- ID:
- 586_3
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C92.0, C92.3, C92.5, C92.6, C92.7, C92.8, C92.9, C93.0, C94.0, C94.2
- Возрастная категория:
- Дети
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 28.01.2025
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Российское общество детских онкологов и гематологов
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
алло-ТГСК – аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ауто-ТГСК – аутологичная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток
БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра
ВДЦ – высокие дозы цитарабина**
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – Всемирная ОрганизацияЗдравоохранения
ВДПХТ - высокодозная полихимиотерапия
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИА – инвазивный аспергиллез
ИФТ – иммунофенотипическое исследование
КМ – костный мозг
КИ – клинические исследования
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
МДС – миелодиспластический синдром
МДЦ – малые дозы цитарабина**
МОБ – минимальная остаточная болезнь
МП – меркаптопурин
МПЗ – миелопролиферативное заболевание
МС – миелоидная саркома
ОЛ – острый лейкоз
ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз
ОЛСФ – острый лейкоз смешанного фенотипа
ОМЛ – острый миелоидный лейкоз
ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз
ПР – полная ремиссия
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РКИ – рандомизированное клиническое исследование
РНК – рибонуклеиновая кислота
РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»
ТКМ – трансплантация костного мозга
УДД – уровень достоверности доказательств
УЗИ – ультразвуковое исследование
УУР – уровень убедительности рекомендаций
ХТ – химиотерапия
ЦМВ – цитомегаловирус
ЦНС – центральная нервная система
ЭКГ – электрокардиография
Эхо-КГ – эхо-электрокардиография
FAB классификация – французско-американско-британская классификация
FISH – флюоресцентная in situ гибридизация
NCCN – Национальная общественная противораковая сеть
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
Термины и определения
Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) – клональные опухолевые заболевания кроветворной ткани, связанные с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток.
Оценка эффективности терапии:
Полная клинико-гематологическая ремиссия (ПР) ОМЛ определяется как, состояние при котором в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальной клеточности и гармоничным соотношении всех ростков кроветворения, отсутствии бластных клеток с палочками Ауэра, при восстановлении содержания нейтрофилов в периферической крови ³1,0х109/л, тромбоцитов ³100х109/л, при отсутствии экстрамедуллярных лейкемических очагов (центральная нервная система, кожа) и спленомегалии. Указанные показатели должны сохраняться в стабильном состоянии в течение 1 месяца и более. ПР констатируется без учета данных определения «минимальной остаточной болезни» (МОБ) с помощью проточной цитометрии (иммунофенотипирования, ИФТ) или молекулярно-биологическими методами (количественная ПЦР, определение экспрессии генов).
ПР с неполным восстановлением – полная ремиссия при сохраняющейся нейтропении (<1х109/л) и/или тромбоцитопении (<100х109/л).
Полная ремиссия (ПР) с отсутствием минимальной остаточной болезни (МОБ(-)ПР) – полная ремиссия с отсутствием в аспирате костного мозга обнаруженного генетического маркера или гемопоэтических клеток с аберрантным опухолевым иммунофенотипом.
Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – это популяция опухолевых клеток, которая не может быть выявлена с помощью световой микроскопии, но обнаруживается более точными методами исследования, способными детектировать 1 лейкемическую клетку на 104-106 исследуемых.
Неудачи в лечении:
Резистентный (рефрактерный) ОМЛ – недостижение полной ремиссии (определение - выше) после проведения блока индукции (АМЕ/ADE/AIE).
При бластозе менее 15% в пунктате костного мозга и отсутствии однозначных признаков наличия лейкемических бластов (например, палочек Ауэра) необходимо подтверждение рефрактерности с помощью ИФТ и/или цитогенетических/молекулярных маркеров.
В отличие от протоколов лечения ОМЛ конца 20-го - начала 21-века, в который резистентность констатировалась после проведения двух курсов химиотерапии, в современных протоколах показано, что у пациентов не достигших ПР после курса индукционной химиотерапии, риск рецидива высок даже при достижении ПР после второго курса.
Рецидив – более 10% лейкемических бластов в костном мозге или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии. Учитывая возможность ложной диагностики рецидива в результате повышения содержания предшественников В-лимфоцитов (гематогонов), необходимо соотнесение бластоза, «титра» выявленного молекулярного маркера и иммунофенотипирования.
Молекулярный рецидив – выявление МОБ методом проточной цитометрии и/или ПЦР в последовательном двухкратном исследовании с интервалом не менее 2-х недель , при условии анализа аберрантного иммунофенотипа или выполнения молекулярного исследования до начала терапии.
Нейролейкоз – любое количество бластных клеток в цитопрепарате, не объяснимое контаминацией ликвора примесью периферической крови в результате травматической пункции; и/или симптомы поражения черепно-мозговых нервов или иная неврологическая симптоматика, связанная с хлоромным ростом. Интракраниальные и интраспинальные эпидуральные “хлоромы” при отсутствии лейкемических клеток в ликворе не считаются нейролейкозом. Градация статуса ЦНС поражения определяется протоколом терапии.
Индукция ремиссии – первый курс химиотерапии, имеющий целью достижение ПР.
Консолидация ремиссии – постремиссионная терапия, имеющая целью «углубление» ремиссии, то есть дальнейшую редукцию опухолевой популяции. Пациентам, не подлежащим аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), обычно проводится 3-4 курса терапии на основе промежуточных/высоких доз цитарабина**.
Поддерживающее лечение – продолжение химиотерапии после завершения интенсивной фазы протокола, с целью постепенной элиминации пула резидуальных стволовых клеток опухолевого клона. В качестве поддерживающей терапии применяются антиметаболиты (6-Меркаптопурин и цитарабин**) и ингибиторы критических сигнальных путей (ингибиторы flt-3) и эпигенетические препараты.
Профилактика или, при необходимости, лечение нейролейкемии нейролейкоза – этот этап распределяется на все периоды программного лечения - индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической крови и пуповинной (плацентарной) крови.
Стандартные определения при развитии инфекционных осложнений: bnl
Нейтропения - количество гранулоцитов менее 0,5х109/л, либо менее 1,0х109/л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней.
Фебрилитет – однократный подъем температуры тела ≥38,3°С или температура тела ≥37,8°C, сохраняющаяся в течение одного и более часа.
Гипотермия – снижение температуры тела менее 36°С. Данный показатель является важным признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды.
Лихорадка неясной этиологии – состояние, характеризующееся фебрилитетом при отсутствии клинико-рентгенологических проявлений инфекции и микробиологических данных.
Бактериемия - идентификация микроорганизма из гемокультуры, взятой во время фебрильного эпизода, не являющегося присевным. К ложной бактериемии относится идентификация так называемых присевных микроорганизмов – комменсалов кожи: коагулазонегативных стафилококков, Propionibacterium spp., Micrococcus spp., и др. - в случае их однократной идентификации.
Доказанной является инфекция, с идентификацией микроорганизма из стерильных субстратов организма (кровь, ликвор, моча, биопсийный материал) при наличии симптомов воспалительной реакции, либо изоляция патогена из нестерильных субстратов (кожа, слизистые, желудочно-кишечный тракт) при соответствующей локальной клинической картине инфекции.
Вероятной является инфекция без идентификации микроорганизма из исследуемых сред при наличии клинических и/или радиологическиих признаков инфекции с быстрым ответом на противоинфекционную терапию.
Фебрильная нейтропения (ФН) – симптомокомплекс, сочетающий развитие фебрилитета или гипотермии у пациента с критериями нейтропении. Является наиболее ожидаемым инфекционным осложнением и развивается у подавляющего большинства пациентов группы высокого риска.
К группе высокого риска относятся пациенты с ОМЛ в течение всего периода ХТ, реципиенты трансплантатов гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
У пациентов, находящихся в нейтропении, вследствие нарушения барьерной функции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, может развиваться феномен транслокации эндогенной флоры кишечника непосредственно в кровоток. Во время развития инфекционного эпизода локальная клиническая симптоматика может отсутствовать и единственным признаком быть фебрильная лихорадка/гипотермия, вялость либо нарушение сознания.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Острый миелоидный лейкоз – это клональное опухолевое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнице гемопоэза, следствием которой становится блок дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток.
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ОМЛ является следствием повреждения - мутации - в генетическом материале аппарат клоногенной кроветворной клетки. В результате этой мутации происходит нарушение контроля за клеточным циклом, изменение процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации в отсутствие дифференцировки происходит накопление патологических клеток. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками довольно часто подтверждается обнаружением различных хромосомных аберраций (транслокаций, делеций, инверсий и т. д.). В большинстве случаев, конкретная причина возникновения ОМЛ остается неизвестной. Однако, существует несколько предрасполагающих факторов, которые значительно увеличивают риск развития этого заболевания. Четко доказанная взаимосвязь между ионизирующей радиацией при взрыве атомной бомбы, а также химио- и радиотерапией по поводу других опухолей злокачественных новообразований с повышенным риском возникновения острых лейкозов заставила изучить другие возможные лейкемогенные факторы (низкие дозы радиации, химические вещества, курение, электромагнитные волны). Доказано, что между курением и риском развития острого лейкоза существует дозовая зависимость, которая особенно очевидна для лиц старше 60 лет. Ряд исследователей предполагает, что около 20% ОМЛ являются следствием курения. Бензол при длительном воздействии на организм человека обладает канцерогенным эффектом, дает лейкемогенный эффект, но при небольших концентрациях этого вещества, с которыми чаще всего сталкиваются люди на производстве, не доказана взаимосвязь с повышенным риском возникновения ОМЛ. При изучении постоянного воздействия малых доз радиации пока не получено доказательств в пользу увеличения частоты заболеваемости ОМЛ. Впервые взаимосвязь между предшествующей химиотерапией (ХТ), лучевым лечением каких-либо других опухолевых заболеваний и повышенным риском развития ОМЛ была отмечена у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина. Доказано, что не столько кумулятивная доза, сколько интенсивность дозового воздействия обусловливает повышение частоты заболеваемости ОМЛ. Риск развития вторичного ОМЛ наиболее высок в период от 2 до 9 лет после завершения предшествующей ХТ. В 85% случаев вторичные лейкозы возникают в сроки до 10 лет от окончания лечения. Этиология и специфические факторы, приводящие к развитию вторичных ОМЛ, полностью не изучены. В патогенез вовлечены многие генетические пути и кооперативные мутации. «Вторичные» ОМЛ, ассоциированные с применением алкилирующих агентов, часто дебютируют с миелодиспластического синдрома (МДС) с моносомией или частичной делецией хромосом 5 и 7. Этот тип ОМЛ возникает относительно поздно, в среднем через 5-7 лет после излечения больных от первичного ЗНО.
Вероятность развития лейкозов увеличивается при следующих генетически обусловленных заболеваниях: врожденная агаммаглобулинемия, синдром Швахмана-Даймонда, атаксия-телеангиоэктазия, синдром Ли-Фраумени, нейрофиброматоз, анемия Даймонда – Блекфана, тяжелая врожденная нейтропения, анемия Фанкони, синдром Дауна, синдром Блума.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
Считается, что ОМЛ заболевает в среднем 3-5 человек на 100 тыс. населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 человек на 100 тыс. у людей в возрасте старше 80 лет. Медиана возраста этого заболевания составляет 65 лет. Эпидемиология ОМЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно. Острый миелоидный лейкоз встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей, составляет 6% от всех опухолей у детей. Новые случаи ОМЛ у детей составляют 0,7 - 1,2/100 000 в год.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
C92.0 Острый миелоидный лейкоз
Исключение: обострение хронического миелоидного лейкоза (C92.1)
C92.3 Миелоидная саркома (хлорома, гранулоцитарная саркома)
C92.5 Острый миеломоноцитарный лейкоз
С92.6 Острый миелоидный лейкоз с 11q23-аномалией
C92.7 Другой миелоидный лейкоз
С92.8 Острая миелоидная лейкемия с мультилинейной дисплазией
C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
С93.0 Острый моноцитарный лейкоз
С94.0 Острая эритремия и эритролейкоз
С94.2 Острый мегакариобластный лейкоз
1.5 Классификация заболевания или состояния
Перечень вариантов ОМЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016):
Классификация ВОЗ (2016) подразделяет все ОМЛ, основываясь на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях (подробнее в Приложении А3.4), и именно эти особенности формируют клинико-патологические группы:
ОМЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями
ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
ОМЛ с BCR/ABL1*
ОМЛ с генными мутациями*:
ОМЛ с мутированным геном NPM1*
ОМЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA*
ОМЛ с мутированным геном RUNX1*
ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией
Миелоидные неоплазии, связанные с предшествующей ХТ
ОМЛ, по-другому не специфицированные (NOS)
Острый миелобластный лейкоз с минимальной дифференцировкой
Острый миелобластный лейкоз без созревания
Острый миелобластный лейкоз с созреванием
Острый миеломонобластный лейкоз
Острый монобластный/моноцитарный лейкоз
Острый эритромиелоз
Острый мегакариобластный лейкоз
Острый лейкоз из базофилов
Острый панмиелоз с миелофиброзом (син.: острый миелофиброз; острый миелосклероз)
Миелоидная саркома (син.: экстрамедуллярная миелоидная опухоль; гранулоцитарная саркома; хлорома)
Миелоидные опухоли, связанные с синдромом Дауна
Транзиторный аномальный миелопоэз (син.: транзиторное МПЗ)
Миелоидный лейкоз, связанный с синдромом Дауна
Опухоль из плазмацитоидных дендритных клеток
Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки
Острый недифференцированный лейкоз
Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Острый лейкоз смешанного фенотипа с t(v;11q23.3); реаранжировка гена KMT2A (ранее – MLL)
Острый лейкоз смешанного фенотипа, B/миелоидный, NOS
Острый лейкоз смешанного фенотипа, T/миелоидный, NOS
Острый лейкоз смешанного фенотипа NOS*
Острые лейкозы неопределенной линии дифференцировки NOS*
* новые группы, введенные в классификацию ВОЗ в 2016 г.
Подгруппа «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями» объединяет несколько вариантов ОМЛ:
«ОМЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1»
«ОМЛ с inv(16)(p13.1q22) или t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11» (при выявлении указанных хромосомных перестроек, несмотря на число бластных клеток в пунктате костного мозга, всегда устанавливают диагноз острого миелоидного лейкоза).
«ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA»; транслокации RARA с другими партнерами выделяются в отдельные формы ОМЛ, например, ОМЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA; ОМЛ с t(11;17)(q13; q12); NUMA1-RARA; ОМЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA; ОМЛ с STAT5BRARA.
Ранее выделяемая категория «ОМЛ с аномалиями 11q23 (MLL)» была переведена в категорию «ОМЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL»; другие транслокации, отличающиеся от тех, что включают MLLT3, должны быть отдельно указаны в диагнозе, например ОМЛ с t(6;11)(q27;q23); MLLT4-MLL; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.3); MLLMLLT1; ОМЛ с t(11;19)(q23;p13.1); MLL-ELL; ОМЛ с t(10;11)(p12;q23); MLLT10- MLL
Были выделены три новых подгруппы: «ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214», «ОМЛ с inv(3)(q21q26.2) или t(3;3)(q21; q26.2); RPN1-EVI1» и «ОМЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1», редкий вариант ОЛ, наиболее часто диагностируемый у детей.
У пациентов ОМЛ с нормальным кариотипом были выделены две новые категории: «ОМЛ с мутированным геном NPM1 (нуклеофозмин (ядерный фосфопротеин B23, нуматрин))» и «ОМЛ с мутированным геном CEBPA (белок, связывающий энхансер CCAAT альфа (CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) alpha))». Накапливается все больше доказательств в пользу того, что эти мутации определяют нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток, и относятся к так называемым мутациям 2-го класса.
Мутации в гене fms-связанной тирозинкиназы 3 (fms-related tyrosine kinase, FLT3) обнаруживают при многих вариантах ОМЛ, и их относят к мутациям 1-го класса, т. е. к тем, которые определяют преимущество опухолевых клеток в пролиферации и/или выживании. ОМЛ с мутациями FLT3 не выделяются в отдельную категорию, однако, необходимо определять эти мутации, так как они имеют прогностическую значимость. Рекомендуется не только определять наличие FLT3-ITD, но и определять, так называемое, аллельное соотношение, которое характеризует объем опухоли. Аллельное соотношение считается высоким при значениях, равных и более 0,5, и низким – при значениях менее 0,5. Прогностическую значимость имеют высокие значения.
Ранее выделяемая подгруппа «ОМЛ с мультилинейной дисплазией» в классификации ВОЗ (2016) определяется как «ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией». ОМЛ могут относиться к категории «ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией», если:
1) ³ 20% бластных клеток в костном мозге или периферической крови
2) существует предшествующая история МДС или иного миелопролиферативного заболевания (МПЗ);
3) существуют цитогенетические аномалии, ассоциированные с миелодисплазией:
а - комплексный кариотип (3 хромосомных аномалии и более);
б - несбалансрованные перестройки: -7 или del(7q); -5 или del(5q); i(17q) или t(17p); -13 или del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); del(9q); idic(X)(q13);
в - сбалансированные перестройки (транслокации): t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3; q21.1); t(2;11)(p21;q23); t(5;12)(q33;p12); t(5;7)(q33;q11.2); t(5;17)(q33;p13); t(5;10)(q33;q21); t(3;5)(q25;q34).
4) мультилинейная дисплазия;
5) отсутствуют «устойчиво выявляемые хромосомные аномалии»;
6) ранее не проводилась ХТ по поводу другого заболевания.
ОМЛ, как другие миелоидные опухоли, возникшие вследствие ранее проводимой ХТ по поводу других заболеваний, в отдельную форму ОМЛ не выделяются.
Прогностические факторы
У детей обусловлены биологическими характеристиками лейкемического клона
Факторы прогноза, связанные с заболеванием (ОМЛ)
Факторы, связанные с заболеванием и влияющие на результаты терапии, следует анализировать на всех этапах лечения. Это обусловлено тем, что лейкоз-ассоциированные факторы прогноза позволяют оценить объем опухолевой массы, чувствительность бластных клеток к цитостатическим препаратам, скорость элиминации лейкемических клеток и объем МОБ.
Прежде всего, необходимо учитывать такие вполне доступные клинико-гематологические параметры, ассоциированные с неблагоприятным течением ОМЛ, как лейкоцитоз выше 100х109/л, недостижение ПР после первого индукционного курса.
Одним из важнейших факторов прогноза, сопряженных с ОМЛ, является кариотип лейкемических клеток. Исследование кариотипа необходимо проводить в обязательном порядке всем пациентам с подозрением на ОМЛ. Данные цитогенетического исследования позволяют верифицировать ОМЛ в случаях, когда принципиальным является не количество бластных клеток (меньше или больше 20%), а обнаружение характерных хромосомных аберраций. Речь идет, в частности, о так называемом CBF (Сore Binding Factor) ОМЛ, который объединяет случаи с транслокацией t(8;21) и инверсией inv(16), независимо от отсутствия или наличия дополнительных хромосомных аберраций.
Помимо этого, на основании изучения кариотипа, представляется возможным стратифицировать пациентов ОМЛ на 3 основные группы: благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза (см. Приложение А3.5. Подразделение пациентов ОМЛ на эти группы целесообразно с точки зрения выбора тактики постремиссионной терапии: применение цитарабина** в высоких дозах (ВДЦ), использование трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (аллоТГСК). . В последнее время рядом российских и американских экспертов пациентам с неблагоприятными аномалиями кариотипа вообще не рекомендуют стандартную химиотерапию вследствие ее низкой эффективности, а предлагают иные режимы низких доз и включение таргетных препаратов с первого курса индукции.
Следует отметить, что у половины пациентов с ОМЛ определяется нормальный кариотип лейкозных клеток. В связи с тем, что у ряда пациентов обнаруживают нормальный кариотип, необходимо проведение FISH-исследования или молекулярно-генетических исследований с целью поиска отдельных химерных генов или поломок кариотипа, ассоциированных с определенным вариантом ОМЛ: RUNX1-RUNX1T1 (t(8;21)), CBFB-MYH11 (inv16), PML-RARa (t(15;17)), MLLT3-MLL (t(9;11)), DEK-NUP214, моносомии 5, 7, инверсии 3 хромосомы и ряда других.
Факторы прогноза, связанные с ХТ
Фактором неблагоприятного прогноза является уменьшение расчетных доз цитостатических препаратов и значительное удлинение интервалов между курсами.
Без полноценной диагностики, выполненной в дебюте заболевания, современное лечение ОМЛ невозможно.
Основной причиной заболеваемости и смертности пациентов с ОМЛ в период ХТ и ТГСК являются инфекционные осложнения, развитие которых приводит к редукции доз и нарушению тайминга ХТ. Развитие инфекций, вызванных устойчивыми к действию антибиотиков микроорганизмами приводит к жизнеугрожающим осложнениям в связи с крайне ограниченными терапевтическими возможностями. Грамотное и рациональное назначение антибактериальной и противогрибковой терапии является значимым прогностическим фактором при лечении пациентов с ОМЛ.
При невозможности соблюдения данных требований, требуется рассмотрение вопроса о маршрутизации ребенка в медицинскую организацию, в которой данные условия будут соблюдены в полном объеме.
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
В основном клинические проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками (анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения), инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Дебют ОМЛ может быть острым cо значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями. Однако, диагноз в ряде случаев устанавливают при диспансеризации или в случае госпитализации по другой причине.
При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Но довольно часто выявляется увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (что наиболее характерно для моно- и миеломонобластного лейкоза), гиперплазия десен (при миеломоно- и монобластных вариантах), инфильтрация кожи (при миеломоно- и монобластных вариантах), геморрагический синдром различной степени тяжести - от петехиальных высыпаний до тяжелых кровотечений, боли в костях, артралгии, неврологическая симптоматика (менингеальные знаки - головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т.д.). В анализах крови могут быть неспецифические изменения: трехростковая цитопения, или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. Бластные клетки могут не определяться в анализе периферической крови и, наоборот, составлять 90-95% всех лейкоцитов. Количество лейкоцитов также варьирует от менее 1,0 до 200-300х109/л и более. Примерно в 15% случаев в дебюте заболевания определяется лейкоцитоз более 100х109/л.
Дифференциальная диагностика: при обнаружении патологических бластных клеток в пунктате костного мозга и/или в периферической крови, диагноз сомнений не вызывает. Отсутствие бластных клеток в периферической крови не исключает отсутствия ОМЛ. Увеличение числа лейкоцитов со сдвигом формулы влево при различных инфекционных процессах, а также тромбоцитопения, анемия и геморрагический синдром при тяжелых инфекциях и сепсисе могут вызывать сомнения в диагнозе ОМЛ, но в таких случаях никогда не обнаруживаются патологические бластные клетки. Нередко требуется дифференциальная диагностика с инфекционным мононуклеозом и некоторыми другими вирусными инфекциями, тем более что клиническая симптоматика (повышение температуры тела, боли в горле, увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки) может напоминать таковую при ОМЛ. Дифференциальный диагноз должен проводиться со следующими заболеваниями: другие острые лейкозы: острый лимфобластный лейкоз, острый лейкоз со смешанным фенотипом, миелодиспластический синдром, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, лейкемоидные реакции, апластическая анемия; ЗНО негематологической природы (нейробластома, саркомы и др.), особенно при наличии экстрамедуллярных поражений, с бластным кризом хронического миелолейкоза (присутствие филадельфийской хромосомы могут обнаруживать и при впервые диагностированных ОЛ).
Особого внимания заслуживают внекостномозговые проявления ОЛ, особенно нейролейкоз, который может определяться и в момент диагностики ОЛ. Возникновение нейролейкоза обусловлено распространением лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга. В ряде случаев наблюдается лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями, или обнаруживается очаговое поражение вещества головного мозга. Нейролейкоз характеризуется менингеальным и гипертензионным синдромом: отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига. При ОМЛ нейролейкоз довольно редок в дебюте болезни, тем не менее встречается при миеломоно- и монобластных вариантах, особенно при тех формах лейкозов, когда обнаруживают поломку 16 хромосомы – inv(16) (у 30% таких пациентов при отсутствии профилактики возникает нейролейкоз). При ОМЛ к экстрамедуллярным относят поражения кожи (лейкемиды - чаще всего это багрово-синюшные уплотнения, узелки в коже), сетчатки, десен, яичек, яичников. Описаны поражения лимфатических узлов, легких, кишечника, сердечной мышцы, мочеточников. При ОМЛ экстрамедуллярные поражения мягких тканей ранее называли »хлоромой«. В настоящее время для обозначения поражения мягких тканей и органов используют термин миелоидная или гранулоцитарная саркома.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Клинические проявления при ОМЛ обычно связаны с изменениями в гемограмме – цитопенией:
Нейтропения – бактериальные инфекции, проявляющиеся, как правило, лихорадкой;
Анемия – слабость, утомляемость. Общая слабость присутствует у большинства пациентов;
Тромбоцитопения – геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, носовых кровотечений, мено- и метроррагии.
В некоторых случаях могут наблюдаться оссалгии, В-симптомы (лихорадка, снижение массы тела, выраженная потливость).
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ: тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с этим заболеванием или по поводу других заболеваний ранее, семейного анамнеза, а также подробное описание жалоб пациента.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии; наличие признаков патологии сердечно-сосудистой системы, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при физикальном обследовании у части пациентов (в основном, с острым миеломонобластным лейкозом, острым монобластным лейкозом) выявляют признаки «пролиферативного» синдрома – спленомегалия, увеличение лимфатических узлов, кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляют в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними. При миелоидной саркоме выявляют экстрамедуллярные опухолевые образования различной локализации. В остальном проявления малоспецифичны и включают симптомы, связанные с цитопенией.
2.3 Лабораторные исследования
Рекомендуется всем пациентам при подозрении, диагностике ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой до ежедневного (по показаниям), выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов на автоматическом анализаторе (лейкоцитарной формулы), не на автоматическом – по показаниям (см. комментарий) и исследованием уровня тромбоцитов в крови.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: как правило, в дебюте ОМЛ, выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия различной степени тяжести. Количество ретикулоцитов в пределах нормы или снижено. Примерно у 75% пациентов имеется тромбоцитопения. Средний уровень лейкоцитов на этапе установления диагноза около 15х109/л. У 20% пациентов фиксируют лейкоцитоз более 100х109/л.
По показаниям подсчет лейкоцитарной формулы необходимо выполнять не на автоматическом анализаторе. Рекомендуется исследовать как минимум 200 лейкоцитов в мазке периферической крови.
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой вплоть до ежедневной (но не реже 1 раза в неделю), выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, мочевины, креатинина, билирубина (общего), АЛТ, АСТ, ЛДГ, натрия, калия, общего кальция, глюкозы) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой вплоть до ежедневного (но не реже 1 раза в неделю) выполнить коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза): АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики сопроводительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии выполнить общий (клинический) анализ мочи с частотой от еженедельного до ежемесячного (по показаниям) для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3 месяцев (при госпитализации пациента) определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена р24 вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1,) в крови и при необходимости молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в ходе терапии с частотой 1 раз в 3 месяцев (при госпитализации пациента) определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, и, при необходимости, молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) с целью уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus), на цитомегаловирус (Cytomegalovirus), на вирус Эпштейна-Барр (Epstein - Barr virus) с целью уточнения риска развития герпетической инфекции и, в случае необходимости, ее профилактики (по показаниям).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ с подозрением или выявлением ФН до назначения антимикробной терапии проведение микробиологического (культурального) исследования крови на стерильность с целью выявления бактериемии/фунгемии.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: микробиологическое исследование крови на стерильность проводят до назначения антибиотиков. Взятие крови производится из катетера венозного центрального (ЦВК) периферически вводимого, а в случае его отсутствия – из периферической вены при фебрильном подъеме температуры, эпизоде гипотермии, ознобе и/или нестабильности гемодинамики, появлении септикопиемических очагов. При наличии у пациента многоканального ЦВК и подозрении на развитие катетерной инфекции необходимо набирать образцы крови из каждого канала. Получение достоверных результатов возможно при правильном выборе флаконов и соответствии объема набираемой для исследования крови: детям до 10–12 кг - в педиатрические флаконы в объеме 1–3 мл, детям старше трех лет - в аэробные флаконы в объеме 6–10 мл (наиболее оптимально использовать автоматический анализатор для гемокультур). При возможной анаэробной этиологии инфекционного процесса — в анаэробные флаконы, при подозрении на грибковую инфекцию - в микотические. Во избежание контаминации и ложной интерпретации необходимо четкое соблюдение техники асептики при взятии крови. Для повышения чувствительности исследования показано проведение двух- или трехкратного взятия крови в течение первых суток лихорадки. После верификации микроорганизма дальнейшие исследования крови проводят через 24-48 часов от назначения антибактериальной терапии и до получения первого отрицательного результата. Повторное микробиологическое исследование крови необходимо проводить при персистенции ФН в течение 72 часов, а также перед эскалацией антибактериальной терапии.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ с фебрильной нейтропенией при положительном результате микробиологического исследования крови определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (наиболее оптимально – методом разведений – А26.30.004.003, с использованием автоматических анализаторов - А26.30.004.004) для назначения адекватного лечения.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: с учетом растущей частоты антибиотикорезистентности необходимо проводить определение чувствительности антимикробным химиотерапевтическим препаратам, в том числе - группы резерва, а также определять детерминанты резистентности.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ проводить микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы с целью выявления колонизации слизистой оболочки грамотрицательными бактериями, устойчивыми к действию антибиотиков.
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: микробиологические исследования проводят для прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и ФН с диагностической целью микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОМЛ, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК, определение основных групп крови по системе АВ0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для возможности выполнения заместительной гемокомпонентной терапии при наличии показаний до, во время или после терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам выполнение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограммы) при подозрении на ОЛ, а также пациентам с верифицированным ОМЛ в процессе лечения, после окончания программы индукции, консолидации, в ходе проведения поддерживающей терапии, перед выполнением алло-ТГСК, после завершения всей запланированной программы лечения, а также при выявлении изменений в общем клиническом анализе крови вне связи с проводимым лечением и/или подозрении на рецидив ОМЛ с целью контроля статуса заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам при констатации рецидива выполнить дополнительно к цитологическому исследованию мазка костного мозга (миелограммы) цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга (или отпечатков трепанобиоптата костного мозга, при невозможности получения аспирата) с морфологическим и цитохимическим исследованиями бластных клеток для подтверждения рецидива и идентификации клеточной дифференцировки.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: получение цитологического препарата костного мозга путем пункции является обязательной рутинной диагностической процедурой. Процедура должна проводиться под наркозом (при согласии законного представителя ребенка и/или ребенка в возрасте от 15 лет)!
Мазки костного мозга исследуют с помощью окраски по Маю-Грюнвальду, Паппенгейму или Райту-Гимзе. Выполнение трепанбиопсии не является обязательным, за исключением ситуаций с так называемым «сухим проколом» или очень скудным пунктатом костного мозга. Следуетисследовать как минимум 500 ядросодержащих клеток в мазке костного мозга.
Для установления диагноза ОМЛ в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% или более бластных клеток. При ОМЛ с t(15;17), t(8;21), inv(16) или t(16;16) и при некоторых случаях острого эритромиелоза доля бластных клеток может быть менее 20%. В соответствии с новой классификацией ВОЗ 2016 года процент бластных клеток подсчитывают вне зависимости от доли красного ростка.
Миелобласты, монобласты и мегакариобласты включают в общее число бластных клеток. В случаях ОМЛ с монобластной, моноцитарной и миеломоноцитарной дифференцировкой промоноциты (но не атипические/зрелые моноциты) также считают эквивалентами бластных клеток. Эритробласты не включают в общее число бластных клеток.
Для верификации диагноза истинного эритробластного лейкоза при подсчете пунктата костного мозга клетки эритроидного ряда должны составлять >80% от всех клеток костного мозга, при этом проэритробласты должны быть >30%, без учета миелобластов. Проэритробласты, в соответствии с номенклатурой ВОЗ, - это незрелые эритрокариоциты, при этом, в соответствии с терминологией клеток эритропоэза по И.А. Кассирскому и Г.А. Алексееву, – это эритробласты и пронормобласты. При истинном эритробластном лейкозе дисмегакароцитопоэз встречается часто, в то время как дисгранулоцитопоэз – редко.
Выполнение цитохимического исследования микропрепарата костного мозга необходимо, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Это связано с тем, что в ряде случаев цитохимические реакции могут давать различные результаты в клетках периферической крови и костного мозга, что может повлечь за собой установление ошибочного диагноза. Диагноз основывают на результатах исследования, полученного на клетках костного мозга. Используют реакции на миелопероксидазу (myeloperoxidase - МРО) или судановый черный, неспецифическую эстеразу (альфа-нафтилацетатэстеразу, подавляемую или нет фторидом натрия) и PAS (Periodic Acid Schiff). Обнаружение миелопероксидазы в 3% и более бластных клеток указывает на миелоидную линию дифференцировки. В то же время ее отсутствие не исключает миелоидную направленность клеток, потому что в ранних миелобластах, а также монобластах, мегакариобластах и эритробластах МРО <3% или не определяется. Окраска судановым черным аналогична МРО, но является менее специфичной. Неспецифическая эстераза имеет высокую диффузную или гранулярную цитоплазматическую активность (в зависимости от методики проведения реакции) в монобластах и промоноцитах, которая должна подавляться полностью или значительно фторидом натрия. PAS-реакция в миелобластах определяется в диффузном виде, в монобластах и промоноцитах - в диффузно-гранулярном, в эритробластах - в виде гранул или блоков. На основании морфоцитохимического исследования бластных клеток может быть диагностировано около 90% случаев ОМЛ, при отсутствии активности MPO и неспецифической эстеразы необходимо проведение иммунофенотипического исследования методом проточной цитофлюориметрии.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, выполнить иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: ИФТ выполняется всегда на клетках костного мозга, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Определение процента бластных клеток методом проточной цитофлуориметрии при первичной диагностике не является заменой морфологического подсчета, так как результаты этих двух исследований могут не совпадать.
Для подтверждения миелоидной направленности опухолевых клеток необходимо оценить экспрессию миелоидных антигенов. MPO – линейно-специфический маркер миелоидной линии, лизосомальный фермент гранулоцитов. К менее специфичным миелоид-ассоциированным антигенам относятся CD11b, CD11c, CD13, CD15, CD16, CD33, CD64, CD65, CD66b, лизоцим и другие. Диагноз ОМЛ может быть установлен и в том случае, если MPO не выявляется, а опухолевые клетки экспрессируют другие, менее специфичные миелоидные маркеры, и исключен лимфобластный вариант ОЛ.
Между морфоцитохимической классификацией FAB и иммунофенотипическими признаками нет четкой корреляции. Большинство миелоидных маркеров могут быть как позитивными, так и негативными при разных вариантах ОМЛ по FAB, за исключением специфических антигенов CD41а и CD61, которые характерны только для мегакариоцитарной/тромбоцитарной линии. Даже гликофорин А (CD235a), маркер эритроидной линии, может быть негативным при эритробластном лейкозе, если опухолевые клетки происходят из более ранних предшественников. Таким образом, по данным ИФТ исследования нельзя определять FAB-вариант ОМЛ.
Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии мембранного антигена, если он определяется на 20% бластных клеток и более (пороговое значение). Для цитоплазматических маркеров (таких, как цитоплазматический CD3, MPO, лизоцим, ядерная TdT и другие) используют более низкий порог – 10%.
В случае невозможности получения аспирата костного мозга, выполняется иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата костного мозга.
ИФТ выполняют с помощью мультипараметрической проточной цитофлюориметрии (обычно как минимум 3- или 4-цветной). В случае анализа трепанобиоптата выполняется его ИГХ исследование. Особенно ИФТ исследование необходимо для установления диагноза ОМЛ с минимальной дифференцировкой, острого мегакариоцитарного лейкоза и ОЛ с неопределенной дифференцировкой.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата костного мозга с целью выявления аномалии кариотипа и стратификации пациентов по группам риска, а также для определения тактики лечения и выявления маркера для мониторинга динамики опухолевого клона на фоне терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: стандартное цитогенетическое исследование является необходимым компонентом диагностических процедур у пациента с подозрением на ОЛ. Хромосомные аномалии выявляются примерно у половины пациентов ОМЛ. Семь транслокаций и инверсий (и их варианты) относятся ВОЗ в категорию «ОМЛ с устойчиво выявляемыми хромосомными аномалиями». Более того, обнаружение некоторых генетических аномалий при наличии 20% и более бластных клеток в костном мозге является достаточным для установления диагноза «ОМЛ с признаками миелодисплазии». Для определения кариотипа достоверным считается исследование как минимум 20 метафаз. Аномалии кариотипа могут устанавливаться и на основании исследования клеток периферической крови. Мониторинг выявленных при первичном исследовании аномалий кариотипа позволяет оценить полноту достигнутого эффекта терапии. Определение тех или иных цитогенетических аномалий уже на момент диагностики ОМЛ может определить терапевтическую тактику для конкретного пациента: например, выявление комплексных изменений кариотипа или моносомного кариотипа свидетельствует о необходимости применения отличного от стандартного цитостатического воздействия и обязательного обсуждения вопроса о возможности предельно раннего включения алло-ТГСК в программу лечения ОМЛ, вплоть до проведения алло-ТГСК в аплазии после первого индукционного курса (по результатам консилиума).
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RUNX1-RUNX1T1 методом ПЦР, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене CBFB-MYH11 методом ПЦР и молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене FLT3-TKI методом секвенирования в аспирате костного мозга для стратификации пациентов по группам риска и определения тактики лечения, а также с целью выявления маркера для мониторинга динамики опухолевого клона на фоне терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: тестирование мутаций NPM1, CEBPA и FLT3 является желательным, поскольку современные подходы к лечению ОМЛ предполагают наличие информации об этих мутациях, так как это может влиять на определение терапевтической тактики. ОМЛ с мутациями в генах NPM1 или CEBPA определены ВОЗ как условные категории. Экспрессия генов ERG, MN1, EVI1, BAALC, мутации генов WT1, RUNX1, MLL, KITRAS, TP53, TET2, IDH1и определение МОБ исследуются в рамках КИ. Молекулярный скрининг на указанные маркеры самостоятельного значения не имеет, но как вспомогательный метод может быть использован при отсутствии результатов стандартного цитогенетического исследования. В современной молекулярной диагностике ОМЛ широко применяется и метод секвенирования нового поколения, созданы так называемые диагностические панели из нескольких десятков генов, вовлеченных в патогенез ОМЛ, которые позволяют четко отнести исследуемый ОМЛ к той или иной категории риска.
Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОМЛ, которым не выполнено цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата костного мозга (мало материала, не было получено митозов или получено менее 20 митозов) или получен нормальный кариотип, но при этом выявляются яркие клинико-лабораторные симптомы, характерные для определенных вариантов ОМЛ, выполнить молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) для детекции реарранжировок генов в аспирате костного мозга с целью выявления маркера для мониторинга динамики опухолевого клона на фоне терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при ОМЛ исследуются RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML/RARA, MLL и EVI1 или потеря хромосомы 5q и 7. FISH зачастую необходим для идентификации слияний MLL при транслокациях региона 11q23. Возможно также проведение FISH на морфологических и гистологических препаратах костного мозга.
Рекомендуется всем пациентам, у которых имеется информация о наличии молекулярного маркера или известен аберрантный иммунофенотип (выявленные на момент диагностики ОМЛ), ИФТ биологического материала для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при ОМЛ (для группы промежуточного прогноза) или молекулярно-генетическое исследование минимальной остаточной болезни при помощи пациент - специфичных праймеров (для группы благоприятного прогноза) для контроля за лечением и определения тактики постиндукционной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: для подтверждения полноты достигнутого ответа на терапию и его сохранение, в соответствии с современными международными рекомендациями, необходимо выполнять в контрольные точки оценку МОБ методом проточной цитофлюориметрии (аберрантный иммунофенотип), а для группы благоприятного прогноза – только молекулярное исследование МОБ методом ПЦР (количественная оценка экспрессии генов RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH1, NPM1).
По результатам исследований, проводимых Российской группой по терапии острых лейкозов, - при достижении МОБ-негативной ремиссии после 1-го курса терапии у пациентов из группы промежуточного прогноза, при выполнении дальнейшего тщательного мониторинга МОБ, возможно рассмотрение вопроса о продолжении ХТ без выполнения алло-ТГСК. У пациентов из группы благоприятного прогноза динамика химерного транскрипта также определяет целесообразность выполнения пациентам алло-ТГСК.
Рекомендуется всем пациентам выполнить спинномозговую пункцию с общим (клиническим) анализом спинномозговой жидкости с целью диагностики нейролейкоза.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при ОМЛ в целом вовлечение ЦНС встречается менее чем у 5% пациентов, при ряде вариантов ОМЛ, особенно с моноцитарной дифференцировкой, вероятность вовлечения в процесс оболочек головного мозга выше.
Желательно поддерживать число тромбоцитов в периферической крови перед выполнением спинномозговой пункции 30х109/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30х109/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения ЦНС, от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30х109/л.
Если у пациента определяется лейкоцитоз выше 100х109/л в крови, то первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 20х109/л.
Рекомендуется всем пациентам выделять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке либо направлять материал на хранение в лаборатории федеральных медицинских организаций для возможности последующего выполнения молекулярных исследований.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований (КИ).
2.4 Инструментальные исследования
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раз в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, регистрация, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы, учитывая кардиотоксичность препаратов.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии по показаниям с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при наличии нейролейкоза выполнение МРТ головного и спинного мозга с внутривенным контрастированием (по показаниям), для оценки вещества головного мозга и оболочек головного и спинного мозга.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2-3 недели до 1 раза в 2-3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение КТ органов грудной полости для выявления изменений легочной ткани и органов средостения (в первую очередь при наличии стойкой ФН в течение 72-96 часов, респираторной симптоматики в виде кашля, одышки, десатурации, болей в грудной клетке).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: КТ органов грудной полости необходимо выполнить при развитии рефрактерной ФН даже при отсутствии какой-либо клинической симптоматики со стороны органов дыхательной системы. При выявлении признаков пневмонии необходимо выполнить трахеобронхоскопию и бронхо-альвеолярный лаваж (БАЛ). Объем исследования должен быть максимальным и, при необходимости, включать: микроскопические, микробиологические, микологические и молекулярно-биологические исследования в соответствии с указанными в приложении 3.6 Наибольшая диагностическая ценность будет у результатов БАЛ, выполненного до назначения противоинфекционной терапии.
Необходимо помнить, что рентгенологическое исследование легких у пациентов в нейтропении обладает низкой диагностической возможностью и его выполнение показано только для диагностики таких осложнений, как пневмо- или гидроторакс, гидроперикард, а также для контроля положения ЦВК, плевральных дренажей или интубационной трубки.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ на любом этапе ведения с подозрением на наличие экстрамедуллярных очагов выполнение компьютерной томографии органов грудной полости и/или органов брюшной полости и/или органов таза у мужчин с контрастированием или органов малого таза у женщин с внутривенным болюсным контрастированием и/или компьютерная томография мягких тканей с контрастированием и/или магнитно-резонансная томография мягких тканей с контрастированием для уточнения распространенности заболевания или диагностики экстрамедуллярного рецидива.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: объем и область исследования определяется клинической картиной.
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой от 1 раза в 2-3 недели до 1 раза в 2-3 месяца (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, для определения объема опухолевой массы и диагностики и мониторинга сопутствующей патологии (в том числе при болях в животе, энтероколите или задержке стула более 3-х дней) выполнение ультразвукового исследование (УЗИ) органов брюшной полости с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости и выполнение ультразвукового исследования органов малого таза комплексного (трансвагинального и трансабдоминального) и ультразвукового исследования органов мошонки у мальчиков.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: в зависимости от клинической ситуации проводятся комплексное УЗИ внутренних органов, эхокардиография (для исключения эндокардита), дуплексное сканирование вен верхних конечностей в проекции нахождения ЦВК (для исключения тромботических наложений, ассоциированных с ЦВК). КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза с контрастированием (для исключения поражения внутренних органов, кишечника), эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия (для исключения эрозивно-язвенного процесса, патологической инфильтрации)
Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ с фебрильной нейтропенией и клиникой синусита выполнение КТ придаточных пазух носа (ППН), гортани с целью исключения инвазивного поражения ППН.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).