Лёгочная гипертензия у детей

ID:

939_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

I27.0, I27.2, I27.8, I27.9

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

08.09.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Всероссийская общественная организация "Ассоциация детских кардиологов России", Союз педиатров России, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Общероссийская общественная организация Педиатрическое респираторное общество

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

аЛАГ – ассоциированная легочная артериальная гипертензия

АРЭ – антагонист рецепторов эндотелина

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АС – баллонная атрисептостомия

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БКК – блокатор кальциевых каналов

БЛД – бронхолегочная дисплазия

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВПС – врожденный порок сердца

ВОБЛ – веноокклюзионная болезнь легких 

ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии

ДН – дыхательная недостаточность

ДЛА – давление в легочной артерии

ЗСТ – заболевания соединительной ткани

иЛАГ – идиопатическая легочная артериальная гипертензия

ИЛСС – индекс легочного сосудистого сопротивления              

иФДЭ-5 – ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа

КТ – компьютерная томография высокого разрешения

ЛАГ – легочная артериальная гипертензия

ЛАГ-ВПС – ЛАГ, ассоциированная с врожденным пороком сердца

ЛАГ-ВПКШ – ЛАГ, ассоциированная с врожденным порто-кавальным шунтированием

ЛАГ-ЗСТ – ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани

ЛВОБ – легочная веноокклюзионная болезнь

ЛГ – легочная гипертензия

ЛСС – легочное сосудистое сопротивление

МКК – малый круг кровообращения

МРТ – магнитно-резонансная томография

МПЗ – миелопролиферативные заболевания

нЛАГ– наследственная легочная артериальная гипертензия

ПГСБЛ – педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких

ПЛГН – персистирующая легочная гипертензия новорожденных

ПСС – периферическое сосудистое сопротивление

ППГ– порто-пульмональная гипертензия

рГЦ – растворимая гуанилатциклаза

САД – системное артериальное давление

СД – синдром Дауна 

СКА – серповидно-клеточная анемия

СрДЛА – среднее давление в легочной артерии

СИ – сердечный индекс

СЭ – синдром Эйзенменгера

Т6МХ – тест 6-минутной ходьбы

ТПГ – транспульмональный градиент

ХТЭЛГ – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ХБП – хроническая болезнь почек

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭТ-1 – эндотелин-1

ЭХОКГ – эхокардиография

IP-рецепторы – подкласс мембранных белков, связывающихся с простаноидами

HbS – мутантная форма гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией

NT–proBNP – N–терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

Qp/Qs – соотношение объёмов легочного и системного кровотока

РaO₂ – парциальной напряжение кислорода в артериальной крови

SaО₂ – насыщение артериальной крови кислородом

TAPSE – систолическая экскурсия фиброзного кольца трикуспидального клапана (tricuspid annular plane systolic excursion)

Термины и определения

Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) – это давление, определяемое на конце катетера в момент окклюзии баллоном при катетеризации лёгочной артерии. В отсутствие препятствия между левым предсердием и левым желудочком ДЗЛА считается равным конечному диастолическому давлению в левом желудочке.

Диастолический транспульмональный градиент (ДПГ) – это расчётный показатель, определяемый как разница между диастолическим давлением в легочной артерии и ДЗЛА.

Легочная гипертензия (ЛГ) – это состояние, при котором выявляется локальное или диффузное повышение давления в системе малого круга кровообращения выше пороговых значений.

Легочная артериальная гипертензия – это прекапиллярная форма легочной гипертензии,  при отсутствии заболеваний лёгких, тромбоэмболии в систему лёгочной артерии (ТЭЛА), других редких болезней (группа 5) в качестве возможных причин повышения давления в лёгочной артерии.

Легочная гипертензия венозная – это посткапиллярная форма легочной гипертензии.

Индекс легочного сосудистого сопротивления (иЛСС) – это расчетный показатель, определяемый по формуле: иЛСС = (срДЛА – ДЗЛА) / СИ МКК.

Стратификация риска – это оценка ключевых параметров при прогнозировании развития процесса, исходя из его прошлой истории, с целью принятия наилучшего из возможных решения для оптимизации параметров и влияния на прогноз заболевания.

Оценка риска ЛГ – это вероятность того, что в определенный период времени произойдет неблагоприятный исход.

Шкала риска ЛГ – это прогнозируемый риск летального исхода в течение 1 года, определяемый как низкий, средний или высокий.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Легочная гипертензия (ЛГ) у детей – это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся пролиферативными изменениями легочных сосудов, повышением легочного сосудистого сопротивления и присоединением правожелудочковой недостаточности.

За последние два десятилетия произошло существенное снижение смертности, ассоциированной с ЛГ у детей и взрослых, обусловленное накоплением знаний об этиологии, вероятных путях патогенеза и патофизиологии заболевания, более точной и своевременной диагностике, лучшей стратификации риска и раннему началу комбинированной фармакотерапии. Однако 5-летняя выживаемость без трансплантации среди детей и взрослых с идиопатической и наследственной ЛАГ, у больных с синдром Эйзенменгера и персистирующей ЛАГ после коррекции врожденного порока сердца остается низкой и не превышает 80 %. Несмотря на то, что в настоящее время отсутствуют радикальные методы лечения ЛАГ, и заболевание остается неизлечимым, основной целью как общепризнанных, так и экспериментальных вариантов лечения является сдерживание прогрессирования заболевания и облегчение симптомов, снижение смертности и улучшение качества жизни пациентов.

ЛГ – патогенетически сложное, мультифакториальное состояние, в качестве определения имеет гемодинамические критерии. В 2018 г. Всемирный симпозиум по ЛГ модифицировал критерии ЛГ у детей и взрослых. Исходя из анализа течения болезни и клинических исходов нескольких сотен пациентов, включенных в несколько национальных и международных регистров ЛГ, нижняя граница нормы среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) была снижена с 24 до 20 мм рт. ст.. Установлено, что значения СрДЛА от 20 до 24 мм рт. ст. являются независимыми предикторами ухудшения выживаемости у взрослых лиц с ЛГ. Поэтому критерием легочной гипертензии является состояние, при котором выявлено повышение СрДЛА более 20 мм рт. ст., определенное методом катетеризации сердца у детей старше 3 месяцев в состоянии покоя при проведении оценки на уровне моря.

Прекапиллярная легочная гипертензия у детей – это состояние, соответствующее трём основным и одному дополнительному критериям, определяемым при катетеризации сердца:

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии ≤ 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

4. Диастолический транспульмональный градиент ≥ 7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Изолированная посткапиллярная легочная гипертензия у детей – состояние, при котором

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии > 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≤ 3 ед. Вуда х м²  

4. Диастолический транспульмональный градиент < 7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Комбинированная пре- и посткапиллярная легочная гипертензия – состояние, при котором

1. Среднее давление в легочной артерии составляет > 20 мм рт. ст.

2. Давление заклинивания легочной артерии > 15 мм рт. ст.

3. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

4. Диастолический транспульмональный градиент ≥ 7 мм рт. ст. – дополнительный критерий.

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия – это прекапиллярная форма ЛГ в отсутствии генетических, хромосомных аномалий или известных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ.

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – это прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации, или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ.

Ассоциированная легочная артериальная гипертензия (аЛАГ) – это прекапиллярная форма ЛГ, при которой установлена взаимосвязь с установленным пусковым или триггерным фактором, ассоциирующимся с развития ЛАГ.

Педиатрическая гипертензионная сосудистая болезнь легких – это заболевание, проявляющееся нарушением структуры и роста легочных сосудов, сопровождающееся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления.

Гипертензионная сосудистая болезнь легких при бивентрикулярной гемодинамике:

1. Повышении среднего давления в легочной артерии > 20 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

Прекапиллярная легочная гипертензия при ВПС с унивентрикулярной гемодинамикой:

1. Среднее давление в легочной артерии ≥ 15 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления ≥ 3 ед. Вуда х м²

3. Средний транспульмональный градиент > 6 мм рт. ст. (определяемый как разница среднего ДЛА и давления заклинивания ЛА).

Посткапиллярная легочная гипертензия при ВПС с унивентрикулярной гемодинамикой:

1. Среднее давление в легочной артерии ≥ 15 мм рт. ст.

2. Индекс легочного сосудистого сопротивления < 3  ед. Вуда х м²

3. Средний транспульмо­нальный градиент ≤ 6 мм рт. ст.

Синдром Эйзенменгера – необратимая форма ЛАГ при больших интра- и экстракардиальных дефектах с соотношением СрДЛА ≥ среднему САД, сопровождается реверсивным или двунаправленным сбросом на уровне шунта, цианозом, вторичной компенсаторной полицитемией, гипоксемией и нарушениями функций печени, почек и др. органов и систем.

Легочно-гипертензионный криз – резкое повышение давления и сосудистого сопротивления легких у больных с ЛГ с высоким риском кардиоваскулярного коллапса и смерти.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Легочная гипертензия – группа тяжёлых клинических состояний и заболеваний, объединяемых общим признаком: наличием обструктивного ремоделирования легочного сосудистого русла, в основе которого – морфологическое и структурное повреждение легочных сосудов, приводящее к повышению легочного сосудистого сопротивления, и замедлению перфузии. Увеличение постнагрузки и избыточное напряжение миокарда приводят к нарушению биоэнергетики кардиомиоцитов, запуская целый каскад нейрогормональных, биохимических и иммунологических реакций ремоделирования правого желудочка с последующим присоединением правожелудочковой, а в развернутой стадии – тяжелой бивентрикулярной недостаточности. Снижение легочной перфузии приводит к ухудшению процессов оксигенации, и, как следствие, гипоксемии. Замедленный венозный возврат в сочетании с нарушениями релаксации миокарда левого желудочка из-за его избыточного сдавления правым сопровождается уменьшением системного сердечного выброса и запускает каскад мультисистемных патологических реакций, характерных для хронической гипоперфузии по большому кругу кровообращения. Прогрессирующая правожелудочковая недостаточность в сочетании с хронической гипоксемией и синдромом малого сердечного выброса обуславливает клиническую симптоматику и  может быть причиной преждевременной гибели больного.

В отличие от взрослых больных, у детей заболевание имеет патогенетические, гемодинамические и клинические особенности, в основе которых фундаментальные отличия растущего и уже сформированного организма. Легочный ангиогенез и органогенез находятся в строгой взаимосвязи. Любые нарушения формирования, роста и развития легочной ткани могут сопровождаться нарушением формирования легочной сосудистой стенки. Также изменения структуры и функции легочных сосудов неизменно сопровождаются периваскулярными нарушениями структуры альвеолярной ткани.

ЛГ у детей неразрывно связана с проблемами роста и развития легких, включая многочисленные пренатальные и ранние постнатальные факторы. Развитие ЛГ у новорожденных и младенцев первых месяцев жизни часто связано с нарушением функциональной и структурной адаптации легочного кровообращения во время перехода от внутриутробной жизни к жизни после рождения. Время развития повреждения легочных сосудов является критическим фактором, определяющим последующую реакцию развивающегося легкого на такие неблагоприятные стимулы как гипероксия, гипоксия, объёмная перегрузка и гемодинамический стресс, воспалительное и аутоиммунное повреждение как в пре-, так и постнатальный период. Таким образом, для формирования нормальной структуры легких, поддержания должного уровня обмена веществ и газообмена, обеспечения способности переносить повышенные физические нагрузки, требуется адекватный ангиогенез для формирования нормального легочного сосудистого русла.

ЛГ может возникать у детей с рядом генетических и хромосомных аномалий (трисомией 13, 18, 21, синдромами CHARGE, Поланда, Адамса–Оливера, Дурсан, Билса, Канту, Ди Джорджи, Нунан, болезнью фон Реклингаузена, ассоциацией VACTERL, нейрофиброматозом I типа, аутоиммунным полиэндокринным синдромом, болезнью Гоше, гликогенозами, митохондриальными заболеваниями и др.). Среди генетических синдромов, ассоциированных с ЛГ, наиболее частым является синдром Дауна (СД). Распространенность ЛГ среди детей с СД достигает 25 %. Как правило, развитие ЛГ при СД имеет многофакторную этиологию и включает пороки развития, гипоплазию легких, диафрагмальные грыжи, обструктивные заболевания легких, синдром ночного апноэ, предрасположенность к эндотелиальной дисфункции, врожденные желудочно-кишечные заболевания и эндокринные нарушения. Наиболее частым пусковым фактором развития ЛГ при СД являются ВПС.

1.2.1. Группа 1. Легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) является одной из форм «прекапиллярной» легочной гипертензии и включает изолированные формы (идиопатическую и наследственную) и ЛАГ, ассоциированную с системно-легочными шунтами, системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, шистосомозом, ЛАГ с явными признаками веноокклюзионной болезни / гемангиоматоза легочных капилляров, а также персистирующая легочная гипертензия новорожденных.

Основным проявлением всех групп ЛАГ служит легочная васкулопатия, которая сопровождается типичным патоморфологическим паттерном в виде стойкой патологической вазоконстрикции, концентрического ремоделирования, вплоть до полной облитерации легочных сосудов, формированием плексиформных изменений и присоединением периваскулярных воспалительных реакций.

Патологические изменения затрагивают преимущественно дистальные легочные артерии (50-200 µм в диаметре) с вовлечением всех слоев сосудистой стенки, включая гиперплазию интимы, гипертрофию гладких мышечных клеток, фиброз адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов и тромботические повреждения in situ, образованием межсосудистых анастомозов замыкающего и гломусного типов.

Патогенез легочной артериальной гипертензии включает целый каскад взаимосвязанных межмолекулярных и клеточных механизмов, имеющий общие с онкогенезом признаки:

1. Врожденное или приобретенное повреждение эндотелия легочных сосудов, сопровождаемое нарушением функции регуляции сосудистого тонуса в виде нарушения баланса между выработкой вазодилятирующих (оксид азота, вазоинтестинальный пептид, простациклин) и вазоконстрктивных веществ (эндотелин-1, серотонин, тромбоксан A2) с развитием стойкой патологической вазоконстрикции.

2. Нарушение чувствительности эндотелиальных и гладкомышечных клеток к апоптозу под воздействием эндогенных факторов роста, избыточной продукции антиапоптозных протеинов нарушает баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом. Избыточная пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток сопровождается нарушением их нормальной дифференциации. Трансдифференциация этих клеток в мезенхимильные клетки в сочетании с миграцией фибробластов адвентиции с проникновением в медию и интиму меняют структуру легочной сосудистой стенки.

3. Неоангиогенез с формированием vasa vasorum, неоинтимальной мальформацией с полной или частичной окклюзией сосудов менее чем 500–100 μM и выключение малых прекапилляных артерий.

4. Иммунная дизрегуляция обеспечивает воспалительное повреждение эндотелия с активацией провоспалительных цитокинов, которые усиливают адгезию тромбоцитов и лейкоцитов, их субэндотелиальное проникновение в стенку сосуда с развитием всех стадий воспаления вплоть до образования фиброзной ткани и лимфоидным неогенезом.

5. Нарушение функции ионных каналов гладкомышечных клеток с развитием несвоевременной деполяризации участвует в формировании и поддержании патологической вазоконстрикции.

Группа ЛАГ включает изолированные, включая идиопатическую и наследственную, формы и ассоциированные формы ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ (иЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ в отсутствие известных или доказанных триггерных факторов, ассоциирующихся с развитием ЛАГ.

Идиопатическая ЛАГ является причиной более 50 % всех случаев ЛАГ и является диагнозом исключения, требующего обширного диагностического поиска с исключением всех возможных пусковых факторов, состояний и заболеваний, которые могли бы быть причиной развития и/или оказывать существенное влияние на течение ЛАГ, включая генетические мутации и хромосомные аномалии.

Наследственная легочная артериальная гипертензия (нЛАГ) – прекапиллярная форма ЛГ при наличии у больного двух и более членов семьи с подтвержденным диагнозом ЛАГ или выявлении у больного генетической мутации или хромосомной аномалии, ассоциирующейся с ЛАГ.

У 70 % случаев семейных форм и у 40 % спорадических случаев иЛАГ у взрослых больных и у 50 % и 10 %, соответственно, педиатрических пациентов выявляются мутации в гене BMPR2, кодирующего рецептор типа II к протеину костного морфогенеза, относящегося к семейству трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Для данного вида мутаций характерен аутосомно-доминантный тип наследования с низкой (10-20 %) пенетрантностью гена. В настоящее время описаны более 300 мутаций в этом гене. В гендерной структуре мутаций в данном гене преобладают мужчины (до 78 %). Пораженные мутацией в гене BMPR2, как правило, моложе, и имеют более тяжелое клиническое течение и прогноз.

Второй основной мутацией, выявляемой у 7,7 % детей с иЛАГ и 8 % детей с нЛАГ, является мутация в гене TBX4, наиболее характерная для ЛАГ, манифестирующей в детском возрасте. Ген TBX4, расположенный на 17 хромосоме является членом семейства генов T-box, участвующих в кодировании факторов транскрипции, которые играют важную роль в эмбриогенезе, особенно в развитии и органогенезе легких и нижних конечностей.  Мутации TBX4 у пациентов с ЛАГ фенотипически могут проявляться аномалиями скелета, с развитием болезни в широком возрастном диапазоне – от рождения до старческого возраста. Клиническое течение, как правило, тяжёлое, обусловлено паренхиматозными заболеваниями легких и легочной гипертензией.

Мутации de novo в нескольких генах могут объяснить до 19 % педиатрической ЛАГ и обусловлены более редкими генетическими вариантами – в их числе другие гены  сигнального пути TGF-β/BMP, гены наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT), гены активина A рецептора II типа 1 (ACVRL1) и эндоглина (ENG), эукариотического фактора инициации трансляции (EIF2AK4), ассоциированного с  легочной веноокклюзионной болезнью/легочным капиллярным гемангиоматозом, кавеолин-1 (CAV1), гены, кодирующие рецепторы калиевых каналов гладко-мышечных клеток (KCNK3, KCNA5), член подсемейства АТФ-связывающих кассет 8 (ABCC8).

ЛАГ, ассоциированная с приёмом лекарственных средств или токсическим воздействием

Развитие ЛАГ может быть спровоцировано приёмом целого ряда лекарственных препаратов или быть вызвано токсическим воздействием, список которых приведен в таблице 1. В отсутствие генетической предрасположенности ЛАГ, ассоциированная с лекарственным воздействием, может быть обратима при отмене препарата, явившегося триггером.

Таблица 1. Список лекарственных препаратов и токсинов, распределенных в зависимости от степени риска развития легочной артериальной гипертензии

Под термином ассоциированные формы ЛАГ (аЛАГ) подразумевают прекапиллярную форму ЛГ с доказанным триггерным фактором, ассоциирующимся с развития ЛАГ и включающую:

1. ВПС (простые пре- и посттрикуспидальные дефекты с исходно артериовенозным сбросом);

2. аутоиммунные заболевания (системные) заболевания соединительной ткани: системная склеродермия, системная красная волчанка, некоторые аутовоспалительные синдромы – моногенная интерферонопатия I типа;

3. синдром приобретенного иммунодефицита при заражении вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);

4. портальную гипертензию;

5. паразитарные заболевания (шистосомоз).

Все группы ассоциированных форм строго различаются по этиологическим признакам, включая факторы, запускающие механизм развития васкулопатии, но патоморфологические признаки ремоделирования легочных сосудов идентичны изолированным формам ЛАГ, хотя различия в степени выраженности некоторых паттернов возможны. Особенностью ассоциированных форм является их развитие на фоне предрасполагающего заболевания, клинические проявления которого «маскируют» проявления ассоциированной ЛАГ, которая вследствие этого диагностируется позже, что снижает эффективность лечения больных и ухудшает их прогноз.

ЛАГ, ассоциированная с ВПС

ВПС, гемодинамика которых может осложниться ЛГ, являются гетерогенной группой, куда входят и простые изолированные дефекты с артериовенозным сбросом, и сложные, комбинированные ВПС, врожденные аномалии, связанные с нарушениями путей притока и оттока левого желудочка, а также врожденные стенозы легочных артерий и ВПС с сегментарной ЛГ.  

В настоящее время к ЛАГ, ассоциированной с ВПС, относят только простые дефекты с артериовенозным сбросом на уровне перегородок сердца или артериальном уровне. Развитие ЛАГ в данной группе зависит от расположения дефекта (претрикуспидальный или посттрикуспидальный уровень), размера, типа или их комбинации. В основе анатомического разделения – существенные различия в гемодинамике пороков с артериовенозным сбросом между камерами сердца с низким или с высоким давлением соответственно, определяющие темпы развитие легочной васкулопатии и сроки достижения необратимой стадии заболевания. Наличие исходно артериовенозного шунта обеспечивает дополнительный объём, поступающий в правые камеры сердца и, соответственно, увеличивает объём выброса в легочную артерию. Гиперволемия малого круга кровообращения (МКК) является пусковым фактором, запускающим процесс концентрического ремоделирование легочных артерий и артериол. Сужение просвета и снижение податливости легочного сосудистого русла увеличивает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и постнагрузку на правый желудочек. 

Претрикуспидальные дефекты с артериовенозным сбросом между камерами или сосудами с низким градиентом давления приводят лишь к объёмной перегрузке МКК без немедленного или среднесрочного повышения давления в легочной артерии. К ним относят частичный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП или без него, тотальный аномальный дренаж легочных вен с ДМПП, все виды ДМПП. В отсутствие генетической предрасположенности развитие ЛАГ может начаться после 3-4 десятилетия жизни. Синдром Эйзенменгера (СЭ) встречается только у 2 % взрослых пациентов. При выявлении ЛАГ в детском возрасте необходимо исключить другие пусковые факторы и наследственный характер заболевания.

Гемодинамика при посттрикуспидальных дефектах имеет существенное отличие от претрикуспидальных, поскольку наличие артериовенозного сброса на уровне желудочков является причиной не только увеличения сердечного выброса с гипермолемией МКК, но и вызывает перегрузку значительным градиентом давлением, возникающим между камерами или сосудами с высоким и низким давлением соответственно. Эта группа включает ДМЖП, открытый артериальный проток, дефект аорто-легочной перегородки. В зависимости от размеров дефекта ЛАГ развивается либо внутриутробно, либо в первые годы жизни.

Размер посттрикуспдального дефекта принято соотносить с диаметром аорты. Если первый равен диаметру аорты или более, его дефект определяется как «нерестриктивный», то есть не способный ограничить патологический сброс крови из левых камер сердца; при меньших, по сравнению с аортой размерах – как «рестриктивный».

Артериовенозный сброс на посттрикуспудиальном уровне с большим градиентом давления ускоряет развитие легочной васкулопатии с быстрым достижением уровня ЛСС равного или превышающего ПСС с формированием двунаправленного или право-левого сброса. Синдром Эйзенменгера – тяжелое осложнение ВПС с большим, исходно артериовенозным сбросом, сопровождающееся мультисистемным поражением, включая цианоз в покое, усиливающийся при нагрузке, вторичную к гипоксемии полицитемию и связанные с ней нарушения коагуляции, легочные и системные тромбозы, парадоксальные эмболии, легочные кровотечения, остеоартропатии и сколиоз, симптомы подагры с гиперурикемией, холелитиазом, нарушением функции почек.

Тяжесть ЛАГ-ВПС определяют по комбинации факторов, включая соотношение ДЛА к АД, соотношение ЛСС к ПСС, объём сброса (табл. 2).

Таблица 2. Гемодинамическая классификация ЛАГ при ВПС с дефектами перегородок сердца

В отличие от других групп ЛАГ, ЛАГ-ВПС уникальна, поскольку она также имеет раннюю фазу, при которой среднее давление в легочной артерии повышено, но ЛСС еще нормально, отсутствуют признаки артериопатии, и своевременное закрытие дефекта может предотвратить ее развитие. В случае начальных проявлений артериопатии, при незначительном повышении ЛСС и обратимости ЛГ своевременная и адекватная оперативная коррекция предотвратит ее дальнейшее прогрессирование до необратимой стадии, нормализует легочную гемодинамику и морфологию сосудов, т. е. приведет к излечению заболевания. Напротив, закрытие дефекта после наступления необратимой фазы ЛАГ может ускорить прогрессирование заболевания и значительно ухудшить прогноз. В ряде случаев ЛАГ выявляется при дефектах, расположение и размеры которых не могут быть основной причиной ЛАГ, а являются лишь фоном заболевания, прогноз которого идентичен иЛАГ. Реже ЛАГ сохраняется сразу после коррекции ВПС или рецидивирует спустя месяцы или годы после неё при отсутствии значимых послеоперационных нарушений гемодинамики. В связи с чем выделяют 4 группы ЛАГ-ВПС, различных по патофизиологическим признакам, прогнозу и тактике ведения (табл. 3). Критерии операбельности и неоперабельности ВПС, осложненных ЛГ всё ещё остаются дискутабельными.

Таблица 3. Клиническая классификация ЛАГ, ассоциированной с ВПС у детей

Данные о распространенности известных мутаций при ЛАГ-ВПС противоречивы, поскольку в нескольких исследованиях мутации, ассоциированные с ЛАГ, не были обнаружены, в то время как другие исследователи идентифицировали мутации BMPR2 у пациентов с ЛАГ-ВПС. Несколько вариантов мутаций гене SOX17 описаны у детей с ЛАГ-ВПС.

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией

ЛАГ, ассоциированная с портальной гипертензией или портопульмональная гипертензия (ППГ) является тяжелым, жизнеугрожающим осложнением портальной гипертензии и/или портокавального шунтирования. Согласно определению ВОЗ критерием ППГ является одновременное наличие ЛАГ и портальной гипертензии. Хронические заболевания печени, сопровождающиеся повышением внутрипеченочного сосудистого сопротивления, приводят к увеличению давления в портальной системе и постепенному формированию внутри- или внепеченочных порто-системных коллатеральных сосудов и шунтов, основным патофизиологическим последствием которых является шунтирование порто-мезентериальной крови в легочный, а затем системный кровоток. Классическим критерием постановки диагноза портопульмональной ЛАГ (ППГ) является сочетание признаков портальной гипертензии и прекапиллярной ЛГ. Патоморфология легочных сосудов, наблюдаемая при ППГ, идентична иЛАГ. Во взрослой популяции ППГ развивается у 1,1–6,3 % пациентов с портальной гипертензией, в большинстве случаев обусловленной циррозом печени, хотя нецирротические причины ППГ, включая тромбоз воротной вены, гранулематозную болезнь, аутоиммунные заболевания, лекарственные реакции, инфекции (такие как гепатит С) возможны. У детей преобладают нецирротические причины на фоне врожденной мальформации сосудов печени или аномалий, пороков желчевыводящих путей. Из них наиболее частой формой ППГ у детей является ЛАГ, ассоциированная с врожденным портокавальным шунтированием (ЛАГ- ВПКШ). Ключевым отличием ЛАГ-ВПКШ, от типичной ППГ является наличие врожденного портосистемного шунтирования в отсутствие первичного заболевания печени, при этом показатели давления в портальной системе могут быть нормальными. В основе заболевания – врожденная сосудистая аномалия портальной системы, приводящая к формированию анатомического сообщения с патологическим частичным или полным шунтированием порто-мезентериальной венозной крови в систему нижней полой вены, минуя физиологический печеночный клиренс, в отсутствие первичного заболевания печени. В связи с этим, критериями ППГ предложено считать не сочетание ЛАГ и портальной гипертензии, а сочетание прекапиллярной ЛГ и портосистемного шунтирования (врожденного или приобретенного, в т. ч. хирургического). Ключевым патофизиологическим фактором ВПКШ является дренаж порто-мезентериальной венозной крови, содержащей эндогенные продукты метаболизма, вазоактиные токсины, аллергены, абсорбированные желудочно-кишечным трактом, которые, не подвергаясь физиологической инактивации и метаболизму в печени, напрямую поступают с правые камеры сердца, далее в легочный, а затем в системный кровоток, что вызывает тяжелые мультисистемные патофизиологические реакции. По сравнению с идиопатической ЛАГ пациенты с ППГ имеют худшую выживаемость. Прогноз, как правило, крайне неблагоприятный: заболевание отличается высокой и быстрой летальность. Риск смерти более чем в три раза выше, чем у пациентов с иЛАГ. Пятилетняя выживаемость интактных взрослых пациентов с ППГ составляет всего 14,2 %. У детей длительные наблюдения ППГ, включая ЛАГ-ВПКШ ограничены описаниями нескольких случаев, где 3-летняя летальность составила 6 %.

Несколько подклассов ЛАГ связаны с воспалительным и иммунным повреждением, включая ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани, шистосомозом, ВИЧ-инфекцией.

ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (ЛАГ-ЗСТ)

Легочная артериальная гипертензия является тяжелым и часто фатальным осложнением различных заболеваний соединительной ткани (ЗСТ), таких как системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани и системная красная волчанка. По сравнению с иЛАГ, ЛАГ-ЗСТ, имеет уникальные клинические характеристики, такие как более неблагоприятный прогноз, возможное сочетанное поражение артериол и вен, вовлечение в системный процесс сердца, легких, почек, тромботические осложнения, связанный с васкулитом и/или тромбофилией и позитивный ответ на иммуносупрессию.

Патоморфологические исследования показали отличия васкулопатии при ЛАГ-ЗСТ, по сравнению с легочной артериопатией при иЛАГ. У 75 % пациентов с ЗСТ-ЛАГ в целом и у 100 % больных ЛАГ на фоне системного склероза, наблюдалось не только обструктивное ремоделирование артериол, обусловленное аутоиммунным воспалительным повреждением, но и ремоделирование венозной системы легких, не наблюдаемое при иЛАГ. У части больных верифицированы признаки веноокклюзионной болезни.

Изменения миокарда при ЛАГ-ЗСТ отличаются от других вариантов ЛАГ формированием не только вторичного ремоделирования миокарда правого желудочка в ответ на повышение ЛСС, но и риском развития первичного поражения миокарда обоих желудочков, обусловленным течение системного процесса с отложением коллагена и последующими фиброзными изменениями миокарда. В этом случае структурные изменения миокарда левого желудочка могут быть причиной развития диастолической, а в последующем систолической дисфункции миокарда и присоединения посткапиллярного компонента ЛГ с формированием комбинированной пре- и посткапиллярной ЛГ.

У больных с диффузной формой системного склероза ЛГ часто обусловлена интерстициальным поражением легких, тогда как у пациентов с его ограниченной формой ЛГ формируется вследствие поражения сосудов легких.

У детей клинические проявления тяжёлой ЛАГ часто предшествуют диагностике ЗСТ в случаях бессимптомного течения или при минимальной выраженности клиники. Тогда диагностика заболевания строится на основании лабораторных данных, что делает обязательным проведение скрининга на ЗСТ при первичном обследовании больного с ЛГ. Отрицательные маркеры иммунологической панели при изолированных формах ЛАГ не исключают диагноз аЛАГ, рекомендуется регулярная повторная их оценка в динамике для ранней диагностики аутоиммунных заболеваний, поскольку иммуносупрессивная терапия улучшает течение основного заболевания, а в сочетании с ЛАГ-специфической терапией оптимизирует прогноз больного. 

ЛАГ, ассоциированная с шистосомозом (Ш-ЛАГ)

Шистосомоз – это эндемическое, острое или хроническое паразитарное заболевание, вызываемое кровяными сосальщиками (трематодами) рода Schistosoma, паразитирующими внутри сосудов. Шистосомоз распространен в тропических и субтропических районах, особенно в популяциях с недостаточным доступом к безопасной питьевой воде и отсутствием надлежащей санитарии. Ш-ЛАГ является опасным для жизни осложнением хронического гепатоселезёночного шистосомоза и является основной причиной ЛАГ во всем мире. Патогенез Ш-ЛАГ обусловлен эмболизацией яйцами шистосом легких с запуском развитием каскада иммуноаллергических реакций на антигены яиц шистосом, сопровождаемых высвобождением большого количества воспалительных цитокинов, что приводит к запуску концентрического ремоделирования сосудов. Патоморфологические исследования позволяют выявлять яйца шистосом, окруженные зоной инфильтрации иммунными клетками и эозинофилами, и микроинфаркты, которые впоследствии замещаются грануляциями и фиброзом. Воспалительная васкулопатия при Ш-ЛАГ характеризуется плексогенной артериопатией и повышенной плотностью периартериальных Т-клеток и тучных клеток. Патоморфологические признаки этой легочной васкулопатии имеют большое сходство с иЛАГ, что свидетельствует об общих патогенетических механизмах, связанных с воспалением и сигнальным путем TGF-β. Как только сформировалась Ш-ЛАГ, эффект от антигельминтной терапии нивелируется; улучшить симптомы и продлить жизнь могут только ЛАГ специфические препараты. При этом ответ на терапию, включая гемодинамические показатели, у пациентов с Ш-ЛАГ может быть лучше по сравнению с пациентами с иЛАГ. На фоне адекватной терапии 1-, 2- и 3-летняя выживаемость при Ш-ЛАГ составляет 95,1 %, 95,1 % и 85,9 %, соответственно.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ЛАГ-ВИЧ)

По оценке ВОЗ более 34 миллиона человек в мире инфицированы ВИЧ, из них 10 % пациенты младше 15 лет. ЛАГ является одним из тяжелых осложнений ВИЧ-инфекции. У детей заражение в основном происходит путём передачи от матери к ребенку в пре-, пери- или постнатальном периоде (через грудное молоко). Патофизиология ЛАГ-ВИЧ у детей является многофакторной и может включать в т. ч. генетические факторы. Вирус действует как триггер, поддерживая хроническое воспаление на фоне измененного иммунологического статуса. Гистологические характеристики артериопатии при ЛАГ-ВИЧ подобны иЛАГ и включают концентрическое ремоделирование, обусловленное гиперплазией интимы и медии как с «плексиформными поражениями», так и без. Тромботические поражения также возможны. Присоединение рецидивирующих бактериологических, грибковых и паразитарных инфекций наносит второй удар и может служить причиной развития ХОБЛ или интерстициального поражения легких с  присоединением к ЛАГ-ВИЧ и ЛГ 3 группы. 

Антиретровирусная терапия не полностью снижает в последующем риск развития легочной гипертензии у ВИЧ-инфицированных детей. Показано, что даже получающие адекватную терапию ВИЧ-инфицированные дети должны на протяжении всей жизни регулярно проходить скрининг на ЛГ и должным образом наблюдаться. 

ЛАГ с устойчивым ответом на терапию блокаторами кальциевых каналов (БКК).

Патофизиология ЛАГ, как многофакторного состояния может включать множество молекулярных и клеточных механизмов. Формирование стойкой патологической вазоконстрикции играет в ней ключевую роль. Преобладание именно этого звена патогенеза ЛАГ показано у пациентов, которые имели положительным ответ на острый тест на введение вазодилататоров, а в последующем, хороший и устойчивый ответ на терапию БКК. Долгосрочный ответ определяется как клиническое улучшение (достижение ФК I или II NYHA) с устойчивым улучшением гемодинамики по крайней мере через 1 год только на фоне терапии БКК. Однако эффективность терапии БКК, как правило, прогрессивно снижается с возрастом и в последующем может потребоваться назначение специфической ЛАГ терапии. Напротив, пациенты с длительным и устойчивым положительным ответом на терапию БКК показали патофизиологические, фенотипические характеристики, характеризующиеся значительно лучшим прогнозом в отличии от других пациентов с ЛАГ. Выживаемость у детей с иЛАГ, отвечающих на терапию БКК составила 80 %. В связи с чем в 2018 г. предложено введение новой подгруппы ЛАГ. 

Веноокклюзионная болезнь легких и легочный капиллярный гемангиоматоз

Легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ) – редкая форма легочной гипертензии, характеризующаяся преимущественным ремоделированием легочных венул. Легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ) – редкое сосудистое заболевание легких, характеризующееся аномальным ангиогенезом легочных капилляров, инфильтрирующих перибронхиальный, периваскулярный интерстиций и легочную паренхиму. В современной классификации ЛГ ЛВОБ и ЛКГ считаются общим явлением и представляют различные проявления одного и того же заболевания. Гистологические признаки ЛВОБ/ЛКГ находили у пациентов артериитом Такаясу, синдром Картагенера, склеродермией и системной красной волчанки. Открытие мутации EIF2AK4 подтвердило, что ЛВОБ и ЛКГ являются двумя клинико-патологическими проявлениями одного и того же заболевания. Все пациенты, несущие биаллельные мутации в гене EIF2AK4, относят к наследственной группе ЛГ.  Описаны случаи развития ЛВОБ на фоне высокодозной химиотерапии, особенно в условиях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Хотя ЛВОБ и ЛАГ имеют схожую клиническую картину с признаками тяжелой прекапиллярной ЛГ, важно различать эти два состояния, поскольку ЛВОБ имеет худший прогноз с очень ограниченным ответом на терапию ЛАГ и риском отёка легких в случае лечения вазодилататорами. Возможен точный диагноз ЛВОБ на основе неинвазивных исследований с использованием оценки сатурации кислорода, выявления низкой диффузионной способности по окиси углерода и характерных признаков на компьютерной томографии грудной клетки с высоким разрешением. Биопсия легких - наиболее точный диагностический метод, однако сопряжена с риском осложнений.  Компьютерная томография высокого разрешения грудной клетки - основной метод неинвазивной диагностики.

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) представляет собой синдром, в основе которого нарушение нормальной перестройки и адаптации сосудов легких новорожденного к постнатальной жизни. Состояние характеризуется устойчивым повышением ЛСС при нормальном или низком ПСС. ПЛГН обычно проявляется вскоре после рождения, вызывая тяжёлую дыхательную недостаточность и гипоксемию, обусловленную недостаточной перфузией легких и персистированием фетальных коммуникаций с веноартериальным сбросом. Новорожденные с ПЛГН подвержены высокому риску тяжёлой асфиксии и её осложнений, включая неврологические повреждения, полиорганную дисфункцию и смерть.

Внутриутробно органом газообмена служит плацента. Высокий уровень ЛСС является обязательным условием нормального фетального кровообращения, он поддерживается низким парциальным напряжением кислорода (РаО₂ 30-40 мм рт. ст.), высоким уровнем циркулирующих вазоконстрикторов, включая эндотелин-1, серотонин и метаболиты простагландинов, а также механическим сдавлением сосудов нефункционирующей паренхимой легких. Супрасистемные показатели ЛСС обеспечивают высокие уровни давления в правых камерах, поэтому 80-90 % объёма смешанной крови плода, поступающей в правые камеры, попадает в левые камеры через фетальные коммуникации, и только 10-20 % – в легкие. После рождения и прекращения плацентарного кровообращения легкие расправляются, начало газообмена повышает насыщение крови кислородом, увеличивает легочную перфузию, соответственно снижается ЛСС и растет ОПС, фетальные коммуникации перестают функционировать. Успешная адаптация к внеутробной жизни требует быстрого увеличения легочного кровотока при рождении, чтобы легкие стали местом газообмена. Любые заболевания – от врожденных аномалий развития легких до их инфекционного поражения, а также комбинации этих заболеваний могут нарушить процесс физиологической перестройки гемодинамики у ребенка. Показана взаимосвязь развития ПЛГН с антенатальными факторами в виде преэклампсии, хориоамнионита, приёмом матерью лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина) и другими перинатальными событиями, приводящими к аномальному росту и функционированию легочных сосудов и, возможно, повышающими риск развития ЛАГ в более позднем возрасте.

1.2.2. Группа 2. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями левых камер сердца (ЛГ-ЛК)

Заболевания левых камер сердца, сопровождающиеся повышением давления наполнения левого желудочка и левого предсердия, являются самой частой причиной развития легочной гипертензии в общей популяции и встречаются при широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний. Этиология ЛГ-ЛК у детей отличается от таковой у взрослых, что влияет на прогноз и выбор метода лечения. Развитие ЛГ является независимым предиктором неблагоприятного прогноза при заболеваниях левых камер сердца, в т. ч. левожелудочковой недостаточности любой этиологии. Любые врожденные и приобретенные аномалии, сопровождающиеся затруднением путей притока и оттока левого желудочка, учитывая закрытость гемодинамической системы, приводит к увеличению давления в левом предсердии и ретроградно – в системе легочных вен. Врожденные и приобретенные стенозы легочных вен, обструкция путей притока левого желудочка объёмным образованием, митральные и аортальные пороки, коарктация аорты, миокардиальная дисфункция любой этиологии как систолическая, так и диастолическая, сопровождающаяся увеличением конечно-диастолического давления в левом желудочке с последующим ретроградным повышением давления в левом предсердии и легочных венах могут осложняться легочной гипертензией. Увеличение постнагрузки левого желудочка при системной артериальной гипертензии также ассоциируется с легочной гипертензией. В таблице 4 отражены основные причины развития легочной гипертензии, ассоциирующейся с болезнями левых камер сердца у детей.

Критерием постановки диагноза посткапиллярной легочной гипертензии является повышение давления заклинивания легочной артерии более 15 мм рт. ст. при среднем давлении в легочной артерии более 20 мм рт. ст..

На ранних стадиях заболевания повышение давления в системе легочной циркуляции, обусловленное повышением тонуса артерий и артериол легких, может быть обратимым. Легочное сосудистое сопротивление остается нормальным. При прогрессировании заболевания на фоне венозного застоя запускается структурное ремоделирование легочного сосудистого русла, включая пролиферацию интимы и гипертрофию медии. К пассивной посткапиллярной присоединяется прекапиллярная легочная гипертензия, формируя комбинированную форму ЛГ. Диастолическое давление в легочной артерии у этих пациентов повышено непропорционально давлению в левом предсердии с повышением диастолического транспульмонального градиента (ТПГ) более 7 мм рт. ст. и иЛСС более 3 ед. Вуда х м². Структурное ремоделирование сосудистого русла необратимо. Присоединение прекапиллярного компонента увеличивает постнагрузку на правый желудочек с последующим развитием правожелудочковой недостаточности, что ещё более неблагоприятно сказывается на прогнозе заболевания и является независимым предиктором летальности.

Таблица 4. Основные причины развития легочной гипертензии, ассоциирующейся с болезнями левых камер сердца у детей

Патологические изменения включают расширение легочных вен, утолщение их стенок, дилатацию капиллярного русла, интерстициальный отек, альвеолярные геморрагии, расширение лимфатических сосудов и увеличение лимфатических узлов.  При прогрессировании заболевания развивается утолщение (фиброз) интимы и гипертрофия медии дистальных легочных артерий. Снижение венозного возврата левого желудочка приводит к прогрессирующему венозному застою, отёку легких, альвеолярным кровотечениям и может привести к преждевременной гибели больного.

1.2.3. Группа 3. Легочная гипертензия, ассоциированная с патологией легких и/или гипоксией (ЛГ-ЗЛ)

Легочная гипертензия в сочетании с заболеванием легких и/или гипоксией – представляет собой сложную, весьма гетерогенную группу. В общей популяции ЛГ может осложнить течение большинства хронических заболеваний легких, но чаще всего она осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и/или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья. Пациенты данной группы обычно демонстрируют умеренную степень тяжести ЛГ со средним давлением в легочной артерии в диапазоне от 25 до 35 мм рт. ст. Однако во время обострений основного заболевания, при физической нагрузке и во время сна могут возникать транзиторные повышения давления в легочной артерии. При этом наличие даже умеренной легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких связано с неблагоприятным прогнозом и увеличением смертности. Механизм развития этой группы ЛГ многофакторный. Ключевым звеном патогенеза является хроническая или рецидивирующая системная гипоксемия, которая активирует чувствительный к кислороду фактор транскрипции (HIF), являющийся ядром метаболического ответа на гипоксическую стимуляцию, а также окислительный стресс, метаболизм металлов, ионные каналы, воспалительные цитокины, клеточный апоптоз и сосудистые факторы, которые запускают и поддерживают механизм ремоделирования легочных сосудов. Начало формирования ЛГ-ЗЛ проходит две фазы: гипоксическая легочная вазоконстрикция и гипоксическое ремоделирование легочных сосудов. Заболевание поражает дистальные участки легочного сосудистого русла с формированием, как правило, прекапиллярной формы ЛГ.

Данная группа ЛГ является второй по распространенности формой ЛГ у детей после ЛАГ и ассоциируется, помимо низкой оксигенации, снижением функциональных показателей легких. В отличие от взрослых пациентов 3-й группы ЛГ, у которых ЛГ чаще всего осложняет хроническую обструктивную болезнь легких и/или эмфизему, интерстициальную болезнь легких, обструктивное апноэ сна и альвеолярную гиповентиляцию в условиях высокогорья, у детей ведущей причиной этой группы ЛГ являются  нарушения развития и врожденные аномалии легких, включая: бронхолегочную дисплазию, врожденную диафрагмальную грыжу, альвеолярно-капиллярную дисплазию, варианты гипоплазий легких, легочный интерстициальный гликогеноз, генетически обусловленные аномалии белка сурфактанта, комбинированные бронхо-легочные заболевания при синдроме Дауна. Структурные и сосудистые аномалии легких у этой группы детей представлены в таблице 5. Степень функциональных нарушений и выраженность нарушений газообмена более значительны в этих группах. Развитие на фоне основного заболевания ЛГ, как правило от умеренной до крайне тяжёлой, является одним из основных факторов, определяющих прогноз этих пациентов и ассоциируется с высоким уровнем летальности. Основные усилия должны быть направлены на терапию основного заболевания легких, поскольку имеющиеся в настоящее легочные вазодилятаторы не обладают достаточной доказательной базой для лечения легочной гипертензии, ассоциированной с хроническими заболеванием легких.

Таблица 5. Пороки и аномалии развития легких, ассоциированные с ЛГ

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

1.2.4. Группа 4. Легочная гипертензия, обусловленная обструкцией легочных артерий

Региональное или диффузное повышение давления в системе легочной артерии может быть обусловлено множеством факторов, включая периферические стенозы легочных артерий (как врожденные, в т. ч. в составе комбинированного ВПС, так и приобретенные, например, в следствие перенесенного артериита), а также сдавление или обструкцию легочных артерий ангиосаркомой, другими внутрисосудистыми опухолями или кистам. Например, легочный гидатидоз является доминирующей формой эхинококкоза в педиатрической популяции.

Наиболее частой причиной ЛГ, обусловленной обструкцией легочной артерии является хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) – редкое, но потенциально опасное для жизни состояние, наблюдающееся у небольшой части больных после острой тромбоэмболии легочной артерии. Триггером заболевания является неразрешившаяся тромбоэмболия проксимальных и средних сегментов легочного артериального русла с последующей организацией тромботической массы с обструкцией, частичной или полной окклюзией просвета легочных артерий фиброзно-организованными тромбами. Механическая обструкция запускает процесс вторичной васкулопатии с концентрическим ремоделированием неокклюзированных дистальных отделов легочного сосудистого русла, формируя прекапиллярный тип ЛГ, по патоморфологическим признакам похожий на ЛАГ. Критерием постановки диагноза является наличие прекапиллярной ЛГ, подтверждённой при катетеризации правых отделов сердца в сочетании с верификацией организованных тромбов/эмболов в легочном стволе, долевых, сегментарных, субсегментарных легочных артериях по данными селективной ангиографии, многосрезовой компьютерная томографии, выявлении характерных дефектов перфузии дистальных участков легочного сосудистого русла при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких. При доказанном эпизоде ТЭЛА диагностический поиск для исключения формирования ХТЭЛГ необходимо предпринять через 3 месяца адекватной терапии антикоагулянтами, но у пациентов с выраженной симптоматикой или у пациентов с ухудшением состояния может потребоваться более раннее обследование.

В отсутствие лечения, при прогрессирующей правожелудочковой недостаточности прогноз фатальный. Своевременная тромбэндартерэктомия является операцией выбора, приводящей к значительному улучшению функционального состояния, сердечно-легочной гемодинамики и выживаемости.

Более половины детей с ХТЭЛГ ни имеют в анамнезе указаний на ТЭЛА или венозные тромбозы. Около трети пациентов долгое время наблюдались с диагнозом иЛАГ, что говорит в чрезвычайной важности исключения ХТЭЛГ у таких пациентов. При этом факторы риска тромбоэмболии выявляются у большинства детей с ХТЭЛГ, и, примерно, у трети пациентов имеется положительный семейный анамнез тромбоэмболии.  Более 80 % детей с ХТЭЛГ имеют указания на гиперкоагуляцию, в основе которой заболевания, сопровождаемые тромбофилией. Увеличенный уровень волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и дефицит протеина С и S - наиболее распространенные факторы, предрасполагающими к тромбофилии. Мутации, кодирующие белок антитромбина III, протромбина, плазминогена фактора V Лейдена или фактора VIII также могут быть фактором риска ХТЭЛГ. 

В отсутствие признаков тромбофилии, факторами риска тромбоэмболии могут быть заболевания и состояния, ассоциирующиеся с риском тромбообразования, включая, вентрикуло-атриальный шунт, синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, нефротический синдром, длительная иммобилизация конечности, гемоглобинопатии, состояние после спленэктомии, в т. ч. аутоспленэктомии, например при гомозиготных формах серповидно-клеточной анемии, длительные центральные венозные катетеры, электроды внутрисердечных имплантируемых устройств, злокачественные новообразования в анамнезе. Такие пациенты должны проходить регулярный скрининг, поскольку своевременность лечения ТЭЛА имеет критическое значение. У детей с доказанной ТЭЛА на фоне гиперкоагуляции и/или других факторов риска тромбоэмболии рекомендуется тщательное обследование, включая проведение вентиляционно-перфузионного сканирования и адекватное лечение для обеспечения полного разрешения тромбообразования.

1.2.5. Группа 5. Легочная гипертензия с неясными и/или многофакторными механизмами 

В эту группу включены заболевания, о которых известно, что они могут осложниться легочной гипертензией, но механизм ее развития еще до конца не изучен или включает несколько пусковых факторов, степень влияние которых также нуждается в изучении.

Классификация заболеваний, вошедших в 5-ю группу ЛГ, представлена в таблице 6.

Таблица 6. Подклассы легочной гипертензии 5-й группы: ЛГ с неясными и/или многофакторными механизмами

Гемоглобинопатии

ЛГ является редким, но фатальным осложнением у больных с гемоглобинопатиями. При ЭХОКГ скрининге больных с серповидно-клеточными анемиями (СКА) регистрация скорости ТК регургитации более 2,5 м/с ассоциируется с 8-9 кратным увеличением риска ранней гибели. Несмотря на относительно небольшие показатели скорости ТК регургитации, 3-летняя летальность может достигать у таких больных 40 % и коррелирует со степенью выраженности внутрисосудистого гемолиза. Основные эффекты СКА влияют на функцию всех органов и включают внутрисосудистый гемолиз и мультисистемную васкулопатию, обусловленную диффузной окклюзией мелких сосудов с ишемически-перфузионным повреждением соответствующих органов. Высвобождение свободного гемоглобина и аргиназы в кровоток приводит к состояниям хронической дезоксигенации. При данной группе гемоглобинопатий патофизиология ЛГ, как правило, имеет признаки прекапиллярной ЛГ, но может быть посткапиллярной или комбинированной, если в патологический процесс вовлекается миокард и формируется диастолическая его дисфункция. В ответ на состояние хронического гемолиза усиливается синтез эндотелина-1, снижается доступность молекул оксида азота, что приводит к повышенной адгезии сосудистых клеток. Нарушения баланса вазоактивных пептидов и опосредованная гемолизом гипоксемия поддерживают стойкую вазоконстрикцию легочных сосудов. Патогенетический каскад при СКА также может включать хроническое тромбоэмболическое повреждение и асептическое воспаление. Мультисистемная пролиферативная васкулопатия при СКА, проявляющаяся диастолической дисфункцией ЛЖ, ЛГ, аритмиями и хронической болезнью почек, проявляют себя на втором десятилетии жизни. Диастолическая дисфункция, ЛГ и внезапная смерть являются основными причинами смертности от СКА. 

Миелопролиферативные заболевания

Среди пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) наибольшему риску развития ЛГ подвержены пациенты с хроническим миелоидным лейкозом, истинной полицитемией, эссенциальным тромбоцитозом и миелофиброзом. Развитие ЛГ ассоциируется у таких больных со значительным снижением выживаемости. Патогенез ЛГ при МПЗ имеет два основных фенотипа: хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ) и пролиферативная легочная артериопатия. Тромботические явления (как венозные, так и артериальные) и микроциркуляторные нарушения характерны для больных истинной полицитемией и эссенциальным тромбоцитозом. Легочная васкулопатия может осложнить течение МПЗ при часто сопутствующем поражении печени с присоединением портальной гипертензии у 13 % больных с МПЗ.

Не менее важным фактором является лекарственно-индуцированная ЛГ при МПЗ. Ингибиторы тирозинкиназы, которые часто используются в терапии МПЗ, ассоциируются с прекапиллярными формами ЛГ. При этом такие формы ЛАГ могут регрессировать после прекращения курса препарата. Трансплантация костного мозга также может увеличить риск легочной веноокклюзионной болезни у пациентов с МПЗ. 

Хроническая почечная недостаточность

Легочная гипертензия (ЛГ) часто встречается у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и с ассоциируется с высокой летальностью. Большинство пациентов с ХБП имеют посткапиллярный или комбинированный пре- и посткапиллярный тип ЛГ, реже изолированный прекапиллярный тип ЛГ. Механизм развития ЛГ при ХБП многофакторный и может включать: хроническую перегрузку объёмом ЛЖ, ремоделирование легочных сосудов из-за дисбаланса уровня вазоактивных факторов (например, оксида азота, простациклина и эндотелина), воспалительное повреждение и сопутствующие заболевания легких (например, обструктивное апноэ во сне и хронический обструктивный синдром), которые обычно связаны с ХБП.