Нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот

ID:

694_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

E71.3

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

21.08.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Общероссийская общественная организация содействия развитию неонатологии «Российское общество неонатологов»

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза;

АСТ – аспартатаминотрансфераза;

ацил-КоА – кофермент А, связанный с цепью жирных кислот;

БАД – биологически активная добавка;

ГА2 – глутаровая ацидурия тип 2;

ДЦТ – длинноцепочечные жирные кислоты (триглицериды);

ЖК – жирные кислоты;

КТ – компьютерная томография;

КФК – креатинфосфокиназа;

МРТ – магнитно-резонансная томография;

НБО – наследственные болезни обмена веществ;

ПНЖК – полиненасыщенные незаменимые жирные кислоты;

ССС – сердечно - сосудистая система;

СЦТ – среднецепочечные жирные кислоты (триглицериды);

ТМС – тандемная масс-спектрометрия;

УЗИ – ультразвуковое исследование;

ЭКГ –электрокардиограмма;

ЭНМГ – электронейромиография;

CAСT (Carnitine-acylcarnitine translocase) – карнитин ацилкарнитин транслоказа;

CPT1 (Carnitine palmitoyltransferase I) – карнитин пальмитоилтрансфераза 1;

CPT2 (Carnitine palmitoyltransferase II) – карнитин пальмитоилтрансфераза 2; 

DHA (Docosahexaenoic acid) – докозагексаеновая кислота;

ETF (Electron transfer flavoprotein) – электронпереносящий флавопротеин;

ETF QO- ETF (Electron transfer flavoprotein ubiquinone oxidoreductase) - электронпереносящий флавопротеин- убиквинон оксидоредуктаза;

FAOD (Fatty acid oxidation disorders) – нарушения митохондриального β-окисление жирных кислот;

HELLP – синдром-акроним основных составляющих синдрома: гемолиза, повреждения печеночной паренхимы и тромбоцитопении;

LCHAD (Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase) – длинноцепочечная гидроксил-КоА дегидрогеназа жирных кислот;

LCFA (Long chain fatty acids) – длинноцепочечные жирные кислоты;

LCT (Long-chain triglycerides) – длинноцепочечные триглицериды (длинноцепочечные жиры);

MCFA (Medium-chain fatty acids) – среднецепочечные жирные кислоты;

MADD (Multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency) - множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ;

MCAD (Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) – среднецепочечная ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот; 

MCT (Medium chain triglycerides) – среднецепочечные триглицериды;

OCTN2 (Organic cation / carnitine transporter 2) – транспортер карнитина плазматической мембраны;

SCAD (Short-chain acyl-CoA dehydrogenase) – короткоцепочечной ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот;

TFP (Mitochondrial Trifunctional Protein) – митохондриальный трифункциональный белок;

TFPD (Mitochondrial trifunctional protein deficiency) – дефицит митохондриального трифункционального белка;

VLCAD (Very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase) – очень длинноцепочечная ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот.

Термины и определения

Ацилкарнитины – эфиры жирной кислоты и карнитина;

Катаболизм – процесс распада сложных веществ;

Рабдомиолиз – разрушение клеток мышечной ткани;

Синдром Рейе – заболевание, проявляющееся острой невоспалительной (токсической) энцефалопатией в сочетании с жировой дистрофией внутренних органов, преимущественно печени (острый микровезикулярный стеатоз);

HELLP-синдром – тяжелое осложнение беременности, для которого характерна триада признаков: гемолиз, повреждение печеночной паренхимы с повышением активности печеночных трансаминаз и тромбоцитопения.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Митохондриальное β-окисление жирных кислот является одним из важных биохимических процессов для выработки энергии в митохондриях.

Наследственные нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот (FAOD)– группа моногенных заболеваний, связанных с нарушением митохондриального β-окисления и транспорта карнитина и жирных кислот в митохондриях.

Для всех FAOD характерно нарушение продукции энергии. Клинические симптомы, таким образом, развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при интеркуррентных инфекциях или голодании. Наиболее часто затрагиваются органы, для которых жирные кислоты служат основным источником энергии, такие как сердце и скелетные мышцы. Возраст пациента на момент дебюта, спектр клинических симптомов и степень тяжести заболевания могут различаться.   

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Жирные кислоты (ЖК) являются важным источником энергии особенно в скелетных мышцах, сердце и печени, и их энергетическая роль возрастает в условиях голодания. ЖК мобилизуются из жировой ткани и транспортируются в кровоток, будучи первично связанными с альбумином. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. ЖК являются главным источником энергии для сердца: в норме 60-70% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК, и эти цифры могут быть даже выше в определенных ситуациях, например, при голодании и диабете.

Для осуществления окисления ЖК необходима определенная последовательность биохимических реакций: 1. Транспорт жирных кислот в митохондрию (проникновение ЖК через наружную и внутреннюю мембрану митохондрий); 2. Поэтапное укорочение углеродной цепочки жирных кислот до получения конечного продукта – ацетил-КоА (рис. 1).

Известно 11 различных форм наследственных FAOD. Данные о первичном молекулярно-генетическом дефекте при наиболее частых заболеваниях из этой группы приведены в приложении А4. Сравнительно недавно были выявлены новые заболевания из этой группы, связанные с мутациями в генах ACAD9 и ECHS1.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рис. 1 Транспорт и окисление жирных кислот в митохондрии

TFP – митохондриальный трифункциональный белок; ПM – плазматическая мембрана; СI,CIII – комплексы дыхательной цепи митохондрий; MitoOM – внешняя митохондриальная мембрана;  MitoIM – внутренняя митохондриальная мембрана;  ETF – электронпереносящий флавопротеин; CPT1 -  карнитин пальмитоилтрансфераза 1; CAСT – карнитин ацилкарнитин транслоказа; CPT2 – карнитин пальмитоилтрансфераза 2;  LCFA– длинноцепочечные жирные кислоты; MCFA – среднецепочечные жирные кислоты; OCTN2 – транспортер  карнитина плазматической мембраны; ETF QO – ETF(электронпереносящий флавопротеин )-дегидрогеназа. 

Молекулярные механизмы патогенеза FAOD   и многие клинические проявления этих болезней сходны. Большинство FAOD характеризуются некетотической гипогликемией после периода голодания, поэтому гипогликемию эти пациенты переносят особенно тяжело. Истощение энергетических ресурсов при невозможности использования ЖК и токсическое действие последних обуславливают возникновение Рейе-подобного синдрома. Для многих форм FAOD характерно поражение мышечной ткани с миопатией и/или кардиомиопатией, что связано как с истощением энергетических ресурсов, так и с токсическим действием субстратов блокированных ферментных реакций на мышечную ткань.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

После включения FAOD в программы массового скрининга новорожденных были уточнены данные о частоте этой группы наследственных болезней. Считается, что их суммарная частота составляет 1:9000, хотя между популяциями могут быть значительные отличия. Одно из самых частых заболеваний из этой группы – недостаточность среднецепочечной дегидрогеназы жирных кислот (MCAD) — 1: 14600- 1: 20 000. Данные о частоте заболеваний из этой группы приведены в приложении А4.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Согласно МКБ-10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, Е71.3 — нарушения обмена жирных кислот.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Известны 11 основных форм FAOD. Все они связаны с нарушением функции белков, которые участвуют в метаболизме жирных кислот и карнитина (Приложение А4).  Краткая клиническая характеристика отдельных форм приведена в приложении А5. В зависимости от метаболического блока различают формы, связанные непосредственно с нарушениями ферментов окисления жирных кислот и формы, связанные с дефектами метаболизма и транспорта карнитина и жирных кислот.

По ведущему симптомокомплексу, выделяют следующие формы FAOD:

- системную с поражением сердца и печени;

- печеночную;

- миопатическую.

По срокам появления первых признаков различают формы FAOD:

- неонатальную;

- детскую с манифестацией в первые два года жизни;

- позднюю.   

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

При всех формах FAOD выделяют разные по срокам манифестации варианты заболевания.

Общие клинические проявления нарушений окисления жирных кислот

FAOD имеют много общих клинических проявлений. Обычно выделяют неонатальную (раннюю), детскую (инфантильную) и позднюю (взрослую) формы болезни. Ранняя форма отличается особенной тяжестью, метаболические нарушения часто приводят к нарушению сознания, хотя коматозные состояния могут возникнуть и при детской, и при поздней формах.

Основные клинические проявления: неврологические нарушения в виде угнетения сознания вплоть до сомноленции и комы, общей вялости, повторная рвота, увеличение размеров печени, прогрессирующее поражение сердца в виде кардиомиопатии или нарушения сердечного ритма. Дети могут отставать в психомоторном развитии. У пациентов более старшего возраста доминируют миопатия и поражение миокарда, характерны приступы мышечной боли, рабдомиолиза и миоглобинурии, проявляющиеся изменением цвета мочи до коричневато-бурой окраски.

Характерной чертой FAOD является то, что клинические симптомы развиваются или усиливаются на фоне катаболических состояний, например, при продолжительной физической нагрузке, интеркуррентных инфекциях или голодании, когда происходит высвобождение эндогенных липидов. Наиболее часто затрагиваются органы, для которых длинноцепочечные жирные кислоты служат основным источником энергии, такие как сердце и скелетные мышцы.

Частыми симптомами FAOD являются некетотическая гипогликемия, кардиомиопатия и миопатия, эти симптомы могут проявляться как изолированно, так и в сочетании.

Нарушения сердечного ритма и кардиомиопатия, наиболее часто проявляются в  неонатальном периоде и раннем детстве, но могут развиться в период метаболического криза и в более позднем возрасте. 

В раннем детстве поражение сердца может привести к летальному исходу.  Довольно часто наблюдается гипертрофия левого желудочка, в тяжелых случаях - дилатационная кардиомиопатия со снижением фракции выброса. Иногда наблюдается кардиомиопатия в сочетании с выпотом в перикард.

Нарушения сердечного ритма описаны практически при всех FAOD и встречаются в сочетании с кардиомиопатией или изолированно.

Миопатия очень частый симптом при нарушениях FAOD. Пациенты могут предъявлять жалобы на миалгию, быструю утомляемость, непереносимость физической нагрузки. Чаще всего миопатия манифестирует в подростковом возрасте, на 2-3 десятилетии жизни, но может быть ведущим симптомом и ранее.  Иногда миопатия может провоцироваться интенсивными физическими упражнениями, но также может наблюдаться после анестезии и вирусной инфекции.

Гепатомегалия возникает вследствие накопления в печени жирных кислот с формированием жировой дистрофии печени. У пациентов с недостаточностью   LCНAD и TFP может наблюдаться клиническая картина периферической полиневропатии, причина развития которой до конца не известна.

У пациентов с дефицитом LCHAD (и с дефицитом TFP, но реже) развивается пигментная дегенерация сетчатки.

Наиболее частые клинические симптомы при различных формах FAOD приведены в приложении А5а.

Особенности клинических проявлений отдельных форм FAOD приведены ниже.

Нарушения транспорта и метаболизма карнитина и жирных кислот

В группу входит несколько заболеваний, различающихся по срокам манифестации, тяжести течения и биохимическим характеристикам.

Транспорт длинноцепочечных ацил-КоА в митохондрии осуществляется  с помощью карнитинового цикла, включающего 4 белка: 1) карнитиновый транспортер плазматической мембраны (OCTN2), обеспечивающий внутриклеточную доставку карнитина; 2) карнитин-пальмитоилтрансферазу 1 (СРТ 1) на внешней мембране митохондрий, которая переносит ацильные остатки ЖК от КоА к карнитину; 3) карнитин/ ацилкарнитин транслоказу (САСТ), обеспечивающую челночный транспорт ацилкарнитинов через внутреннюю мембрану в обмен на свободный карнитин; 4) карнитин-пальмитоилтрансферазу 2 (СРТ 2), которая переносит на внутренней мембране митохондрий  ацильные остатки ЖК от  карнитина к КоА. Мутации соответствующих генов, кодирующих данные белки, приводят к наследственным нарушениям транспорта карнитина и жирных кислот.

Системный дефицит карнитина

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена SLC22A5, кодирующего транспортный белок – переносчик карнитина (OCTN2). Сроки манифестации заболевания от 1 месяца до 7 лет (в среднем 2 года).

У детей раннего возраста основное проявление системного дефицита карнитина— гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия (вялость, сонливость, повторная рвота), имеющая приступообразное течение. Отмечается увеличение размеров печени. Нередко у таких пациентов развивается синдром Рейе с гипераммониемией и повышением уровня трансаминаз.Также наблюдаются повышение уровней мочевой кислоты и КФК.  Как правило, дети умеренно отстают в психомоторном развитии. Позже (как правило, в возрасте 2-3 лет) присоединяется прогрессирующая гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия в сочетании с нарушениями сердечного ритма, которые в отсутствие лечения неизбежно ведут к смерти от сердечной недостаточности и синдрому внезапной смерти. Дети часто болеют интеркуррентными заболеваниями. Необычной манифестацией заболевания во младенческом возрасте является клиническая картина периферической полиневропатии с отсутствием сухожильных рефлексов и грубой задержкой психомоторного развития.

У пациентов более старшего возраста доминируют признаки скелетной миопатии и поражения миокарда. В мышечном биоптате у пациентов регистрируют накопление жиров. Нередко наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, диарея. В некоторых случаях наблюдалась периферическая невропатия верхних и нижних конечностей. При своевременной диагностике и назначении терапии наблюдается полное исчезновение клинической симптоматики.

Взрослые при данном заболевании могут быть асимптомными или отмечаются легкие симптомы в виде снижения выносливости, легкой утомляемости и плохой переносимости длительных голодных промежутков

Дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена SLC25A20, кодирующего карнитин-ацилкарнитинтранслоказу. Довольно редкое заболевание, в литературе описано не более 60 случаев. Начало заболевания - в неонатальный период (первые недели жизни) или у детей раннего возраста (на 1 году жизни). Заболевание манифестирует острой сердечно-легочной недостаточностью (коллапс) или желудочковыми аритмиями, мышечной слабостью и гипотонией. Наблюдается гипокетотическая гипогликемия, гипераммониемия.  Синдром внезапной смерти младенца наблюдается в возрасте от 4-х дней до 24 месяцев. Наиболее частыми начальными симптомами являются: гепатомегалия (34%), аритмия и / или брадикардия (32%) и дыхательная недостаточность (30%). Гипокетотическая гипогликемия (68%) и гипераммониемия (54%) наиболее частые лабораторные изменения. Сердечная симптоматика включает гипертрофическую или дилатационную кардиомиопатию в сочетании с разнообразными нарушениями сердечного ритма. Печеночная недостаточность или умеренная гепатомегалия с метаболическим ацидозом и гипокетотической гипогликемией характерны для данного заболевания. Острая неврологическая симптоматика представлена нарушениями сознания (летаргией и комой). Заболевание может манифестировать с мышечной слабости и задержки психомоторного развития. Также может наблюдаться повышение уровня КФК. При поздней манифестации отмечается меньшая тяжесть клинических проявлений.

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 1

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена CPT1A, кодирующего карнитинпальмитоилтрансферазу 1, локализованную в печени.

Начало заболевания — обычно на первом году жизни, или в младенчестве. Обычно у пациентов отмечается незначительное увеличение печени, и заболевание протекает в виде острых метаболических приступов, как Рейе-подобный синдром, сопровождающихся тахипноэ, рвотой, отказом от еды, судорогами, летаргией, комой. Лабораторно выявляют повышение уровня трансаминаз, удлинением протромбинового и тромбопластинового времени. Нередко заболевание протекает под маской сепсиса

Триггерными факторами могут быть голодание, интеркуррентные инфекции, приводящие к гипокетотической/некетотической гипогликемии. На высоте приступа отмечается метаболический ацидоз. Приступ может привести к внезапной смерти.

Может наблюдаться задержка психомоторного развития. В единичных случаях сообщалось о скелетной миопатии, кардиомиопатии. Иногда развивается почечно-тубулярный ацидоз, который имеет преходящий характер и часто сочетается с миопатическим синдромом и повышением уровня КФК. У женщин могут отмечаться тяжелые осложнения во время беременности — HELLP синдром (гемолиз, повышение печеночных трансаминаз, тромбоцитопения). 

Когнитивный дефицит у пациентов зависит от тяжести перенесенных гипогликемических состояний.

Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы 2

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена CPT2. Выделяют три клинические формы патологии в зависимости от возраста манифестации: неонатальную, младенческую (инфантильную) и позднюю (мышечную).

Течение заболевания острое или прогредиентное. Начало заболевания - неонатальный период. У пациентов с неонатальной формой наблюдается респираторный дистресс-синдром, кардиомиопатия, нарушение ритма и сердечной проводимости сердца гепатомегалия, печеночная недостаточность, энцефалопатия.  Без лечения смерть от тяжелой сердечной аритмии и полиорганной недостаточности наступает в первые недели жизни. Встречаются дизморфии: скошенный лоб, микроцефалия, высокое небо, аномальные ушные раковины, длинные конусовидные пальцы, контрактуры, гипоплазия ногтей. Частым симптомом заболевания является увеличение размеров и поликистоз почек.

Младенческая манифестация данного заболевания потенциально относится к фатальным формам болезни. Младенческая форма заболевания чаще всего манифестирует в возрасте от 6 месяцев до двух лет в виде возникновения некетотической гипогликемии, увеличения печение, повышения уровня креатининфосфокиназы и аммония в крови особенно после длительного голодного промежутка. Так же у этих пацентов может развиваться метаболическая энцефалопатия с развитием эпилептических приступов, респираторного дистресс синдрома и метаболическго ацидоза. Иногда наблюдается кардиомиопатия и аритмия.

Поздняя мышечная форма встречается чаще и характеризуется интермиттирующим течением и возрастом начала заболевания - на 2-3 десятилетии жизни. Заболевание манифестирует приступами мышечных болей, мышечной слабости, пароксизмальной миоглобинурией, как реакция на физическую нагрузку (непереносимость физических нагрузок). В редких случаях эти приступы наступают как реакция на голодание, интеркуррентные инфекции, эмоциональные стрессы, охлаждение. Приступы острой декомпенсации или дисфункция сердечной мышцы наблюдаются редко.

Почечная недостаточность вследствие миоглобинурии выявлена у 25% пациентов. Это заболевание является самой частой причиной наследственной миоглобинурии. Течение заболевания относительно доброкачественное.

Нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот 

В митохондриальном матриксе ацил-КоА эфиры ЖК входят в β -окисление, которое переносит электроны для синтеза АТФ (дыхательная цепь митохондрий).  В результате β -окисления ЖК последовательно расщепляются до ацетил-КоА, который затем превращается в кетоновые тела в печени.  Первая реакция дегидрогенизации осуществляется ацил-КоА-дегидрогеназами. В окислении ЖК принимают участие короткоцепочечная, среднецепочечная, длинноцепочечная и очень длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназы (в английской транскрипции — SCAD, MCAD, LCAD и VLCAD, соответственно). Субстратная специфичность всех перечисленных ферментов различна и только частично перекрывается.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепью.

Аутосомно-рецессивное состояние, связанное с мутациями гена ACADS, кодирующего ацил-КоА дегидрогеназу жирных кислот с короткой углеродной цепью (SCAD).

В многих случаях отмечают бессимптомное течение, поэтому SCAD теперь рассматривается как биохимический фенотип, а не заболевание. Большинство детей со SCAD были выявлены при проведении скрининга новорожденных, и подавляющее большинство из них остаются бессимптомными на протяжении нескольких лет.  

Раньше выделяли тяжелую и легкую форму болезни.  Впоследствии было обнаружено, что наличие в гомозиготном состоянии или в компаунд-гетерозиготном состоянии нескольких распространенных полиморфизмов приводит к снижению активности фермента SCAD и выявлению биохимических изменений в спектре ацилкарнитинов, но не имеет каких-либо физиологических последствий. 

Дефицит короткоцепочечной 3-гидроксиацил- КоА дегидрогеназы дефицит (SCHAD)

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена HADH, кодирующем короткоцепочечную 3-гидроксиацил- КоА дегидрогеназу жирных кислот (SCHAD).

Заболевание в большинстве случаев манифестирует на первом году жизни, но возможен и более поздний возраст начала симптомов. Описано около десяти случаев дефицита SCHAD в литературе. Основные клинические проявления этого метаболического заболевания отличаются от других наследственных дефектов β-окисления жирных кислот, поскольку при нем гипогликемия связана с гиперинсулинизмом. Также у пациентов отмечается миоглобинурия (в подростковом возрасте), гипокетотическая гипогликемическая энцефалопатия, гипертрофическая/ дилатационная кардиомиопатия, мышечная гипотония, стеатоз печени, печеночная недостаточность. Описаны несколько случаев внезапной смерти. Стресс, голодание могут провоцировать симптомы.

Позднее установление диагноза может привести к формированию эпилепсии и умственной отсталости из-за повторяющейся гипогликемии.

SCHAD следует классифицировать как синдром врожденного гиперинсулинизма, поскольку у пациентов с доказанными мутациями HADH может наблюдаться рецидивирующая гипогликемия с гиперинсулинизмом, чувствительным к диазоксиду.

Другими частыми симптомами является задержка речевого развития, мышечная гипотония. Нередко отмечаются эпилептические приступы, миопатия, задержка физического развития, нарушения вскармливания. Реже встречаются дисморфичные черты, кардиомиопатия.

Дефицит ацил-CoA-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена ACADM, кодирующего ацил-CoA-дегидрогеназу среднецепочечных жирных кислот (MCAD).

Заболевание в большинстве случаев манифестирует в возрасте от 3-х до 24-х месяцев. Нередко (от 10 до 40% случаев) заболевание начинается в периоде новорожденности. Приступы протекают тяжело и могут заканчиваться летально. В 5% случаев смерть детей происходит в первые дни жизни. Около 20% пациентов умирают до установления диагноза. В большинстве случаев основными проявлениями являются гипокетотическая гипогликемия, которая может сочетаться с лактат-ацидозом и гипераммониемией. Клинические проявления включают синдром угнетения ЦНС, сонливость и рвоту на фоне инфекционных заболеваний, голодания или при оперативных вмешательствах. У некоторых пациентов отмечается метаболический криз, несмотря на избыточное накопление кетоновых тел и нормальную концентрацию глюкозы в крови. Изредка пациенты демонстрируют во время приступа “парадоксально” выраженный кетоз. В период криза отмечается сонливость, рвота, дыхательная недостаточность, судороги, гепатомегалия, а также быстрое развитие сердечной недостаточности. Повреждение головного мозга, которое может возникнуть во время метаболического криза, увеличивает риск отдаленных неврологических нарушений.  Может наблюдаться специфическая полиморфная желудочковая тахикардия в виде характерных изменений на ЭКГ в виде  torsades de pointes (фр. — «скрученные шнурки»), или желудочковая тахикардия типа «пируэт». Направление комплексов QRS меняется циклически: несколько комплексов направлено вниз, затем в том же отведении —вверх. При объективном обследовании определяется увеличение печени, синдром цитолиза (Рейе-подобный синдром). Межприступный период протекает благоприятно, у 80% пациентов отмечается нормальное нервно-психическое развитие с полным отсутствием других признаков патологии.

Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена ACADVL, кодирующего ацил-КоА дегидрогеназу жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (VLCAD).

По срокам появления первых признаков выделяют три формы заболевания: неонатальную, детскую и позднюю. При неонатальной и детской формах различают следующие несколько клинических фенотипов.

Наиболее распространенной формой заболевания является тяжелая младенческая форма (сердечная и полиорганная формы) с ранней манифестацией и высокой смертностью. При этих формах отмечается почти нулевая ферментативная активность, а клинически превалирует поражение сердца в виде (гипертрофическ или дилатационной кардиомиопатии, нарушения сердечного ритма) и высокой летальностью на первом году жизни; а также мышечной слабостью и гипотонией на фоне гипераммониемии, некетотической/ гипокетотической гипогликемии и лактат-ацидозом. Острая неврологическая симптоматика представлена летаргией и комой. Синдром внезапной смерти младенца в неонатальный период или на первом году жизни характерен для данной формы.

Более легкая форма заболевания с такой же ранней манифестацией протекает как Рейе синдром. Клиника в виде острых приступов, сопровождающихся рвотой, вялым сосанием/отказом от пищи, мышечной гипотонией, гипорефлексией/ арефлексией, тахипноэ, апноэ, летаргией, комой, развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции, расстройства желудочно-кишечного тракта, приводящие к некетотической гипогликемии. На высоте приступа отмечается метаболический лактат-ацидоз, гиперурикемия, гепатомегалия, мышечная слабость. Приступ может привести к внезапной смерти. В ряде случаев гипогликемические приступы сопровождаются судорогами, диареей, миалгией, миоглобинурией, проксимальной миопатией. Энцефалопатия может наблюдаться даже в отсутствие генерализованных метаболических расстройств. После множественных приступов может развиться умственная отсталость. Несмотря на относительную легкость купирования приступов прогноз заболевания остается неопределенным, тогда как при неонатальной кардиомиопатической форме он неблагоприятен.

Поздняя форма (около 15% случаев) манифестирует обычно на втором-третьем десятилетии жизни непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и подъёмом КФК в ответ на физическое переутомление и голод. Может развиться прогрессирующая проксимальная миопатия.

Дефицит митохондриального трифункционального белка (TFP)/недостаточность длинноцепочечной З-ОН ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот (LCHAD) / недостаточность длинноцепочечной 3-кето-КоА тиолазы (LCKAT).

Митохондриальный трифункциональный белок (TFP) - мультиферментный комплекс, состоящий из 3 белков. Наиболее часто встречается недостаточность длинноцепочечной З-ОН ацил КоА дегидрогеназы жирных кислот (LCHAD), крайне редко недостаточность длинноцепочечной 3-кето-КоА тиолазы (LCKAT).

Мутации в 2 генах приводят к данному заболеванию - HADHA, HADHB.  Эти гены кодируют α и ß субьединицы TFP.  Мутации в этих генах могут приводить к генерализованной недостаточности TFP, вызывая его нестабильность, а также мутации в гене HADHA являются причиной изолированной недостаточности LCHAD, а мутации в   HADHB гене – изолированной недостаточности LCKAT.

Клинический фенотип изолированной недостаточности LCHAD исключительно гетерогенен, напоминая по своим проявлениям недостаточность VLCAD. Также клинические фенотипы условно подразделяются на тяжелую неонатальную кардиомиопатическую форму (1), форму, преимущественно протекающую как Рейе синдром (2) в сочетании с поражением печени, легкую форму (3) с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц. Течение заболевания острое (1) и интермитирующее или прогредиентное (2 и 3).

Клинические проявления болезни в неонатальном периоде наиболее тяжелые, как правило приводящие к летальному исходу: кардиомиопатия, стеатоз гепатоцитов, мышечная гипотония, невропатия и сепсис-подобное состояние.

В раннем детском возрасте: характерна острая манифестация (рвота, общая мышечная гипотония, тонико-клонические судороги, вялость, сонливость, дыхательные расстройства, коматозные состояния). У многих детей наблюдается сочетание гипертрофической кардиомиопатии, гепатомегалии, мышечной гипотонии и слабости. При аускультации сердца выслушиваются глухие тоны, ритм галопа, при исследовании обращает внимание кардиомегалия, гипертрофия левого желудочка, нарушение систолической функции. Описана также перикардиальная эффузия. Характерна некетотическая/ гипокетотическая гипогликемия как реакция на голодание.

Наиболее часто встречается форма заболевания с возрастом начала в первые 2 года жизни (2 дня – 2 года.). У большинства пациентов заболевание манифестирует как Рейе синдром. Клиника в виде острых и, как правило, множественных приступов, сопровождающихся рвотой, вялым сосанием/отказом от пищи, мышечной гипотонией, гепатомегалией, гипорефлексией/арефлексией, тахипноэ, летаргией, комой, развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции, расстройства желудочно-кишечного тракта, приводящие к некетотической гипогликемии. Приступ может привести к внезапной смерти. У некоторых пациентов отмечается прогредиентное течение заболевания в виде прогрессирующей кардиомиопатии, мышечной гипотонии и гепатомегалии. У всех пациентов выявляется лактат-ацидоз и высокая активность КФК.

В старшем возрасте у пациентов могут появиться приступы мышечных болей и миоглобинурии. У некоторых пациентов с поздней манифестацией развивается клиническая форма заболевания, сходная с мышечной формой СРТ 2 недостаточности. Эта форма манифестирует обычно на втором-третьем десятилетии жизни (но может манифестировать и раньше) непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и подъёмом КФК в ответ на физическое переутомление и голод. Однако, для этих пациентов характерно сочетание этой клинической симптоматики с периферической невропатией и дисфункцией печени.

Поражение печени является одной из наиболее характерных черт LCHAD недостаточности и представлено гепатомегалией, синдромом цитолиза, в редких случаях – острой холестатической желтухой и печеночной недостаточностью с массивным тотальным некрозом печени. У женщин часто во время беременности может наблюдаться жировая дистрофия печени или HELLP-синдром.

Клиническая картина дефекта TFP очень сходна с таковой при недостаточности LCHAD, но является более тяжелой и сопровождается ранним летальным исходом. Начало заболевания - в неонатальном периоде: прогрессирующая мышечная гипотония, летаргия, кормление затруднено, прогрессирующая сердечная недостаточность, синдром внезапной смерти младенца (в возрасте до 2-х месяцев). Очень тяжелая генерализованная неонатальная гипотония, клинически неотличимая от врожденной миопатии, была манифестирующим симптомом у 5 пациентов. В одном случае отмечалась поздняя манифестация заболевания (в 2,5 г) с относительно мягким интермиттирующим течением. Уникальный клинический фенотип описан у двух пациентов с манифестацией в виде прогрессирующей хронической полиневропатии и миопатии в отсутствие патологических изменений со стороны печени и сердечной мышцы.

Глутаровая ацидурия 2-го типа (множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ)

Аутосомно-рецессивное заболевание, генетически гетерогенное, связанное с мутациями генов ETF-B, ETF-A, ETF-DH, которые кодируют альфа- и бета-субъединицы флавопротеина, являющегося переносчиком электронов (ETF), и ETF-кофермент Q-оксидоредуктазы. Нарушения функций любого из этих двух флавопротеинов приводит к нарушению окисления жирных кислот.

Выделяют несколько клинических форм ГА2: 1) тяжелую неонатальную форму с врождёнными аномалиями; 2) тяжелую неонатальную форму без врожденных аномалий; 3) мягкую форму или этилмалоновую/адипиновую ацидуpию. Кроме того, различают рибофлавин-резистентную и рибофлавин-чувствительную формы.

При тяжелой неонатальной форме с врожденными аномалиями, как правило, ребенок рождается недоношенным. У детей с первых дней жизни развивается дыхательные нарушения (тахипноэ, апноэ), мышечная гипотония, вялость, сонливость вплоть до летаргии, рвота, увеличение печени и селезенки, необычный запах мочи («потных ног»), тяжелая анемия. Черты лица дизмоpфические, напоминающие таковые при синдроме Цельвегера: высокий лоб, гипеpтелоpизм, гипоплазия лица по средней линии, диспластичные низко посаженные ушные раковины. Характерны врожденные пороки развития: мышечные дефекты пеpедней бpюшной стенки, гипоспадия, искривление полового члена, "стопа-качалка". Смерть в неонатальный период (в первую неделю жизни) на фоне летаргии и комы.

Неонатальная форма без врожденных аномалий, также, как и предыдущая, отличается ранней манифестацией̆, тяжелым течением и нередко ведет к гибели. Дети отстают в психомоторном и физическом развитии. Характерно развитие Рейе-подобного синдрома и кардиомиопатии. Течение заболевания приступообразное. В некоторых случаях болезнь при отсутствии явных клинических проявлений может явиться причиной внезапной детской смерти в раннем возрасте.

Поздняя форма отличается более легким течением. Основными клиническими признаками являются: тошнота, рвота, увеличение печени, желтуха, мышечная слабость и гипотония. Умственное развитие не страдает. При поздней форме заболевания приступы гипокетотической гипогликемии протекают нетяжело, обычно не сопровождаются метаболическим ацидозом и гипераммониемией.

У части пациентов наблюдается улучшение состояния при назначении рибофлавина (биологическая активная добавка). Биохимические маркеры ГА2 могут совпадать с изменениями, выявляемыми при дефекте транспортера рибофлавина, которые характеризуются значительными клиническими улучшениями при назначении терапевтических доз рибофлавина (биологическая активная добавка). Краткие клинические описания этих заболеваний приведены ниже. 

Вторичные нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот/ сходные с ГА2 другие наследственные заболевания

Известны ряд наследственных заболеваний, при которых наблюдается изменение ацилкарнитинов, сходные с нарушениями β-окисления жирных кислот.

Дефицит переносчика рибофлавина

Синдром Брауна-Виалетто-Ван Лаэра (BVVL) (MIM211530) - редкое неврологическое заболевание, которое проявляется   нейросенсорной тугоухостью, бульбарным параличом и дыхательными нарушениями. Возраст начала варьирует от младенчества до взрослого. Клинические признаки и симптомы BVVL сходны с болезнью Фацио-Лонде (MIM211500), которое первоначально рассматривалась как отдельная форма, но теперь известно, что это аллельный вариант BVVL. К данным заболеваниям приводят мутации в гене SLC52A3, который кодирует переносчик рибофлавина (RFVT3), или в гене SLC52A2, кодирующем другой переносчик рибофлавина плазматической мембраны (RFVT2). Клинические проявления у пациентов с дефицитом RFVT2 и RFVT3 практически неотличимы. У многих пациентов с этой патологией выявляют измененный профиль ацилкарнитинов в крови, сходный с ГА2.

Для терапии синдрома Брауна-Виалетто-Ван Лаэра и болезни Фацио-Лонда высокоэффективен рибофлавин (биологическая активная добавка) в высоких дозах, что требует проведения исследований для дифференциальной диагностики данных нарушений с ГА2.

Дефицит FAD-синтазы (FADS)

Дефицит FAD-синтазы (FADS) был впервые описан в 2016 году в 7 неродственных семьях, с неврологическими проявлениями и биохимическим профилем, указывающим на ГА2. При лечения этой патологии также применяют рибофлавин (биологическая активная добавка).  

Дефицит митохондриального переносчика FAD

В 2016 году был описан дефицит митохондриального переносчика FAD у 14-летней девочки с непереносимостью физических нагрузок. Лабораторные исследования выявили профиль, похожий на ГА2. Были выявлены мутации в гене SLC25A32, который кодирует белок из семейства   транспротеров (митохондриального переносчика FAD).  В 2017 году был описан второй пациент с данным нарушением, но более тяжелой клинической картиной (атаксия, дизартрия, миоклонус, мышечная слабость и непереносимостью физических нагрузок).  Состояние пациента улучшилось после приема рибофлавина (биологическая активная добавка).

Дифференциальная диагностика FAOD проводится с широким кругом заболеваний наследственной и экзогенной природы: митохондриальными болезнями, связанными с дефектами дыхательной цепи митохондрий, наследственными формами гипертрофических кардиомиопатий, нарушениями обмена углеводов, миопатиями, органическими ацидуриями и нарушениями цикла мочевины.

Следует проводить дифференциальную диагностику с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, а также с кардиомиопатиями, гепатитами различного происхождения.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

• Отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);

• Случаи внезапной детской смерти;

• HELLP — синдром или жировая дистрофия печени у женщины во время беременности;

• Рвота (в любом возрасте);

• Судороги (в любом возрасте);

• Изменение цвета мочи (красновато-бурая моча) (в любом возрасте);

• Эпизоды   нарушения сознания (в любом возрасте);

• Эпизоды нарушений сердечного ритма (в любом возрасте);

• Непереносимость длительных голодных промежутков;

• Непереносимость физической нагрузки (взрослые и дети старшего возраста);

• Мышечные боли (взрослые и дети старшего возраста);

• Быстрая утомляемость (взрослые и дети старшего возраста);

• Эпизоды гипокетотической гипогликемии в анамнезе.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе «клиническая картина».

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления FAOD:

• Сонливость, вялость;

• Эпизоды нарушения сознания;

• Судороги;    

• Мышечная гипотония;

• Мышечная слабость;

• Боли в мышцах при пальпации;

• Увеличение размеров печени;

• Нарушение сердечного ритма; 

• Признаки сердечной недостаточности.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе «клиническая картина».

2.3 Лабораторные исследования

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

• Рекомендовано исследование уровня свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови всем пациентам с клиническими симптомами, характерными для FAOD.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: Для каждой из форм FAOD характерен свой спектр ацилкарнитинов, приложение А6. Низкий уровень свободного карнитина также может наблюдаться при ряде заболеваний из группы FAOD. Следует отметить, что, если уровень свободного   карнитина низкий, повышение специфических ацилкарнитинов будет не выраженным и это может привести   к ложноотрицательным результатам анализа. При выявлении профиля ацилкарнитинов, характерного для ГА2 необходимо проводить дифференциальную диагностику с дефектами метаболизма рибофлавина (см. Раздел Клиническая картина заболевания или состояния).

Правила забора крови на фильтр приведена в приложении А7.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими симптомами характерными для FAOD определение содержания органических кислот в моче методом газовой хроматографии масс-спектрометрии для исключения других заболеваний из класса наследственных болезней обмена веществ и диагностики ГА2.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: в моче у пациентов с FAOD могут повышаться концентрации дикарбоновых кислот, лактата, глутаровой кислоты по сравнению с референсными значениями. В большинстве случаев эти изменения неспецифичны, за исключением ГА2 (приложение А7).

• Рекомендовано всем пациентам при выявлении биохимических изменений, свидетельствующих в пользу FAOD определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру (03.Я99.18.999.039) и/или методом таргетного высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.998.041) и/или методом высокопроизводительного секвенирования (03.Я99.18.999.041) и/или методом полимеразной цепной реакции (03.Я99.18.999.048) и/или методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов (03.Я99.18.999.059) (выявление биаллельных патогенных вариантов в генах ACADM, ACADVL, HADH, ACADS, HADHA, HADHB, ETFA, ETFB, ETFDH, SLC52A3, SLC52A2, CPT2, CPT1A, SLC25A20, SLC22A5, SLC25A32, ACAD9, ECHS1 и др.) для подтверждения диагноза и проведения медико-генетического консультирования семьи.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарий: Новые варианты неизвестного значения, требуют функциональных исследований, например, на культуре кожных фибробластов, чтобы установить, являются ли они причиной заболевания.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD общий (клинический) анализ крови развернутый (гемоглобин, количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула и скорость оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения и наличия воспалительных процессов.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (содержание  глюкозы, общего белка, белковых фракций, альбумин, С-реактивного белка, исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности (исследование уровня липопротеинов в крови), щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, аммония,  аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК), Исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови, лактатдегидрогеназа (ЛДГ),  кальция общего и ионизированного, натрия, калия, неорганического фосфора, железа, ферритина, магния, хлора, молочной кислоты), инсулина, показателей кислотно-основного равновесия (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН) крови), исследование уровня молочной кислоты в крови (лактата) с целью оценки состояния печени, почек, баланса важнейших нутриентов при диетотерапии, кальциево-фосфорного обмена а также для оценки риска метаболической декомпенсации.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: у пациентов с FAOD и наиболее значимо в период метаболической декомпенсации повышается уровень трансаминаз, креатинфосфокиназы, наблюдается гипогликемия и метаболический ацидоз. Перечень основных лабораторных исследований, которые могут помочь в оказании медицинской помощи при состоянии острой метаболической декомпенсации, приведены в приложении Г 18.

• Рекомендуется определение лабораторных показателей (исследование кислотно-основного состояния и газов крови(Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (рН) крови), исследование уровня молочной кислоты в крови (лактата), уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови, уровня натрия в крови, уровня ионизированного кальция в крови, уровня хлоридов в крови) в период и при подозрении на метаболический криз пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD с целью оценки состояния и своевременной коррекции терапии.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD общий (клинический) анализ мочи, определение кетоновых тел в моче для оценки состояния мочевыводящих путей и почек.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с FAOD   рекомендуется проведение данного исследования не реже 5 раз в год

• Рекомендуется всем пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными нарушениями, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD регистрация электрогардиограммы и проведение ЭхоКГ для оценки состояния сердца, при наличии нарушении ритма и проводимости проведение холтеровского мониторирования сердечного ритма.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 4).  

Комментарии: регулярная регистрация электрокардиограммы, проведение Эхо-КГ, необходимо пациентам данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных,

Регистрация электрокардиограммы.

• Рекомендовано всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек для исключения/подтверждения патологии печени и почек.

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

• Рекомендовано   всем пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD проведение офтальмоскопии с целью выявления   пигментной дегенерации сетчатки.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

2.5 Иные исследования

Консультации специалистов могут оказываться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

• Рекомендуются при постановке диагноза пациентам с клиническими и/или биохимическими признаками FAOD применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показаны первичные консультации и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-диетолога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с FAOD, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем

3. Лечение

3.1 Общие рекомендации по диетотерапии пациентов с FAOD

Стратегия лечения пациентов с FAOD носит комплексный характер, в его основе лежит коррекция метаболических нарушений посредством диеты, которая заключается в снижении потребления пищевых жиров в качестве резервной составляющей тканевой биоэнергетики, минимизации катаболизма жирных кислот и уменьшении их значимости для восполнения энергозатрат клетки с обеспечением нормальных процессов анаболизма, роста и нутритивного статуса. Главная задача диетотерапии – это профилактика голодания, предупреждение гипогликемии и минимально допустимое снижение поступления с пищей патогенетически значимых жирных кислот и их источников.

Поступление достаточной энергии за счет углеводов является ключевым моментом в диетотерапии FAOD. Процесс анаболизма подавляет окисление жирных кислот и снижает уровень циркулирующих ацилкарнитинов. Расчет калорийности питания должен обеспечивать адекватное поступление энергии, препятствуя катаболизму, и в то же время не приводить к перекармливанию и к патологической прибавке веса. По результатам проведенных исследований у пациентов с FAOD были отмечены следующие особенности метаболизма:

- более низкие энергозатраты;

- преимущественное окисление углеводов для получения энергии;

- низкая мышечная масса тела и большая жировая масса тела.

• Рекомендуется избегать длительного голодания всем пациентам с FAOD для предотвращения развития метаболических кризов.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарий: в приложении А8 суммированы рекомендации по продолжительности периодов голодания в соответствии с возрастом.  Однако указанные значения применимы к здоровым детям и стабильным состояниям, когда в условиях нормокалорийного питания дневные запасы гликогена используются в период продолжительного ночного голодания для продукции глюкозы. Необходимо учитывать индивидуальные особенности ребенка, для некоторых пациентов требуются меньшие интервалы между приемами пищи для сохранения стабильного состояния.

Начиная с 8–12 месяцев, с целью предотвращения катаболизма в ночной период, можно давать перед сном кукурузный крахмал (1 г/ кг /день (разведение крахмала в детской смеси или в воде 1:2), при регистрации гипогликемии в ночные часы возможно дополнительное введение крахмала в той же дозе) для обеспечения поступления адекватной энергии в течение ночи, данная тактика обычно используется только у пациентов с тяжелым течением заболевания, склонных к гипогликемии. В приложении А9 приведены среднесуточные нормы физиологических потребностей в энергии для детей.

• Рекомендовано назначение диетотерапии всем пациентам с FAOD (кроме MCADD, SCADD, системной недостаточности карнитина) после установления точного диагноза с целью снижения рисков возникновения метаболической декомпенсации.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: в зависимости от формы заболевания рекомендуются разные схемы лечения. В Приложении А10 приведены основные рекомендации по соотношению жиров и углеводов в диете.

3.1.1 Лечение пациентов с FAOD в период интеркуррентных инфекций

У пациентов с FAOD эпизоды метаболической декомпенсации могут наблюдаться при интеркуррентных заболеваниях, гастроэнтерите.

• Рекомендуется поддерживать высокое потребление углеводов во время любого метаболического стресса всем пациентам с FAOD для предотвращения развития метаболического криза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: напитки с 20–25% раствором декстрозы или кукурузного крахмала (кукурузный крахмал - пациентам старше 8 месяцев жизни в разовой дозе 1 г/кг) следует начинать при первых признаках заболевания, а затем равномерно распределять в течение суток. Для тех пациентов, у которых установлен зонд проводится непрерывное энтеральное питание или повторный болюс питательного раствора, уже используемого ночью, может быть предложен в течение всего дня. В случаях клинического ухудшения с отказом от еды, рвотой, необходима госпитализация для проведения инфузионной терапии (Приложение Г 9).

3.1.2 Рекомендации по лечению пациентов с FAOD в период метаболической декомпенсации

У всех пациентов с FAOD, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов, катаболические состояния требуют применения режима неотложной ситуации.

Состояние метаболического криза является показанием для госпитализации и проведения интенсивной, в том числе инфузионной терапии, которая должна начинаться незамедлительно. Тактика лечения детей в период криза включает дополнительное введение декстрозы** для энергетической поддержки и уменьшения интенсивности процессов катаболизма, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно- электролитных нарушений, коррекцию диетотерапии.

Устранение гипогликемии и энергетической недостаточности имеет первостепенное значение для сохранения жизни и здоровья пациентов с FAOD.

• Рекомендуется внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови пациентам с FAOD при развитии метаболического криза.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10-12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение не менее 10% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7 - 9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.)  Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие декстрозу** следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Пациенты с FAOD полностью зависят от глюкозы для своих энергетических потребностей и ее запас может быстро истощаться. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 13,8 ммоль/л) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии #инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) ** вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческий генно-инженерный)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 5,5 и 8,3 ммоль/л.  

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии.

• Рекомендуется коррекция метаболического ацидоза (при уровне бикарбонатов сыворотки крови <16 мЭкв/л) пациентам с FAOD при развитии метаболического криза.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 4).

Комментарии: согласно клиническим рекомендациям по интенсивной терапии дефицит бикарбонатов купируется путем внутривенного введения щелочных растворов: натрия гидрокарбонат**. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) Х масса тела (кг) Х 0,3. Также пациентам может быть назначено щелочное питье – раствор соды из расчета 1⁄2-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови пациентам с FAOD при развитии метаболического криза.

• Рекомендуется коррекция водно-электролитных нарушений пациентам с FAOD при развитии метаболического криза.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: при сохраняющейся гипогидратации проводится путем внутривенного введения натрия хлорида** 0,9%). Однако необходимо иметь в виду, что главным мероприятием в комплексе интенсивной терапии является введение растворов декстрозы** и щелочных растворов.

• Рекомендовано: назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 150-200 мкмоль/л пациентам с FAOD при развитии метаболического криза.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг\кг \в сутки. (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м2/сут)

Исследование уровня аммиака в крови необходимо проводить каждые 6-12 часов. Осуществляют исследование уровня натрия и калия в крови не реже 1раза в 2 часа.

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы. Поэтому все препараты, связывающие аммиак, являются препаратами off-label или не зарегистрированы и требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента с 15 лет. Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям

• Рекомендуется коррекция диетических мероприятий всем пациентам с FAOD в период метаболического криза с целью компенсации данного состояния.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: при VLCAD, LCHAD диетические ограничения при кризе: полностью исключить потребление натуральных (ДЦТ) жиров на период острогоa криза (на 24-48 часов). Суточная потребность в жирах обеспечивается только за счет СЦТ.  После 24-48 часов -  вводить натуральные жиры до достижения рекомендуемой возрастной потребности, под контролем лабораторных показателей и состояния пациента. Энергетическая ценность рациона в период метаболическогно криза должна быть увеличена минимум на 10% от суточной возрастной нормы, в основном за счет углеводов; избегать голодания, когда прекращаются инфузии.

• Рекомендуется использовать приемлемый энтеральный способ кормления для пациента с FAOD для предотвращения развития катаболических состояний.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: самостоятельно через рот, через зонд или гастростому.

Кормление через назогастральный зонд в рамках долгосрочной терапии, в целом, нежелательно, но рекомендуется в условиях заболевания на начальном этапе метаболического нарушения. В повседневной практике назначение декстрозы** или кукурузного крахмала через рот не требуется, а применяется только при угрозе возникновения или во время метаболического криза.

• В случае необходимости введения эпинефрина** всем пациентам с FAOD рекомендовано его введение вместе с 10% раствором декстрозы**.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: Эпинефрин** может стимулировать липолиз, поэтому при назначении этим детям следует добавлять декстрозу**

Международные клинические рекомендации по лечению разработаны   только для отдельных форм FAOD – дефектах среднецепочечной дегидрогеназы жирных кислот, очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот и   длинноцепочечной 3-ОН ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот. Для других форм FAOD рекомендации по диетотерапии могут различаться в разных странах. Ниже приводятся основные рекомендации, которые по мнению рабочей группы являются наиболее полными.

3.2 Рекомендации по терапии отдельных форм FAOD

В зависимости от первичного метаболического дефекта подходы к терапии могут существенно различаться или иметь минорные различия.

3.2.1 Рекомендации по лечению системной недостаточности карнитина

• Не рекомендовано назначение специальной диетотерапии пациентам с системной недостаточностью карнитина, поскольку ведущим патогенетическим механизмом развития заболевания является дефицит карнитина.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: восполнение карнитина является основным методом лечения данной патологии. Также пациентам следует избегать перерывов в приеме пищи (см. общие рекомендации для FAOD и Приложение А7).

• Рекомендовано назначение #левокарнитина в дозе 50–400 мг/кг/сутки, всем пациентам с подтвержденной первичной недостаточностью карнитина с целью снижения риска возникновения гипогликемических эпизодов.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: #Левокарнитин назначают в дозе 50–400 мг / кг / сутки, разделенной на три приема. Точная доза #левокарнитина должна быть скорректирована в зависимости от уровня карнитина в плазме. Концентрацию карнитина следует измерять как минимум через 4 ч после последнего приема препарата. Концентрация свободного карнитина у пациентов с первичным дефицитом карнитина сохраняется ниже нормы даже при его применении. Не существует установленного «терапевтического» уровня, которого следует достигнуть и адекватной считается концентрация свободного карнитина> 20 мкМ. Уровень карнитина в плазме быстро падает после прекращения терапии #Левокарнитином и затем происходит истощение его запаса в тканях.   Это объясняет, почему   пациенты с первичным дефицитом карнитина, которые пропускают прием препарата, остаются бессимптомными несколько месяцев, что может привести к тому, что они прекращают прием #левокарнитина. Эти пациенты подвергаются риску внезапной смерти из-за остановки сердечной деятельности. Очень важно продолжать терапию ежедневно, чтобы избежать тяжелых нарушений со стороны сердца. Длительная терапия #Левокарнитином полностью купирует клинические проявления заболевания с нормализацией размеров сердца и ЭКГ в течение месяца с восстановлением мышечного тонуса, хотя тканевые (в мышечной ткани) концентрации карнитина остаются очень низкими (<10 % от N) в течение длительного времени.

Прием #Левокарнитином в высоких дозах может вызывать усиление моторики желудочно-кишечного тракта, диарею, и выработку триметиламина, что является причиной «рыбного запаха» от мочи и тела. Уменьшение дозы карнитина может уменьшить эти побочные эффекты. Если неприятный запах сохраняется, возможно назначение курса перорального приема #метронидазола** в дозе 10 мг / кг / сутки в течение 7–10 дней.

3.2.2 Рекомендации по лечению дефицита карнитин-ацилкарнитин транслоказы

Клинические рекомендации, основанные на достаточном уровне доказательности и убедительности, для лечения и мониторинга этого конкретного заболевания в мире не разработаны. Были опубликованы только рекомендации, основанные на опыте экспертов по клиническому и биохимическому мониторингу пациентов с FAOD. Нет единого мнения относительно использования левокарнитина при этой форме болезни. Некоторые авторы не рекомендуют этого, поскольку накопление длинноцепочечных ацилкарнитинов может быть токсичным для сердечного ритма. Тем не менее, другие авторы считают целесообразным применять его при эпизодах метаболической декомпенсации, для восстановления митохондриального пула коэнзима А.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом СAСT соблюдение низкожировой диеты (потребление жиров должно составлять 30% или менее от общей калорийности, 20% из них - MCT с низким содержанием C10 и 10% LCT (длинноцепочечные триглицериды) для предотвращения развития метаболического криза.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: рекомендовано MCT с низким содержанием C10 в связи с тем, что жиры C10 требуют для окисления активной работы CACT.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом СAСT избегать длительных перерывов в приеме пищи для предотвращения гипогликемических состояний.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: не существует единого мнения о безопасных интервалах между кормлениями, в данных клинических рекомендациях нами были выбраны те, которые опубликованы в работе группы экспертов из европейских стран. Максимально допустимый безопасный интервал для разных возрастных групп приведен в Приложении А9.

• Рекомендуются пациентам с установленным диагнозом СAСT добавки незаменимых жирных кислот, с целью предотвращения их дефицита - линолевой (3–4%) и линоленовой (0,5–1%) - в соотношении от 5:1 до 10:1, их источником могут являются масло грецкого ореха, льняное, соевое.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5)

Комментарии: Содержание кислот в разных маслах приведено в Приложении А16.

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом СAСT в период интекуррентных инфекций и других состояний, при которых активируются механизмы катаболизма, применение перорально растворов декстрозы** или полимеров декстрозы в виде пищевой добавки (мальтодекстрин (декстринмальтоза)) и повышенное потребление углеводов.

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: детальные рекомендации см. в разделе 3.1.2 Рекомендации по лечению пациентов с FAOD. В период метаболической декомпенсации снижение уровня длинноцепочечных ацилкарнитинов считается важным маркером эффективности лечения.