Наследственный ангиоотёк

ID:

267_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

D84.1

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

22.11.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов, Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АО – ангиоотёк

БК – брадикинин

в/в – внутривенно

ВМК – высокомолекулярный кининоген

г – грамм

НАО – наследственный ангиоотёк

С1-ИНГ – С1-ингибитор

фаС1-ИНГ – функциональная активность С1-ингибитора

SERPING1 – Serpin Family G Member 1

кг – килограмм

КК – калликреин 

КТ – компьютерная томография

ЛОР – врач-оториноларинголог

МЕ – международные единицы

мг – миллиграмм

МКБ-10 – Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, принятая 43-ей Всемирной Ассамблеей Здравоохранения

мл – миллилитр

НАО-FXII – НАО вследствие мутации в гене XII фактора свертывания крови

НАО-ANGPT1 – НАО вследствие мутации в гене ангиопоэтина 1

НАО-PLG – НАО вследствие мутации в гене плазминогена

НАО-KNG1 – НАО вследствие мутации в гене кининогена 1

ПАО – приобретенный ангиоотёк

п/к – подкожно

УЗИ – ультразвуковое исследование

B2 – брадикининовые рецепторы 2 типа

С4 – С4 фракция комплемента

C1q – С1q фракции компонента комплемента

Dependent Probe Amplification)

FXII – XII фактор свертывания крови

MLPA – мультиплексная амплификация лигированных зондов (от англ. Multiplex Ligation-UNK-НАО – НАО вследствие неизвестной мутации)

Термины и определения

Ангиоотёк (АО) – локализованный, остро возникающий, транзиторный, склонный к рецидивированию отёк кожи или слизистых оболочек. Обычно длится от нескольких часов до нескольких дней и проходит самостоятельно.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Наследственный ангиоотёк (НАО) – редкое, потенциально жизнеугрожающее генетически детерминированное заболевание, проявляющееся в виде АО кожи и слизистых/подслизистых оболочек, возникающих под воздействием брадикинина (БК). Характерными особенностями АО при НАО являются отсутствие зуда, гиперемии кожи, сопутствующей крапивницы, а также отсутствие эффекта от лечения кортикостероидами системного действия и антигистаминными средствами системного действия.

НАО относится к первичным иммунодефицитам без инфекционных проявлений.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития симптомов НАО с дефицитом С1-ингибитора (НАО I и II типа) лежит накопление брадикинина вследствие снижения синтеза С1-ингибитора (С1-ИНГ) и/или снижения его функциональной активности. Причиной дефицита С1-ИНГ являются мутации в гене SERPING1 (Serpin Family G Member 1). К настоящему времени, известно более 748 клинически-значимых мутаций. Наследование НАО в абсолютном большинстве случаев происходит по аутосомно-доминантному типу, однако имеются единичные данные об аутосомно-рецессивном типе наследования, случаи с компаунд-гетерозиготными доминантными патогенными вариантами. Примерно у 20-25% пациентов заболевание обусловлено вновь возникшей мутацией в гене SERPING1, то есть семейный анамнез отсутствует

С1 ингибитор – сериновая протеаза, которая принимает участие в регуляции работы следующих систем: системы комплемента, калликреин-кининовой системы, системы свертывания крови по внутреннему пути и фибринолитической системы. Наибольшее значение имеет влияние фермента на калликреин-кининовую систему (рисунок 1): в отсутствии С1-ИНГ (и/или при снижении его функциональной активности (фаС1-ИНГ)) происходит неконтролируемое превращение прекалликреина в калликреин (КК), под воздействием которого расщепляется высокомолекулярный кининоген (ВМК) с образованием БК. Этот эффект усиливает активизация XII фактора свертывания крови (FXII) в результате запуска свертывания крови по внутреннему механизму (также обусловленному отсутствием и/или нарушением функциональной активности С1-ИНГ)

БК – основной медиатор АО при НАО. Вследствие взаимодействия брадикинина с брадикининовыми рецепторами 2 типа (B2) происходит вазодилятация, повышается проницаемость сосудистой стенки с экстравазацией жидкости, обуславливающей развитие АО различной локализации. При выраженном АО слизистой оболочки кишечника возникает клиника острой кишечной непроходимости, экстравазация жидкости в этом случае может быть настолько велика, что приводит к образованию асцита, выраженной гиповолемии, гипотонии. Брадикинин быстро расщепляется на пептиды эндогенными металлопротеиназами (включая АПФ)

Несмотря на активизацию процессов свертывания крови, у пациентов с НАО не отмечено повышенной склонности к тромбообразованию, благодаря тому, что в отсутствии С1-ИНГ активизирована также и система фибринолиза, что приводит к повышенной трансформации плазминогена в плазмин

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок 1. Патогенез НАО с дефицитом С1-ингибитора (I и II типа).           

Патогенез НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ до конца не изучен, однако сходство клинической картины с таковой при НАО I/II типов, дает основания предполагать, что ключевым медиатором АО так же может являться брадикинин. Чаще всего к развитию этой формы НАО приводит мутация в гене XII фактора свертывания крови – НАО-FXII (примерно 25% всех случаев НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ). Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу с низкой пенетрантностью (более 90% мужчин-носителей мутации и более 40% женщин-носителей мутации не имеют клинических проявлений заболевания). Все описанные мутации локализуются в 9 экзоне гена XII фактора, относятся к типу «gain-of-function» и приводят к повышению синтеза активированного XII фактора свертывания крови. Также описаны случаи развития НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ вследствие мутации в генах ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1); плазминогена (НАО-PLG); кининогена 1 (НАО-KNG1), миоферлина (НАО-MYOF), гепарансульфат (HS)-глюкозамин 3-O-сульфотрансфераза 6 (НАО-HS3ST6)

Однако при НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ выявить клинически-значимую мутацию чаще всего не удается, в таком случае при типичной клинической картине и наличии семейного анамнеза выставляется диагноз: НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Распространенность НАО с дефицитом С1-ИНГ 1:50 000. В настоящее время на территории РФ зарегистрировано 472 пациента (таблица 1). Несмотря на то, что заболевание наследуется не сцеплено с полом, количество пациентов женского пола превалирует над количеством пациентов мужского пола (табл.1). Точная распространенность форм НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ неизвестна.

Таблица 1. Данные Российского регистра пациентов с НАО (включая пациентов с НАО с дефицитом С1-ИНГ и с нормальным уровнем С1-ИНГ)

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

D84.1 – Дефект в системе комплемента (данный код используется для кодирования НАО с дефицитом С1-ИНГ (I и II типов) и для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ).

1.5 Классификация заболевания или состояния

НАО с дефицитом С1-ИНГ:

• НАО I-го типа обусловлен снижением количества и функциональной активности С1-ИНГ в плазме (85% всех случаев НАО).

• НАО II-го типа обусловлен снижением функциональной активности С1-ИНГ, при этом уровень С1-ИНГ сохраняется в пределах нормы или повышен (15% всех случаев НАО).

НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ:

• НАО с мутацией в гене XII фактора свертывания крови (НАО-FXII);

• НАО с мутацией в гене плазминогена (НАО-PLG);

• НАО с мутацией в гене ангиопоэтина 1 (НАО-ANGPT1);

• НАО с мутацией в гене кининогена 1 (НАО-KNG1);

• НАО с мутацией в гене миоферлина (НАО-MYOF);

• НАО с мутацией в гене heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6 (НАО-HS3ST6);

• НАО с неизвестной мутацией (UNK-НАО), устанавливается при нормальном уровне С1-ингибитора и его функциональной активности в случае типичной клинической картины в сочетании с положительным семейным анамнезом

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Характерен ранний дебют заболевания в первой или второй декаде жизни, однако возможно более позднее появление первых симптомов вплоть до пожилого возраста. У большинства  пациентов прослеживается семейный анамнез, однако у 25% пациентов он отсутствует. Клиническая картина заболевания проявляется АО различной локализации, нечувствительными к терапии антигистаминными средствами системного действия и кортикостероидами системного действия.

К наиболее частым клиническим проявлениям заболевания относятся:

Рецидивирующие периферические АО – наиболее частое клиническое проявление заболевания, встречающееся практически у 100% пациентов с НАО. АО при НАО как правило не сопровождаются крапивницей. АО медленно нарастают, их средняя продолжительность 2-4 суток. Возможно наличие покалывания, жжения, болезненности в месте АО. Верхние и нижние конечности – наиболее частая локализация. `

Абдоминальные атаки – второй по частоте симптом, встречающийся у пациентов с НАО (более 80%). Клинические проявления могут варьировать от дискомфорта до острой боли в области живота, сопровождающейся рвотой, диареей или запором, вздутием, резкой слабостью (при развитии асцита возникает гиповолемия). С помощью визуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) и компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости) можно выявить отёк участка кишечника и свободную жидкость в брюшной полости или полости малого таза. Абдоминальные атаки часто являются причиной необоснованного хирургического вмешательства, так как симптомы имитируют клинику «острого живота». Нередко абдоминальные атаки являются первым клиническим проявлением заболевания, что затрудняет постановку диагноза.

АО, способные привести к асфиксии (жизнеугрожающие АО): АО гортани, АО языка, АО связочного аппарата и небной занавески. При АО языка – отмечается существенное увеличение его в объеме, часто язык не помещается в ротовой полости.

К более редким клиническим проявлениям заболевания относятся следующие проявления заболевания:

1. Интенсивные головные боли (возникающие при АО мозговых оболочек), сопровождающиеся ощущением сдавления головы, ощущением давления в глазных яблоках, нечувствительных к действию анальгетиков;

2. Сильные боли при мочеиспускании, прерывистое мочеиспускание, затруднение мочеиспускания вплоть до анурии, возникающие при АО мочевого пузыря и уретры;

3. АО мышц, характеризующиеся ограниченным уплотнением мышцы;

4. АО суставов;

5. АО пищевода (проявляется болью и/или ощущением сдавления в области грудной клетки, не сопровождающиеся изменениями на электрокардиограмме.

6. АО органов мочевыделительной системы.

У пациентов могут быть «предвестники» АО: колебание настроения, депрессия, слабость, парестезии, ощущение утолщения кожи, маргинальная эритема и др.;

Маргинальная эритема – не возвышающиеся над поверхностью кожи высыпания розово-красного цвета, без зуда и шелушения, проходящие бесследно в течение нескольких часов – двух суток. Могут быть самостоятельным проявлением заболевания или являться «предвестниками» развития АО.

Триггеры АО:

1. механическая травма (в том числе, длительное сдавление, укол, ушиб, оперативные вмешательства, стоматологические вмешательства, инвазивные методы обследования и др.);

2. острые инфекции/декомпенсация любой сопутствующей патологии;

3. менструация/беременность/лактация;

4. прием препаратов, содержащих эстрогены;

5. прием ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II;

6. стресс.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

См раздел клиническая картина.

2.2 Физикальное обследование

• При физикальном осмотре у всех пациентов с подозрением на НАО для установления диагноза рекомендуется определить характер отёка для выявления признаков, типичных для ангиоотёков при НАО (ангиоотек несимметричный, сохраняется до 5 дней, полностью проходит без следа).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с жалобами на ощущение отека в горле, нарушение дыхания и глотания, осиплость голоса, дисфонию, страх смерти, стридор рекомендуется провести визуальное исследование верхних дыхательных путей с целью оценки их проходимости.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Наличие АО должно быть подтверждено при осмотре врачом. АО нарастает медленно, но время от появления симптомов нарушения дыхания до полной асфиксии непредсказуемо (в среднем составляет от 20 до 40 минут).

2.3 Лабораторные исследования

НАО I типа диагностируется в случае, когда уровень С1-ИНГ и уровень его функциональной активности составляют менее 50% от нормы. НАО II типа диагностируется при выявлении снижения функциональной активности С1-ИНГ более чем на 50% от нормы при отсутствии диагностически значимого снижения уровня С1-ИНГ.

Таблица 3. Лабораторная диагностика брадикининовых ангиоотеков.

• Всем пациентам-пробандам с подозрением на НАО рекомендуется проведение двукратного исследования уровня ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в крови и определение функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови методом иммуноферментного анализа в крови или исследования уровня ингибитора C1-эстеразы (С1-INH) в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови в сочетании с проведением молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для подтверждения диагноза НАО I или II типа (таблица 2, таблица 3). 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: измененные показатели (ингибитор С1-эстеразы, функциональная активность С1-эстеразного ингибитора) требуют подтверждения с интервалом не менее, чем 1 месяц. Желательно проведение хотя бы одного из исследования во время развития АО, особенно в случае, если данные клинической картины не соответствуют результатам проведенных исследований.

Принимая во внимание, что период полувыведения ингибитора С1-эстеразы составляет 62 часа, целесообразно проводить измерения не ранее, чем через 3 дня после отмены препарата ингибитора С1-эстеразы человека. Икатибант не влияет на сроки проведения анализов. 

У здоровых женщин уровень С1-ингибитор и его функциональной активности в плазме крови снижаются во время беременности и возвращаются к норме после родоразрешения. Поэтому результаты анализов должны интерпретироваться с осторожностью. Исследование следует повторить после родоразрешения для подтверждения диагноза НАО. Отсутствие выявленной мутации не исключает диагноз НАО. Для увеличения эффективности генетической диагностики возможно проведение поиска мутаций в данном гене с использованием методов NGS или MPS (массовое параллельное секвенирование) всего гена, включая все экзоны и интроны (таргетная MPS-панель). В случае, если у пациента выявлена патогенная мутация в гене SERPING1 проведение повторного исследования уровня С1-ингибитора в крови и функциональной активности С1-Ингибитора в крови не является обязательным.

• Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО I и II типов (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) рекомендовано проведение скринингового обследования: исследование уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и исследование функциональной активности С1-эстазного ингибитора в крови и/или поиск ранее выявленной патогенной мутации в гене SERPING1 у пробанда молекулярно-генетическими методами (для НАО I и II типов) с целью своевременной диагностики НАО (таблица 2, приложение Б1).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ранняя постановка диагноза (в том числе на доклиническом этапе) снижает риск фатального исхода при развитии первого приступа НАО с АО верхних дыхательных путей.

У всех детей при наличии семейного анамнеза до исключения диагноза следует предполагать НАО.

Выявленный ранее генетический вариант должен быть квалифицирован как патогенный, в противном случае целесообразны только исследования уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови. В случае получения сомнительных результатов исследования уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови, необходимо повторить исследование.

• Детям до 1 года (у которых есть клинические признаки НАО и/или есть семейного анамнез НАО) рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA для ранней постановки диагноза (приложение Б1)

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в норме у детей до 1 года уровни С1-ИНГ и его функциональной активности значительно ниже, чем у взрослых. Поэтому использование этих показателей у детей до года с целью диагностики НАО неинформативно. Также неинформативным считается исследование концентрации комплемента в пуповинной крови доношенных новорожденных, так как его уровень ниже, чем уровни у взрослых. Уровни антигена и функциональная активность С1-ИНГ соответствуют 70% и 62% от показателей у взрослых, соответственно.

Цельная кровь является предпочтительным биоматериалом для молекулярно-генетического исследования.

• Всем пациентам с подозрением на НАО при расхождении данных клинической картины и результатов лабораторных исследований или при сомнительных результатах лабораторных тестов, рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования мутаций в гене SERPING1 в крови методами секвенирования и количественной MLPA с целью поиска клинически-значимых мутаций для подтверждения диагноза

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Проведение молекулярно-генетического обследования не является ключевым для верификации диагноза НАО I и II типа при наличии типичной клинической картины и диагностически-значимого снижения уровня и/или функциональной активности С1-эстеразного ингибитора. Кроме того, отсутствие обнаружения казуативных  вариантов при молекулярно-генетическом обследовании не исключает диагноз НАО.

• Исследование уровня С4 фракции комплемента в крови (С4) пациентам с подозрением на НАО рекомендуется с целью скрининга (таблица 3).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: у пациентов с НАО I и II типов отмечается снижение С4 компонента комплемента (Таблица 3), однако данный показатель не может быть использован для постановки диагноза, так как он может быть снижен при многих других заболеваниях.

• Пациентам с подозрением на НАО не рекомендуется определение уровня С2 и С3 фракций комплемента (Исследование уровня комплемента и его фракций в крови, исследование уровня С3 фракции комплемента в крови) ни с целью скрининга, ни с целью постановки диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всем взрослым пациентам с дефицитом С1-ИНГ и рецидивирующими АО без крапивницы, но без семейного анамнеза или выявленной мутации в гене SERPING1 рекомендуется исследование уровней С1q фракции компонента комплемента (C1q) в крови (исследование уровня комплемента и его фракций в крови) и определение наличия антител к С1q в крови  для исключения ПАО (таблица 3, приложение Б-1).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ПАО имеют схожую клиническую картину и являются фенокопией НАО (не наследуется). Патология в системе комплемента обусловлена выработкой антител к С1-ИНГ или повышенным его потреблением. При ПАО С1-ИНГ может быть в норме или снижен, функциональная активность С1-ИНГ должна быть снижена на 50% от нижней границы нормы У некоторых пациентов возможно снижение C1q и/или наличие антител к С1-ИНГ.

• Пациентам с НАО, получавшим свежезамороженную плазму, с целью своевременной диагностики инфекционных заболеваний рекомендуется проведение ежегодного обследования:

- Определение антител к ВИЧ (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови.

- Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови и

- Определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Все пациенты с НАО потенциально могут получать препараты крови человека, сопряженные с риском передачи трансмиссивных инфекций: свежезамороженная плазма и ингибитор С1-эстеразы человека. На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передачи с препаратом ВИЧ, гепатитов В и С и парвовируса В19 при введении концентрата ингибитора С1-эстеразы человека.

• Всем пациентам с НАО рекомендуется определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для обеспечения возможности быстрого введения свежезамороженной плазмы при возникновении такой необходимости

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с нормальными показателями С1-ИНГ и его функциональной активности при двукратном исследовании, но имеющим характерную для НАО клиническую картину и/или семейный анамнез, с целью поиска клинически-значимых мутаций для подтверждения диагноза НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования:

- 1 этап: поиск частых клинически-значимых мутаций в генах F12 и PLG

- 2 этап (при отсутствии клинически-значимых мутаций в генах F12и PLG) – полноэкзомное секвенирование (таблица 2).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в случае НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ, данный вид обследования является единственным методом верификации диагноза.

• Всем родственникам (в особенности детям) пациента с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ (даже при отсутствии клинических проявлений заболевания) с целью своевременной диагностики НАО рекомендуется поиск ранее выявленной у пробанда патогенной мутации молекулярно-генетическими методами с целью прицельного поиска мутации (таблица 2).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: требуется прием (консультация) врача-генетика первичный (для определения тактики ДНК-диагностики) и повторный (для интерпретации полученных результатов ДНК-диагностики). Корректно определить необходимый метод, последовательность этапов ДНК-диагностики, а также казуативность выявленных изменений может только врач-генетик.

2.4 Инструментальные исследования

• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или КТ органов брюшной полости рекомендуется пациентам с НАО при выраженных болях в животе с целью проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями с клиникой острого живота и отсутствии эффекта от проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.5 Иные исследования

• Для взрослых пациентов с НАО в качестве инструментов для принятия решения о назначении долгосрочной профилактики и оценки эффективности назначенной терапии рекомендуются следующие шкалы, тесты и опросники:

- AE-QoL (Angioedema quality of life/Оценка качества жизни у пациента с АО) (Приложение Г1)

- AAS28 (Angioedema activity score 28/Шкала активности АО 28) (Приложение Г2)

- AECT (Angioedema control test/тест контроль АО) (Приложение Г3).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный рекомендован пациентам с подозрением на НАО с обязательным назначением комплекса для диагностики наследственного ангионевротического отека (дефектов системе комплемента).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5)

• Всем пациентам с установленным диагнозом НАО для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем родственникам пациентов с НАО с подтвержденным молекулярно-генетическими методами диагнозом рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика с целью проведения медико-генетического консультирования для планирования семьи.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный; прием (осмотр, консультация) врача-детского хирурга первичный; рекомендован пациентам с выраженной абдоминальной атакой и отсутствием эффекта от использования препаратов для купирования атак при НАО.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Прием (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и/или осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и/или осмотр врачом скорой медицинской помощи (врачом-специалистом) при оказании скорой медицинской помощи рекомендован пациентам с признаками отёка верхних дыхательных путей с целью объективизации жалоб и оценки проходимости дыхательных путей.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО рекомендуется проведение коррекции сопутствующей патологии врачами других специальностей, так как это может приводить к утяжелению течения НАО.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется совместное ведение беременности под наблюдением врача-аллерголога-иммунолога и врача-акушера-гинеколога для снижения риска осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Беременным пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется проводить родоразрешение в стационаре для обеспечения полноценного контроля за состоянием матери и плода.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: метод родоразрешения определяется по акушерским показаниям.

3. Лечение

Терапия НАО состоит из трех основных направлений (таблица 4):

• купирования АО;

• краткосрочной профилактики (премедикация);

• долгосрочной профилактики (профилактика рецидивов).

Таблица 4. Терапия Наследственного ангиоотёка.

3.1 Купирование ангиоотёков

• Пациентам с НАО I и II типов c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО с целью контроля над симптомами (таблица 5, приложение Б-2)  .

Для взрослых и детей от 8 лет: уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Для детей младше 8 лет: уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: икатибант – высокоселективный антагонист брадикининовых рецепторов 2 типа (препараты, применяемые при наследственном ангионевротическом отеке. Ингибитор С1-эстеразы человека – концентрат, получаемый из донорской крови.

• Пациентам с НАО I и II типов c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после попадания пациента в лечебно-профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для купирования АО.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Таблица 5. Препараты, назначаемые пациентам с НАО для купирования АО

• Пациентов с НАО I и II типов (в том числе на доклинической стадии) рекомендуется обеспечить препаратами для купирования АО на дому и обучить технике самостоятельного введения для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Икатибант и ингибитор С1-эстеразы человека могут быть использованы самостоятельно пациентами в домашних условиях. Самостоятельное введение препаратов имеет решающее значение для эффективной терапии острых приступов, поскольку раннее лечение при развитии приступа более эффективно и предотвращает развитие осложнений. Позднее назначение препаратов может привести к фатальному исходу при АО верхних дыхательных путей. Пациенты на доклинической стадии заболевания должны быть также обеспечены препаратами для купирования АО.

• Беременных женщин с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить ингибитором С1-эстеразы для раннего купирования АО и предотвращения фатального исхода.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Беременным с НАО I и II типа рекомендуется обеспечить доступность ингибитора С1-эстеразы в количестве для купирования не менее, чем двух атак на весь период родов для его немедленного введения при развитии острого приступа.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и тяжелыми периферическими АО, сопряженными с развитием осложнений (например, АО половых органов с острой задержкой мочи у мужчин) рекомендуется ввести икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2).

Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ данных рандомизированных исследований по оценке эффективности икатибанта, концентрата ингибитора С1-эстеразы человека, свежезамороженной плазмы нет. Данные об эффективности применения икатибанта и ингибитора С1-эстеразы человека противоречивы. При неэффективности указанных препаратов следует проводить симптоматическую терапию.  

• Пациентам с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений, рекомендуется назначение препаратов для купирования АО в максимально короткие сроки после поступления в лечебно-профилактическую медицинскую организацию: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека с целью купирования АО (таблица 5, приложение Б-2) .

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется обеспечить доступность для пациентов с НАО (в том числе на доклинической стадии) для самостоятельного введения препаратов икатибант и/или ингибитор С1-эстеразы человека для купирования не менее чем двух атак для достижения разрешения АО при неэффективности первого введения препаратов и/или для купирования рецидивов.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В большинстве случаев однократного введения патогенетических препаратов (икатибант, препарат ингибитора С1-эстеразы человека) достаточно для купирования симптомов НАО. Однако в некоторых случаях однократного введения препарата (особенно при позднем введении) бывает недостаточно для купирования АО, также не исключено развитие повторных, в том числе жизнеугрожающих, приступов.

• Пациентам с НАО c АО, способными привести к асфиксии, абдоминальными атаками и периферическими АО, сопряженными с риском развития осложнений рекомендуется использовать свежезамороженную плазму крови в случае отсутствия быстрого доступа к концентрату ингибитора С1-эстеразы и икатибанту (дозировки смотри в таблице 5, приложение Б-2).

Для пациентов с НАО I и II типов: уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Для пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ингибитора: уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: свежезамороженная плазма не может рассматриваться как эквивалент патогенетической терапии, так как не стандартизирована по количеству ингибитора С1-эстеразы и компонентов, потенциально способных вызвать АО у пациента с НАО. Введение плазмы сопряжено с риском передачи трансмиссивных инфекций, а также развития большого числа нежелательных реакций (в том числе анафилактического шока).

• Беременным женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование свежезамороженной плазмы для купирования АО и для краткосрочной профилактики в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО I и II типов не рекомендуется назначение #транексамовой кислоты** и даназола для купирования острых АО .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО I и II типов настоятельно не рекомендуется назначение кортикостероидов системного действия, эпинефрина**, антигистаминных средств системного действия для купирования симптомов НАО .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам  с НАО с АО в области гортани при нарастании АО или неэффективности проводимой терапии настоятельно рекомендуется госпитализация в отделение оториноларингологии или реанимационное отделение с целью создания условий для проведения реанимационных мероприятий.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО с АО в области гортани при неэффективности проводимой терапии и признаках нарастающей обструкции дыхательных путей рекомендуется раннее проведение кониотомии/постановка временной трахеостомы или проведение интубации трахеи для обеспечения проходимости дыхательных путей (Приложение Б-3).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

3.2 Краткосрочная профилактика

Прием препаратов для долгосрочной профилактики не отменяет необходимости назначения краткосрочной профилактики. НАО не может рассматриваться как противопоказание к стоматологическому/диагностическому/оперативному вмешательству, вакцинации.

• Пациентам с НАО I и II типов (в том числе пациентам на доклинической стадии заболевания) рекомендуется проводить краткосрочную профилактику (таблица 6) перед любыми оперативными вмешательствами (в том числе малыми, такими как стоматологические манипуляции), инвазивными медицинскими исследованиями, особенно в области дыхательных путей, верхних отделах пищеварительного тракта (при отсутствии медицинских противопоказаний) для предотвращения развития АО  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: АО, связанные с данными процедурами, обычно возникают в течение 48 часов от момента проведения манипуляции.

Таблица 6. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для краткосрочной профилактики.

• Пациентам с НАО I и II типов перед проведением срочных и плановых оперативных вмешательств (в том числе малых, и стоматологических манипуляций), инвазивных медицинских исследований в качестве премедикации рекомендуется внутривенное введение: препарата ингибитора С1-эстеразы человека для снижения риска развития АО после данных интервенций (дозировки смотри в таблице 6) .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: препарат ингибитора С1-эстеразы человека является препаратом выбора для краткосрочной профилактики. Его применение наиболее эффективно снижает риск развития АО после медицинский процедур в сравнении с другими препаратами. Ингибитор С1-эстеразы человека должен применяться для профилактической премедикации как можно ближе к началу процедуры (оптимальный период за 1-6 часов до манипуляции)  (дозировки смотри в таблице 6).

• Беременным и кормящим женщинам с НАО I и II типа рекомендуется использование ингибитора С1-эстеразы человека для краткосрочной профилактики АО.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Беременным пациенткам с НАО I и II типа рекомендуется введение ингибитора С1-эстеразы человека перед родами в том случае, когда симптомы часто возникали в третьем триместре беременности, и если в анамнезе пациентки есть указания на АО половых органов вследствие механической травмы, а также перед родоразрешением путем кесарева сечения. Перед неосложненными естественными родами пациенткам с НАО I и II типа не рекомендуется использование препаратов для краткосрочной профилактики. Хотя известно, что механическая травма и стресс провоцируют острые приступы, лишь у немногих женщин АО развивается во время родов

• Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, таким как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы человека рекомендуется начать прием #даназола (дозировки смотри в таблице 6).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у детей #даназол может быть использован в качестве метода краткосрочной профилактики только если отсутствует ингибитор С1-эстеразы человека. #Даназол категорически запрещен для использования у беременных и кормящих женщин на весь период беременности и лактации, так как #даназол проникает и через плаценту, и в грудное молоко. К их побочным эффектам относятся маскулинизация плода женского пола, плацентарная недостаточность и задержка роста плода..

• Пациентам с НАО I и II типов для подготовки к срочным и плановым оперативным вмешательствам (в том числе малым, такими как стоматологические манипуляции), инвазивным медицинским исследованиям в случае отсутствия ингибитора С1-эстеразы и #даназола рекомендуется вводить свежезамороженную плазму (дозировки смотри в таблице 6) .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с НАО I и II типов с целью подготовки к любым инвазивным медицинским вмешательствам не рекомендуется вводить кортикостероиды системного действия и антигистаминные средства системного действия для профилактики развития симптомов НАО.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Всех пациентам с НАО I и II типов (включая пациентов на доклинической стадии), проходящих любые инвазивные медицинские вмешательства, рекомендуется обеспечить препаратами для купирования не менее 2-х атак: икатибант или ингибитор С1-эстеразы человека.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Любая профилактическая премедикация не исключает развития «прорывных» приступов, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением, при этом должно быть доступно проведение терапии, направленной на купирование приступа.

Доказательной базы о необходимости и эффективности краткосрочной профилактики у пациентов с НАО с нормальным уровнем С1-ИНГ нет.

3.3 Долгосрочная профилактика

Основная задача долгосрочной профилактики – уменьшение частоты и интенсивности атак НАО и минимизация влияния заболевания на повседневную активность пациента. Терапию рекомендуется индивидуализировать в зависимости от особенностей течения, наличия противопоказаний, технических возможностей для получения той или иной терапии. Пять групп препаратов используются для долгосрочной профилактики НАО I, II типа (таблица 7): ланаделумаб, #ингибитор С1-эстеразы человека для внутривенного/подкожного введения, даназол, #транексамовая кислота**, гестагены.

Таблица 7. Препараты, назначаемые пациентам с НАО I и II типов для долгосрочной профилактики.

Решение о назначении долгосрочной профилактики принимают на основании анализа индивидуальных параметров пациента: оценки частоты и тяжести АО, наличия коморбидной патологии, при недостаточном эффекте препаратов для купирования АО, в случаях ограниченного доступа к средствам купирования АО, с учетом предпочтений пациента и его навыков применения лекарственных препаратов для лечения НАО. Дополнительным инструментом оценки потребности пациента в проведении долгосрочной профилактики является анализ уровня качества жизни.

Выбор препарата для долгосрочной профилактики должен быть персонифицированным, основаться на индивидуальной эффективности и доступности конкретного лекарственного препарата. При выборе препарата следует учитывать особенности пациента (возраст, пол, для женщин – фактор кормления, наличие беременности) (приложение А3.2)

У пациентов, получающих постоянно препараты долгосрочной профилактики, необходимо регулярно оценивать эффективность и безопасность терапии, по показаниям – пересматривать дозу и/или интервалы лечения в соответствии с клиническим ответом.

Все пациенты, получающие долгосрочную профилактику, также должны иметь доступ к лекарствам для купирования АО.

Критерии назначения долгосрочной профилактики у детей и взрослых

Основные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)

- Наличие значительного отека в области лица-шеи, особенно с нарушением проходимости дыхательных путей (2 и более в течение последних 3-х месяцев)

- Наличие абдоминальных атак (2 и более в течение последних 3-х месяцев)

- Наличие сочетания различных типов жизнеугрожающих атак (например, лицо-шея и абдоминальные атаки) (2 и более в течение последних 3-х месяцев)

- Наличие выраженных периферических отеков, мешающих обычной жизненной активности или периферических отеков с выраженным болевым синдром (2 и более ежемесячно на протяжении не менее 3-х месяцев или не менее 6-ти за последние 3 месяца)

Дополнительные (для назначения долгосрочной профилактики достаточно наличие одного критерия)

- Отсутствие ответа и/или наличие побочных эффектов от препаратов для купирования, не позволяющие использовать их для купирования острых атак

- Наличие в течение года госпитализации по экстренным показаниям в связи с атаками, несмотря на использование препаратов неотложной помощи в домашних условиях

• Рекомендуется всем пациентам с НАО I и II типов оценивать необходимость назначения препаратов для долгосрочной профилактики на каждом визите.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В качестве дополнительного инструмента для оценки степени тяжести течения заболевания у взрослых могут быть использованы тесты и шкалы активности ангиоотеков AAS28 (Приложение Г2), AECT (приложение Г3), а также опросник по качеству жизни AEQoL (Приложение Г1) в некоторых случаях может быть целесообразно назначение препаратов для долгосрочной профилактики на короткие периоды воздействия триггерного фактора, которое ухудшает течение заболевания (сессия, переезд, инфекционные заболевания)

• Взрослым и детям старше 12 лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики рекомендуется назначение препарата для подкожного введения – ланаделумаба или #ингибитора С1-эстеразы человека, в качестве первой линии профилактики

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: рекомендуемая начальная доза ланаделумаба составляет 300 мг 1 раз/2 нед. Пациентам, у которых на фоне терапии стабильно отсутствуют приступы, доза ланаделумаба может быть снижена до 300 мг 1 раз/4 нед. Режим введения ланаделумаба может быть пересмотрен в сторону уменьшения после достижения стабильного состояния. Учитывая высокий профиль эффективности/безопасности, подкожный способ введения препарата, ланаделумаб – препарат первой линии для терапии пациентов старше 12 лет при тяжёлом течении НАО.

• Взрослым пациентам и детям старше четырех лет с НАО I и II типов при необходимости проведения долгосрочной профилактики АО рекомендуется рассмотреть назначение #ингибитора С1-эстеразы для внутривенного введения (дозировка см. таблицу 7).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для достижения желаемого эффекта дозу рекомендуется адаптировать к индивидуальным потребностям пациента. Препарат необходимо вводить не реже, чем 2 раза в неделю, так как период полувыведения составляет 48 часов.