уровень активности ЛДГ сыворотки крови является малым диагностическим критерием ПМФ. Анализ крови биохимический общетерапевтический выполняют на момент установления диагноза, не реже 1 раза в 6 месяцев при наблюдении, не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии.
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене JAK2 в крови методом секвенирования (мутации в 12 экзоне гена JAK2) пациентам с уровнем гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин, или гематокритом более 49% у мужчин и более 48% у женщин при отрицательных результатах молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза ИП.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: мутации 12 экзона гена JAK2V617F выявляются в 2-5% наблюдений при ИП.
Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, SRSF2, SF3B1 в крови, молекулярно–генетическое исследование мутаций в гене IDH1 в биопсийном (операционном) материале, молекулярно–генетическое исследование мутаций в гене IDH2 в биопсийном (операционном) материале у пациентов Ph-негативными МПН при отрицательном результате молекулярно–генетического исследования маркеров Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (мутации в генах Jak2, MPL и CALR) для верификации диагноза, для решения вопроса о проведении алло-ТГСК при ПМФ.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: выявление мутаций в генах ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1 у больных Ph-негативными МПН при отсутствии драйверных мутаций позволяет доказать клональность и является основанием применения большого диагностического критерия. Наличие мутаций в генах ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 у больных ПМФ определяет высокий риск прогрессирования, короткую общую выживаемость.
Рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга у пациентов с нетипичной клинической, морфологической картиной заболевания, при отсутствии мутаций генов JAK2, CALR, MPL; всем кандидатам на алло-ТГСК с целью оценки цитогенетических факторов неблагоприятного прогноза.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Частота выявления хромосомных аберраций до 10% на момент постановки диагноза. Выявление хромосомных аберраций при стандартном цитогенетическом исследовании является неблагоприятным прогностическим критерием при определении степени риска согласно индексу DIPSS+ (Приложение Г). Тактика ведения пациентов с МПН базируется на определении прогностической группы.
Рекомендуется всем пациентам перед проведением инвазивных процедур, перед госпитализацией, по клиническим показаниям в группах риска для выявления гемотрансмиссивных инфекций:
определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) иммуноферментным методом (ИФА) в крови) или определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;
антитела к ВИЧ (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови;
исследования на вирусные гепатиты В и С – определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и определение антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
2.4 Дополнительные исследования
Рекомендуется всем пациентам с предварительным диагнозом МПН получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон для установления диагноза, проведения дифференциальной диагностики в группе Ph-негативных МПН.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: гистологическое исследование костного мозга на момент диагностики следует выполнять всем пациентам с пороговым уровнем гемоглобина и гематокрита, что позволяет исключить ЭТ и ПМФ. Гистологическое исследование костного мозга введено в большие критерии диагностики ПМФ в классификации ВОЗ.
При наблюдении исследование выполняется по клиническим показаниям (констатация прогрессии или ремиссии заболевания).
Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование почек и надпочечников, ультразвуковое исследование лимфатических узлов (одна анатомическая зона) всем пациентам для определения сопутствующей патологии, оценки степени гепатомегалии и спленомегалии.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: на момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год и дополнительно по показаниям.
Рекомендуется дуплексное сканирование нижней полой вены и вен портальной системы пациентам с МПН при подозрении на тромбоз воротной вены, ветвей воротной вены, селезеночной вены, верхней брыжеечной вены для выявления признаков тромбоза сосудов портальной системы.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: исследование позволяет выявить как прямые, так и косвенные признаки тромбоза сосудов портальной системы, своевременно поставить диагноз и определить лечебную тактику. В случае острого тромбоза необходима госпитализация в гематологическое отделение.
Рекомендуется пациентам с МПН при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при состоявшемся тромбозе в системе портальных вен (обнаруженном при ультразвуковом исследовании) компьютерная томография органов брюшной полости с двойным контрастированием, или магнитно-резонансная томография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, для определения объема селезенки, оценки состояния сосудов брюшной полости.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: острые хирургические патологии брюшной полости крайне опасны и требуют срочного хирургического вмешательства. Тромбоз сосудов портальной системы различают полный и частичный, а также острую и хроническую форму. Острая форма может проявляться ишемией и инфарктом кишечника вследствие распространения тромба на мезентериальные сосуды. Хроническая форма чаще бессимптомная в силу включения компенсаторных механизмов, таких как дилатация печеночной артерии и развитие сети коллатералей. Проявлениями хронического тромбоза могут быть кровотечения из желудочно-кишечного тракта как следствие портальной гипертензии и билиопатия. В таких случаях необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (спленэктомия, наложение портокавального анастомоза, эндоскопическое лигирование варикозных расширений пищевода).
Рекомендуется всем пациентам с портальной гипертензией вследствие массивной спленомегалии и/или тромбоза в системе портальных сосудов проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с оценкой вен пищевода для выявления варикозно-расширенных вен в пищеводе и желудке, выявления портальной гипертензионной васкуло- и гастропатии.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: у данной категории пациентов высокий риск кровотечений из варикозно–расширенных вен пищевода и желудка. При отсутствии риска кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода ЭГДС выполняют не реже 1 раза в год. В случае наличия риска кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода исследование выполняют не реже 1 раза в 3 месяца.
Рекомендуется пациентам с МПН с цефалгическим синдромом для определения сопутствующей патологии проведение дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока с целью определения риска тромбоза в системе церебральных артерий, риска ТИА и ОНМК.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Рекомендуется оценка риска тромботических осложнений и смерти от сердечно–сосудистых осложнений, для выявления противопоказаний к лечению гидроксикарбамидом**, руксолитинибом**, анагрелидом.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Выявление факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МПН позволяет своевременно выделить группу пациентов, требующих активного наблюдения и проведения профилактической гемокорректирующей терапии в сочетании со специфической циторедуктивной терапией.
2.5 Иные исследования
Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ИП для оценки вероятности тромботических осложнений, привносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную заболеванием, а также шкалу для определения прогноза.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)
Комментарии: по результатам исследований наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно-сосудистых, тромботических и геморрагических осложнений (Приложение Г2). Для оценки индивидуального прогноза целесообразно использовать индекс, разработанный в 2013 г. (Приложение Г3).
Рекомендуется применять стратификацию риска у пациентов с ЭТ для оценки вероятности артериального тромбоза, обусловливающего инвалидизацию и ограничивающих продолжительность жизни пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)
Комментарии: на основании международных многоцентровых исследований экспертами ВОЗ был разработан международный прогностический индекс риска развития артериального тромбоза при ЭТ - The International Prognostic Score for ET (IPSET-thrombosis) (Приложение Г4)
Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ИП для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)
Комментарии: прогнозирование ОВ базируется на оценке не только клинических, лабораторных, но и молекулярных характеристик. Неблагоприятные мутации выявляются у 2% пациентов с ИП. Новые данные легли в основу разработки Международной прогностической системы с учетом молекулярно – генетических данных для истинной полицитемии (MIPSS-PV) (Приложение Г).
Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ПМФ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)
Комментарии: в 2009 г. F. Cervantes et al. предложили Международный индекс оценки прогноза (International Prognostic Scoring System, IPSS), который служит для определения прогноза на момент установления диагноза. Были выявлены следующие факторы, достоверно влияющие на выживаемость пациентов: возраст, уровень гемоглобина, процент бластов в периферической крови и наличие симптомов опухолевой интоксикации. В созданной прогностической системе используется балльная оценка, где каждому из признаков присваивается по одному баллу (Приложение Г5). Разделенные по количеству прогностических баллов группы пациентов статистически значимо различаются по длительности общей выживаемости.
В 2010 г. F. Passamonti et al. система IPSS была модифицирована с помощью присвоения фактору уровня гемоглобина менее 100 г/л двух баллов вместо одного. Также была изменена классификация по группам риска соответственно баллам (Приложение Г6). Новый прогностический индекс Dynamic IPSS (DIPSS) способен предсказывать риск трансформации в любой момент оценки, а не только при установлении диагноза. На прогноз при ПМФ оказывает влияние ряд молекулярных маркеров – это мутации в генах JAK2, MPL, CALR, EZH2, ASXL1, IDH1/2, SRSF2. Перечисленные маркеры включены в Международную мутационную прогностическую шкалу MIPSS
Рекомендуется применять стратификацию риска у всех пациентов с ЭТ для определения индивидуального прогноза пациента для определения тактики терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)
Комментарии: прогнозирование течения ЭТ основано на комплексной оценке клинических, лабораторных, молекулярных данных. Неблагоприятные мутации выявляются в 10% наблюдений при ЭТ. В исследованиях подтверждено независимое прогностически неблагоприятное влияние на показатели выживаемости мутаций в генах SF3B1/SRSF2, возраста >60 лет, мужского пола. Полученная информация легла в основу Международной прогностической системы, учитывающей результаты молекулярно-генетических исследований у пациентов с ЭТ (MIPSS-ET)
3. Лечение
3.1 Лечение истинной полицитемии
Цели терапии ИП: предотвращение и лечение тромботических осложнений; контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижение массы тела, потливость, лихорадка); сведение к минимуму рисков бластной трансформации и в пост-ИП МФ; предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.
Рекомендуется проведение кровопусканий (флеботомий) для поддержания гематокрита в пределах 40-45% для всех пациентов с ИП с целью снижения риска сердечно–сосудистых осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: кровопускание проводят в стерильных условиях, в процедурном кабинете. Противопоказания: шок, коллапс и другие состояния, сопровождающиеся падением АД, анемия, истощение и резко выраженный склероз мозговых сосудов, тромботические и геморрагические события в анамнезе, пожилой возраст. Объем гемоэксфузии зависит от общего состояния больного и в среднем составляет 250–500 мл с последующим восполнением объема циркулирующей крови 0,9% раствором натрия хлорида** либо с предварительной внутривенной капельной инфузией объема жидкости, превышающего планируемый объем кровопускания. Для уменьшения риска и лечения тромбозов на фоне гемоэксфузии возможно внутривенное введение 5000 ЕД гепарина натрия**, в том числе добавление его в инфузию восполняющей жидкости. Кровопускания проводятся через день, пациентам с сопутствующей сердечно-сосудистой и легочной патологией — 2 раза в неделю (либо уменьшают объем крови, удаляемой во время процедуры). Основной целью лечения является поддержание гематокрита в пределах 40–45%. При принятии решения о сеансах кровопусканий концентрацию гемоглобина не учитывают. Альтернативой кровопусканиям является проведение аппаратного эритроцитафереза.
Рекомендуется для всех пациентов с ИП прием #ацетилсалициловой кислоты** (75-300 мг/сут) с целью профилактики тромботических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)
Комментарии: терапия низкими дозами #ацетилсалициловой кислоты** эффективна для купирования вазомоторных симптомов, связанных с ИП. Вазомоторные симптомы включают головные боли, головокружение, транзиторные неврологические нарушения, появление скотомы, шум в ушах, атипичный дискомфорт в груди, парестезии и эритромелалгию. Эти симптомы обусловлены аномальными взаимодействиями тромбоцитов и эндотелия на малых сосудах. Гистопатологические исследования при эритромелалгии выявили богатые тромбоцитами артериолярные микротромбы с эндотелиальным воспалением и пролиферацией интимы сосудов, сопровождающиеся повышенным потреблением тромбоцитов.
Рекомендуется прием #ацетилсалициловой кислоты** по 75-150 мг 2 раза в день всем пациентам с ИП с сердечно-сосудистыми факторами риска, лейкоцитозом, при неадекватном контроле конституциональных симптомов при однократном приеме препарата для снижения риска тромботических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется #клопидогрел** (75 мг/сут) для всех пациентов с ИП при непереносимости или противопоказаниях для #ацетилсалициловой кислоты** с целью профилактики тромботических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется купирование модифицируемых сердечно-сосудистых факторов риска для всех пациентов с ИП с целью снижения риска тромботических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: отказ от курения, нормализация уровня артериального давления, коррекция гиперхолестеринемии, гипергликемии, нормализация веса, адекватное лечение сердечно-сосудистых заболеваний снижает риск тромботических осложнений.
Рекомендуется назначение аллопуринола** в дозе 100–300 мг/сутки или фебуксостата в дозе 80-120 мг/сут пациентам с ИП при гиперурикемии. Показанием к проведению терапии аллопуринолом** является повышенный уровень мочевой кислоты, в том числе при отсутствии клинической симптоматики.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: назначение препаратов проводится под контролем уровня мочевой кислоты в крови в соответствии с инструкцией.
Рекомендуется для пациентов с ИП для устранения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) лечение антигистаминными средствами системного действия, анксиолитиками, при неэффективности симптоматической терапии – #интерферон альфа-2b** 1-5 млн МЕ п/к 3-5 р/нед, руксолитиниб**, гидроксикарбамид**.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: патогенетического средства для лечения кожного зуда (как конституционального симптома МПН) не существует. Проводится симптоматическая терапия.
Рекомендуется наблюдение, симптоматическая терапия (кровопускания/ЭЦФ, #ацетилсалициловая кислота** 100 мг в день, перорально, длительно) для пациентов с ИП группы низкого риска с целью снижения риска развития тромбогеморрагических осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется медикаментозная терапия для пациентов с ИП группы низкого риска развития тромбогеморрагических осложнений в случаях плохой переносимости кровопусканий/ЭЦФ, частых кровопусканиях (при необходимости проведения гемоэксфузий чаще, чем 1 раз в 3 месяца), признаках прогрессирования болезни (появление конституциональных симптомов, нарастание лейкоцитоза и/или тромбоцитоза), симптоматической или прогрессирующей спленомегалии не обусловленной синдром Бадда - Киари), при тромбоцитозе >1000х109/л.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выбор препарата первой линии определяется возрастом (назначение #интерферона альфа-2b** по 0,5-5 млн МЕ п/к 3-5 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, длительно, предпочтительно молодым пациентам); сопутствующей патологией (#интерферон альфа-2b** следует назначать с осторожностью при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, депрессии, гидроксикарбамид** следует назначать с осторожностью при базалиоме, катаракте); гидроксикарбамид** противопоказан при беременности (за исключением случаев, когда польза превышает потенциальный риск использования препарата), руксолитиниб** зарегистрирован для назначения при резистентности или непереносимости гидроксикарбамида**, возможно назначение по индивидуальным показаниям при резистентности или непереносимости препаратов #интерферона-альфа-2b**, тромботических и/или геморрагических осложнениях, синдроме портальной гипертензии, синдроме Бадда-Киари (Приложение А3, таблица 1).
В настоящее время хорошо известно, что #интерферон альфа-2b** может контролировать уровень гематокрита, размеры селезенки и симптомы опухолевой интоксикации у большинства пациентов с ИП. Терапия #пэгинтерфероном альфа-2b** в дозировке 0,5 мкг/кг (35 мкг/нед) 1 раз в неделю, подкожное введение лекарственного препарата, позволяет получить гематологические ремиссии в 80% наблюдений, а также снижение аллельной нагрузки JAK2V617F (полная молекулярная ремиссия 5-10%). Однако широкое применение интерферонов ограничивается плохой переносимостью. Побочные эффекты были зарегистрированы у 96% пациентов, 22% прекратили лечение по причине нежелательных явлений.
В клиническом исследовании 3 фазы руксолитиниб** показал преимущество в сравнении с гидроксикарбамидом** у больных ИП с непереносимостью или резистентностью к гидроксикарбамиду**. Контроль гематокрита составляет 60% для руксолитиниба** против 20% для гидроксикарбамида**. Контроль над размерами селезенки и конституциональными симптомами был лучше при использовании руксолитиниба**.