Иммунная тромбоцитопения

ID:

699_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

D69.3

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

22.07.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Национальное общество детских гематологов, онкологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

ИТП – иммунная тромбоцитопения

ГП – гликопротеины

АТ – антитела

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

СКВ – системная красная волчанка

АФЛС – антифосфолипидный синдром

АЛПС – аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

ЦМВ – цитомегаловирус

ПЦР – полимеразная цепная реакция

МКЦ – мегакариоциты

ВВИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** в лекарственной форме раствор для инфузий

ГКС – глюкокортикоиды

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

АЛТ –  аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ЛДГ– лактатдегидрогеназа

ЮМК – ювенильное маточное кровотечении

РА – ревматоидного артрита

АА – апластическая анемия

АГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром

ТПО – тромбопоэтин

ВЧК – внутричерепное кровоизлияние

ПИД – первичная иммунная недостаточность

МДС – миелодиспластический синдром

КМП – костномозговая пункция

НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты (М01A по АТХ  классификации)

ТМА – тромботическая микроангиопатия

ЖДА – железодефицитная анемия

Термины и определения

Тромбоцитопения – патологическое состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов ниже 100 ×10⁹/л.

Первичная иммунная тромбоцитопения (синонимы: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) – самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией и проявляющееся симптомами кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов.

Вторичная иммунная тромбоцитопения – все формы иммуноопосредованной тромбоцитопении, являющиеся симптомами других (инфекционных, ревматических, лимфопролиферативных и иммунодефицитных) заболеваний, или ассоциированные с приемом лекарственных препаратов, за исключением первичной иммунной тромбоцитопении.

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов – отдельные препараты из группы «Другие гемостатические средства системного действия» (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим**, элтромбопаг**

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) – самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией (снижение тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л) и предрасположенностью к развитию спонтанной кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов, при отсутствии признаков вторичной тромбоцитопении.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология первичной ИТП неизвестна. В качестве основного патофизиологического механизма ИТП рассматривается срыв периферической иммунологической толерантности с последующей активацией продукции В-лимфоцитами и плазматическими клетками антитромбоцитарных антител (АТ). Ведущую роль в развитии ИТП играют АТ, направленные против узкого спектра гликопротеинов (ГП) поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов. Основной мишенью, против которой направлены антитромбоцитарные АТ, являются ГП IIb/IIIa, реже – ГП Ib/IX и еще реже продуцируются АТ, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов или антитела множественной специфичности.  Показано, что В-лимфоциты, продуцирующие анти-ГП IIb/IIIa-АТ, характеризуются узким репертуаром реаранжированных легких цепей иммуноглобулинов и, следовательно, происходят от ограниченного количества В-клеточных клонов. Кроме того, доказано, что для продукции анти-ГП IIb/IIIa-АТ В-лимфоцитами необходимо присутствие ГП IIb/IIIa-специфичных Т-хелперов, которые активируют синтез анти-ГП IIb/IIIa-АТ при распознавании не самого нативного протеина ГП IIb/IIIa, а его фрагментов. Гликопротеин IIb/IIIa является иммунодоминантным антигеном, и специфичные ГП-IIb/IIIa Т-хелперы присутствуют в крови у всех здоровых людей. Это указывает на то, что главную роль в поддержании толерантности по отношению к тромбоцитам играют периферические механизмы. Более того, доказано, что тромбоциты пациентов с ИТП экспрессируют лиганд CD40, способствуя синтезу антитромбоцитарных ауто-АТ В-лимфоцитами. Следующим патофизиологическим событием является связывание тромбоцитов с антитромбоцитарными АТ. «Сенсибилизированные» АТ тромбоциты взаимодействуют с низкоаффинными FcγRIIA- и FcγRIIIA-рецепторами и поглощаются макрофагами селезенки и, гораздо реже, печени или лимфоузлов, и подвергаются деструкции. Существенно реже, особенно если ИТП вызвана анти-ГП Ib/IX-АТ, механизмом деструкции тромбоцитов является комплементзависимый лизис. Другие иммунные механизмы также играют важную роль в деструкции тромбоцитов. Известны Т-клеточно-опосредованные механизмы деструкции тромбоцитов. Цитокиновый дисбаланс, смещенный в сторону T-хелперов 1 типа, приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерферона-гамма) и способствует экспансии В-клеточных клонов, продуцирующих антитромбоцитарные АТ. Дефекты специфических Т- и В-регуляторных клеток приводят к нарушению периферической толерантности. Лабораторные данные свидетельствуют также о воздействии АТ на мегакариоциты, что приводит к угнетению их тромбоцит-продуцирующей функции. Помимо иммунных механизмов существенную роль в патогенезе ИТП играет нарушение регуляции мегакариоцитопоэза эндогенным тромбопоэтином (ТПО). Продемонстрировано, что у части пациентов с ИТП концентрация эндогенного ТПО относительно снижена, и он не способен адекватно регулировать продукцию тромбоцитов. Таким образом, в настоящее время ИТП стала рассматриваться как результат комплексной дисрегуляции с вовлечением гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, атакующих как тромбоциты, так и мегакариоциты, сочетающейся с аномальной регуляцией мегакариоцитопоэза.

Вторичная ИТП развивается при наличии других предрасполагающих заболеваний, например, инфекций (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита С (ВГС), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), Helicobacter pylori и др.), системных заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), синдром Фишера-Эванса, синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром), гемобластоза, лимфомы, первичного иммунодефицита (общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), IgA-дефицит, синдром Вискотта-Олдрича), или при возникновении побочных действий вакцин и лекарств.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является самой частой иммунной гемопатией. У детей частота регистрации впервые диагностированной ИТП составляет 4-6 на 100 000 детей в год, из них около 30% развивают персистирующую ИТП, а 5-10% - хроническую ИТП. Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний с распространенностью не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения и в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

D69.3 – Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Этиологическая классификация:

1. Первичная ИТП

2. Вторичная ИТП

Классификация первичной ИТП:

1. По длительности течения заболевания:

• Впервые диагностированная ИТП – заболевание длительностью до 3-х месяцев от момента диагностики;

• Персистирующая (затяжная) ИТП – отсутствие спонтанной ремиссии или недостижение стабильного полного ответа на терапии между 3-12 месяцами от момента диагностики;

• Хроническая ИТП – сохранение тромбоцитопении длительностью более 12-ти месяцев от момента диагностики.

Длительность течения заболевания оценивается ретроспективно от момента установки диагноза. Часто применяемый в педиатрии термин «острая ИТП» в настоящее время заменен на термин «впервые выявленная ИТП», поскольку точно предсказать остроту процесса в дебюте заболевания невозможно, и четких прогностических критериев длительности течения заболевания не выделено. Продемонстрировано, что дети, заболевшие в возрасте до 10 лет и презентировавшие остро с яркого геморрагического синдрома после перенесенной вирусной инфекции, имеют более благоприятный прогноз заболевания без перехода в хроническую фазу.

2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (по классификации ВОЗ и CTCAE) (приложение Г1):

0-й степени – отсутствие геморрагического синдрома;

• 1-й степени – петехии и экхимозы;

• 2-й степени – незначительная кровопотеря;

• 3-й степени – большая кровопотеря (кровотечение, требующее переливания компонентов крови);

• 4-й степени – угрожающая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).

Тяжелая ИТП (3-4 степень) – случаи ИТП, сопровождавшиеся симптомами кровоточивости в дебюте и потребовавшие назначения терапии, или возникновение симптомов кровоточивости на фоне лечения, требующих увеличения дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий. Зачастую тяжесть ИТП возможно оценить только ретроспективно.

3. По характеру ответа на терапию:

• Полный тромбоцитарный ответ – количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л при отсутствии кровоточивости.

• Парциальный тромбоцитарный ответ – количество тромбоцитов ≥ 30×10⁹/л (или 2-кратное увеличение их базального количества) при отсутствии кровоточивости.

• Резистентная ИТП – отсутствие ответа после одного (например, кортикостероидов) и более видов медикаментозной терапии, диктующее потребность в дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятиях.

• Рефрактерная ИТП – отсутствие непосредственного ответа на спленэктомию или потеря ответа после спленэктомии, сопровождающиеся тяжелой кровоточивостью и сохранением необходимости в проведении дальнейших медикаментозных видов терапии  или мультирезистентная ИТП.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

ИТП может протекать бессимптомно или проявляться геморрагическим синдромом различной степени тяжести: от минимальных кожных проявлений до тяжелых угрожающих жизни кровотечений. Наиболее часто появляются кровоизлияния в кожу (петехии и экхимозы), геморрагические высыпания на видимых слизистых оболочках, носовые, десневые кровотечения, реже – желудочно-кишечные, маточные кровотечения, гематурия, очень редко у детей – кровоизлияния в ЦНС. Между тяжестью тромбоцитопении и выраженностью геморрагического синдрома часто имеется корреляция, так спонтанная кровоточивость редко возникает при количестве тромбоцитов более 50 × 10⁹/л, а при количестве тромбоцитов 10-20 × 10⁹/л риск развития тяжелой кровоточивости максимален. Однако, у некоторых детей с низким количеством тромбоцитов кровотечения могут быть лишь незначительные и, напротив, значимые кровотечения могут возникать при отсутствии экстремально низких значений количества тромбоцитов. Другие индивидуальные факторы также могут предрасполагать к клинически выраженной кровоточивости.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Тщательный сбор жалоб и анамнеза необходим для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями иммунной и неиммунной природы, сопровождающимися тромбоцитопенией, позволяет заподозрить возможные альтернативные причины развития тромбоцитопении и определить объем дальнейшего обследования пациента. Для детской ИТП более характерно внезапное начало заболевания после предшествующей вирусной инфекции или вакцинации у прежде здорового ребенка без отягощенного анамнеза.

• Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза всем пациентам с подозрением ИТП, а также с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, тяжести геморрагического синдрома и выявления факторов, которые могут оказать влияние на оптимальный выбор тактики обследования и лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наиболее частыми жалобами при ИТП являются появление на коже мелкоточечной сыпи, склонности к образованию «синяков» (экхимозов) без видимой причины или при незначительных травмах и/или на местах сдавливания, кровоизлияния на слизистых оболочках, носовые и десневые кровотечения, также у девочек пубертатного возраста могут наблюдаться длительные обильные менструации, реже развиваются желудочно-кишечные кровотечения, появляется кровь в моче. Симптомы кровоизлияния в головной мозг у детей отмечаются редко. Иногда пациенты жалуются на слабость, которая может быть больше связана с имеющейся анемией, развившейся в результате кровопотери или при дефиците железа, или предшествующей терапией стероидами. При сборе семейного анамнеза следует уточнить наличие или отсутствие склонности к образованию «синяков» (экхимозов) и кровоточивости, количество тромбоцитов у родителей и ближайших родственников, выявить случаи «семейной ИТП», а также случаи развития злокачественных заболеваний крови, аутоиммунных и других хронических заболеваний у родственников. При сборе анамнеза жизни пациента следует оценить весовые и ростовые показатели при рождении, особенности раннего развития ребенка, поскольку эти данные могут быть полезны при подозрении на врожденные заболевания, протекающие с тромбоцитопенией. Сбор анамнеза заболевания помогает выявить наличие предшествующих эпизодов кровоточивости, связь начала заболевания с перенесенной инфекцией или вакцинацией, стрессом, приемом лекарств; выявить наличие других сопутствующих заболеваний и состояний, перенесенных травм, операций. Для определения срока начала заболевания необходимо проанализировать показатели общего (клинического) анализа крови с рождения до момента заболевания пациента. У пациентов, которые ранее получали специфическую терапию ИТП, нужно оценить тромбоцитарный ответ и его длительность для оценки эффективности проведенного лечения и планирования дальнейшей тактики терапии.

2.2 Физикальное обследование

Тщательное физикальное обследование может позволить дифференцировать первичную ИТП от других состояний, протекающих с тромбоцитопенией и оценить тяжесть ИТП. У пациентов с ИТП обычно не выявляется никаких других отклонений кроме геморрагического синдрома различной степени выраженности. При наличии нетипичных для ИТП симптомов следует проводить дополнительное обследование для уточнения причин тромбоцитопении.

• Рекомендуется выполнение физикального обследования, включающего осмотр, пальпацию и аускультацию, при первичном приеме всем пациентам с подозрением ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, степени тяжести геморрагического синдрома (кожный синдром, кровоточивость со слизистых оболочек и другое с оценкой тяжести (1-4 степень по ВОЗ)) и состояния отдельных органов и систем.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при физикальном обследовании следует обращать внимание на наличие лихорадки, снижение массы тела, симптомов интоксикации, гепатомегалию, спленомегалию и/или лимфаденопатию, задержку физического развития, присутствие фенотипических особенностей, скелетных аномалий, родимых пятен, аллергического дерматита, особенностей состояния ногтей, волос и зубной эмали, а также изменений со стороны органов зрения, слуха и прочее.

2.3 Лабораторные исследования

Не существует лабораторных методов диагностики на 100% подтверждающих или исключающих ИТП. Все лабораторные диагностические исследования разделены на 3 группы: обязательные для всех пациентов, потенциально информативные у некоторых пациентов и исследования с неопределённой информативностью.

• Рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам при подозрении на ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки общего состояния пациента, риска развития тяжелого геморрагического синдрома, эффективности проводимой терапии и определения необходимости в коррекции дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: первичное исследование включает в себя автоматический общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, количества ретикулоцитов, количества тромбоцитов, количества лейкоцитов с дифференциальным подсчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ. При первичном исследовании и при дифференциальной диагностике обязателен оптический подсчет в мазках крови: лейкоцитарной формулы для оценки числа нейтрофилов (рекомендуется учитывать «физиологический перекрест» у детей) и исключения наличия патологических клеток; количества ретикулоцитов для дифференцировки анемий вследствие недостаточного образования или повышенного разрушения эритроцитов; количества тромбоцитов (при необходимости исключения агрегатов тромбоцитов и псевдотромбоцитопении исследование проводят с использованием пробирок с цитратом натрия) и проведение морфологического исследования эритроцитов (шизоциты при ТМА), лейкоцитов (патологическая зернистость нейтрофилов при инфекциях, МДС, лейкозах и специфические включения в лейкоцитах при MYH9-синдроме), тромбоцитов (чрезмерное количество гигантских тромбоцитов при синдроме Бернара-Сулье и MYH9-синдроме и некоторых других или обнаружение мелких тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича и Х-сцепленной тромбоцитопении). Для ИТП характерна только изолированная тромбоцитопения, остальные показатели — в пределах нормы; в ряде случаев допустимы признаки постгеморрагической анемии, которая должна быть пропорциональна объёму и продолжительности кровотечения, и ретикулоцитоз после массивной кровопотери или признаки железодефицитной анемии (ЖДА), связанные с хронической необильной кровопотерей. При повторном динамическом исследовании клинического анализа крови его объем зависит от клинической ситуации.

• Рекомендуется всем пациентам выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин общий, связанный (конъюгированный) и свободный (неконъюгированный), щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сывороточное железо, ферритин, глюкоза).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование проводится для оценки функционального состояния внутренних органов, выявления сопутствующей патологии и нежелательных явлений терапии, для определения необходимости коррекции доз используемых лекарственных средств или применения альтернативных терапевтических мероприятий, а также необходимости назначения сопроводительной терапии.

• Рекомендуется: всем пациентам выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза: АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген) и исследование агрегации тромбоцитов для дифференциальной диагностики с различными формами нарушений плазменного гемостаза и тромбоцитопениями с качественными дефектами тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в некоторых случаях может потребоваться расширенная коагулограмма , включающая исследования плазменных факторов свертывания, активности фактора Виллебранда, а также исследование агрегации тромбоцитов с АДФ, эпинефрином, коллагеном, ристомицином. Исследование на недостаточность ADAMTS 13 может потребоваться для исключения тромботической микроангиопатии.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследования на ВИЧ и вирусы гепатита В и C проводятся независимо от их распространённости в месте проживания пациентов и наличия индивидуальных факторов риска, поскольку клинические проявления первичной ИТП и тромбоцитопении, ассоциированной с ВИЧ и гепатитом C, нередко аналогичны и могут на несколько лет опережать другие симптомы этих инфекций. При положительных серологических тестах и при других подозрениях на вирусные инфекции следует проводить исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР). Рекомендуется повторное исследование перед началом терапии #ритуксимабом**.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП исследование уровня иммуноглобулина A в крови, исследование уровня иммуноглобулина M в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови для дифференциальной диагностики с общей вариабельной иммунной недостаточностью и другими первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование является информативным только до начала терапии внутривенным иммуноглобулином человека нормальным** или минимум через 4 недели после окончания курса. Исследование рекомендуется проводить повторно пациентам, получившим терапию #ритуксимабом**, для определения необходимости в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA02 по ATX классификации).

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование проводят пациентам с анемией, сопровождающейся ретикулоцитозом, для исключения синдрома Фишера–Эванса (сочетания иммунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии), а также с целью дифференциальной диагностики с вторичной иммунной тромбоцитопенией на фоне иммунодефицитных, ревматических и лимфопролиферативных заболеваний. Выявление положительной пробы Кумбса может быть ассоциировано с хронизацией ИТП и потребностью в длительной терапии.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью планирования гемотрансфузий по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus) в крови, определение антител к парвовирусу B19 (Parvovirus B19) в крови, определение антител к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови для исключения вирус-индуцированной тромбоцитопении.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при положительных серологических тестах и других подозрениях на эти вирусы следует проводить исследование крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

• Рекомендуется пациентам при подозрении на вторичную иммунную тромбоцитопению определение содержания  антител к антигенам ядра и ДНК, антинуклеарных антител к Sm-антигену.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследования могут иметь значение для определения терапевтической тактики, при подозрении на вторичную ИТП, особенно у пациентов подросткового возраста. Положительный результат может иметь прогностическую значимость для ответа на лечение ИТП.

• Рекомендуется пациентам при подозрении на антифосфолипидный синдром и при опасениях относительно наличия тромбоза определение содержания антител к фосфолипидам, включая определение содержания антител к кардиолипину в крови и волчаночного антикоагулянта в крови.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследования могут иметь значение для определения терапевтической тактики при опасениях относительно развития тромбозов и других проявлений антифосфолипидного синдрома, особенно у пациентов подросткового возраста.

• Рекомендуется определение содержания антител к тиреопероксидазе, антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови пациентам с подозрением на заболевания щитовидной железы.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: тромбоцитопения может развиваться у пациентов с гипер- и гипотиреозом и часто разрешается с восстановлением эутиреоидного состояния.

• Рекомендуется пациенткам пубертатного возраста проведение комплекса исследований по определению беременности (ХГЧ).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: беременность может быть ассоциирована с умеренным физиологическим снижением количества тромбоцитов.

• Рекомендуется: пациентам с подозрением на дефицит витамина В12 определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции и цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями гематологической и негематологической природы пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: при любых атипичных клинических проявлениях заболевания (например, потеря массы тела, общее плохое самочувствие, лимфаденопатия, боли в костях, гепатоспленомегалия, лейкопения и другое) в дебюте или их появлении в процессе наблюдения и терапии,  а также при недостижении ответа после проведения первой линии терапии необходимо выполнение костномозговой пункции (КМП). Данные миелограммы не могут подтвердить диагноз ИТП, но позволяют исключить депрессию кроветворения, миелодиспластический синдром (МДС), лейкоз или метастазы в костный мозг злокачественной опухоли. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество мегакариоцитов (МКЦ), их нормальные или крупные формы без морфологических аномалий. При отсутствии анамнестических и клинических признаков, указывающих на наличие злокачественной гемопатии, и выявлении только изолированной тромбоцитопении (т.е. при нормальном количестве эритроцитов и нейтрофилов) и нормальной морфологии лейкоцитов и тромбоцитов на мазке периферической крови, выполнение костномозговой пункции у детей не является обязательным требованием, особенно, если принято решение не прибегать к медикаментозному лечению, направленному на повышение количества тромбоцитов, или в качестве лечения выбрано применение высоких доз иммуноглобулина человека нормального** в лекарственной форме раствор для инфузий (ВВИГ**). Назначение глюкокортикоидов (ГКС) также не является показанием к обязательному выполнению КМП в случаях типичной клинической картины ИТП.

2.4 Инструментальные исследования

Инструментальные диагностические исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография (КТ) органов грудной полости и брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, магнитно-резонансное исследование (МТР) органов брюшной полости и головного мозга выполняются с дифференциально диагностической целью, для выявления сопутствующих заболеваний и осложнений.

• Рекомендуется выполнение КТ или МРТ органов грудной, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, органов брюшной полости пациентам с атипичными анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями гематологической и негематологической природы, выявления сопутствующей патологии и осложнений ИТП.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследования проводят для выявления патологии органов грудной клетки, органов брюшной полости, почек, с целью исключения новообразований, аномалий развития внутренних органов, лимфопролиферативного синдрома, гемангиоматоза внутренних органов, а также внутренних кровоизлияний.

• Рекомендуется выполнение КТ или МРТ головного мозга пациентам с риском развития внутричерепного кровоизлияния, после травмы головы, при необъяснимой головной боли и развитии другой общемозговой симптоматики для исключения внутричерепного кровоизлияния.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование рекомендуется пациентам на любом этапе диагностики и терапии при подозрении на внутричерепное кровоизлияние.

2.5 Иные исследования

Целью дополнительного исследования является выявление возможных альтернативных причин тромбоцитопении. Необходимость в проведении дополнительных диагностических исследований может возникнуть в ходе первичного обследования или при любой длительности заболевания при выявлении ранее отсутствующих нетипичных для ИТП признаков, а также при резистентности или при потере достигнутого ранее ответа на ИТП-специфическую терапию. Следует также учитывать, что у некоторых пациентов ИТП может сочетаться с другими патологиями. Выявление дополнительных клинико-лабораторных особенностей у пациента может диктовать необходимость изменения в алгоритме диагностики и последующего лечения.

• Рекомендуется проведение дополнительного обследования пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, клиническими и/или лабораторными признаками, при резистентности, потере ответа на ИТП-специфическую терапию и других случаях сомнения в диагнозе, а также при наличии сопутствующих заболеваний с целью уточнения причин тромбоцитопении и/или наличия сопутствующей патологии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследование может включать повторный сбор анамнеза, физикальное обследование, повторную оценку мазка крови и другие обязательные и потенциально информативные исследования, а также цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму). В трудных диагностических случаях следует рассматривать возможность выполнения молекулярно-генетических исследований на наследственные синдромы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, недостаточностью костного мозга или ПИДС. Объем исследований определяется индивидуально в зависимости от предполагаемого альтернативного диагноза.

• Рекомендуется пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками с целью дифференциальной диагностики ИТП с другими гематологическими заболеваниями одновременно с цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограммой) дополнительное выполнение проточной цитометрии и цитогенетического тестирования методом дифференциальной окраски хромосом и/или FISH для выявления опухолевых клеток гемопоэтической и негемопоэтической природы.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

• Рекомендовано пациентам мужского пола для исключения синдрома Вискотта-Олдрича исследование внутриклеточной экспрессии белка WASP с помощью проточной цитометрии и/или выявление мутации гена WAS с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования продуктов по Сенгеру.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии:  главным образом требуется мальчикам, у которых тромбоцитопения/геморрагический синдром зафиксированы с раннего возраста и резистенты к терапии ВВИГ** и глюкокортикоидами (H02AB по АТХ классификации).

• Рекомендовано проведение консультаций других врачей-специалистов (врач-иммунолог-аллерголог, врач-акушер-гинеколог,  врач-невролог, врач-офтальмолог, врач-оториноларинголог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог, врач-генетик, врач-хирург) в зависимости от клинической ситуации.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: для проведения дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями, выявления у пациентов с ИТП сопутствующих заболеваний и осложнений на фоне лечения.

3. Лечение

Основной клинической целью лечения детей с ИТП является предотвращение серьезных, угрожающих жизни кровотечений. В зависимости от длительности, тяжести заболевания и индивидуальных характеристик пациента дополнительными целями лечения являются: остановка кровотечений, снижение частоты и тяжести кровотечений, временное повышение количества тромбоцитов при ожидании ответа при ранних фазах заболевания, а также отсрочка спленэктомии или обеспечение удовлетворительного качества жизни при длительном течении заболевания.

Выработка оптимального плана терапии проводится на основании «клинической классификации» пациентов, учитывающей:

• Тяжесть геморрагических нарушений,

• Количество тромбоцитов,

• Сопутствующие состояния, заболевания и их лечение, а также качество жизни пациента, связанное с заболеванием.

При оценке тяжести кровотечений рекомендуется использование шкалы кровотечений у детей с ИТП (Таблица 3.1). Следует отметить, что тяжесть кожно-слизистого геморрагического синдрома не всегда является достоверным предиктором риска развития кровотечения, угрожающего жизни, например, внутричерепного кровоизлияния (ВЧК).

Таблица 3.1. Шкала кровотечений для детей с ИТП.

Количество тромбоцитов в целом коррелирует с тяжестью геморрагических проявлений. У пациентов с экстремально низким содержанием тромбоцитов (<10-20 × 10⁹/л) риск тяжелых кровотечений выше. Дополнительно при выборе терапевтической тактики зачастую необходимо принимать во внимание широкий круг других медицинских и психосоциальных факторов:

Медицинские факторы:

• Тяжелая кровоточивость в анамнезе

• Травма (особенно травма головы!)

• Недавно перенесенные или планируемые инвазивные вмешательства

• Сопутствующие состояния и заболевания (головная боль, лихорадка, течение инфекционного заболевания или психическое заболевание и другое)

• Потребность в приеме лекарственных средств (например, НПВП или антикоагулянты) психосоциальные факторы:

• Невозможность круглосуточно наблюдать пациента, надежно контролировать его поведение и защищать от травм (особенно детей младшего возраста)

• Удаленность места проживания от медицинского учреждения

• Приверженность терапии пациента или его семьи и другое

Для всех пациентов важно взвешивать преимущества и недостатки различных видов терапии, минимизировать риски развития нежелательных эффектов и обеспечить удовлетворительное качество жизни, сопряженное с заболеванием.

Современные виды специфической терапии основаны на известных патофизиологических механизмах развития ИТП. Последовательность в назначении различных видов патогенетической терапии имеет название линий терапии. Препараты 1-ой (инициальной) линии терапии: ВВИГ** и ГКС применяют при лечении пациентов с тяжелой впервые диагностированной ИТП и при проведении неотложной терапии с любой длительностью заболевания. Для лечения пациентов с тяжелой ИТП при отсутствии или потере тромбоцитарного ответа на инициальную терапию применяют варианты последующих (2-ой и более) линий. Из медикаментозных препаратов для последующей терапии в настоящее время наиболее широко изучено действие агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (здесь и далее под агонистами тромбопоэтиновых рецепторов понимаются отдельные препараты из группы «Другие гемостатические препараты для системного применения» (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим** и элтромбопаг**) и моноклональных антител, #ритуксимаба**. Другая медикаментозная терапия, включающая иммунодепрессанты, алкилирующие средства, противоопухолевые препараты, антигонадотропины и некоторые другие, не проходившие контролируемые клинические исследования, применяются в настоящее время у детей все реже, в случаях неэффективности или недоступности терапии, эффективность которой подкреплена надежными клиническими данными. Список современных видов терапии, применяемых в лечении ИТП у детей, представлен в приложении А3. Оценка эффективности терапии осуществляется по критериям, представленным в разделе 7.2.

3.1. Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП

Основным вопросом терапии детей с впервые диагностированной ИТП является необходимость начала лечения, направленного на повышение количества тромбоцитов. К решению данного вопроса необходимо подходить комплексно, руководствуясь главным образом тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения, а не исключительно количеством тромбоцитов. Для детей с впервые диагностированной ИТП характерна тенденция к быстрому восстановлению количества тромбоцитов и редкость тяжелых кровотечений. Частота кровотечений, требующих терапии, составляет 30-56%; серьезных, клинически значимых кровотечений (4-ой степени тяжести) - не превышает 3-4%, а риск развития самого грозного осложнения ИТП, чреватого смертью пациента или тяжелыми инвалидизирующими последствиями, внутричерепного кровоизлияния - 0,2-1%. Основные факторы риска развития тяжелых угрожающих жизни кровотечений, в частности внутричерепного кровоизлияния, представлены в разделе 7.1.

Для большинства детей с нетяжелой впервые диагностированной ИТП медикаментозное лечение не требуется, и в качестве терапевтической тактики может быть достаточно тщательного наблюдения и готовности назначить лечение при появлении предвестников тяжелого кровотечения. Однако при этом необходимо учитывать, что в ряде случаев достоверно оценить индивидуальный риск возникновения тяжелых кровотечений у ребенка трудно. Все пациенты с тяжелыми формами впервые диагностированной ИТП нуждаются в проведении инициальной специфической терапии препаратами, повышающими количество тромбоцитов. (приложение А3). В редких случаях могут потребоваться последующие виды терапии (приложение А3).

• Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с впервые диагностированной ИТП c незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациенты с впервые диагностированной ИТП могут презентировать с симптомов кровоточивости различной степени тяжести, который обычно коррелирует с количеством тромбоцитов. В целом риск развития тяжелой кровоточивости повышен при количестве тромбоцитов менее 20-30×10⁹/л. Сопутствующие факторы также играют роль в гемостазе, что может вызвать необходимость в начале медикаментозной терапии при большем числе тромбоцитов. Выжидательная тактика у детей может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточного обращения за медицинской помощью; для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов; при ухудшении состояния или «трансформации» в другое гематологическое заболевание требуется коррекция терапевтической тактики.

• Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или наличии других медицинских и/или социальных факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: для пациентов с впервые диагностированной ИТП и умеренным геморрагическим синдромом (3 степень тяжести) может применяться выжидательная тактика, однако, учитывая, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов часто требуются госпитализация.

• Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел неотложная терапия).

• Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ВВИГ** по одной из схем:

o Курсовая доза 0,8-1 г/кг за 1 день, внутривенно;

o Курсовая доза 2 г/кг за 2 дня, внутривенно (1 г/кг в сутки);

o Курсовая доза 2 г/кг за 5 дней, внутривенно (0,4 г/кг в сутки).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: использование курсов ВВИГ** наиболее предпочтительно для инициальной терапии детей с ИТП, но главным образом, при умеренном или тяжелом геморрагическом синдроме (3-4 степени) для купирования кровотечения или уменьшения степени его тяжести, а также пациентам с высоким риском развития тяжелого кровотечения при неэффективности ГКС. Повторное введение ВВИГ** при режиме 0,8-1 г/кг за 1 день рекомендуется при продолжающемся или вновь развившемся кровотечении и при отсутствии удовлетворительного ответа (количество тромбоцитов менее 50 × 10⁹/л) через 24 часа после первого введения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ГКС по одной из схем:

o Преднизолон** или #метилпреднизолон** 1-2 мг/кг в сутки (стандартные дозы) per os на 21 день с постепенным снижением дозы до полной отмены;

o Преднизолон** 4 мг/кг в сутки (повышенные дозы) per os на 4-7 дней с одномоментной отменой.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: учитывая более медленное повышение количества тромбоцитов при использовании стандартных доз ГКС, такой режим предпочтительнее при отсутствии симптомов тяжелой кровоточивости или высокого риска ее развития. При отсутствии тромбоцитарного ответа в течение 2 недель от начала терапии рекомендуется более быстрое (в течение 1 недели) снижение доз препаратов до полной отмены. Преимуществом применения повышенных доз ГКС является меньшая продолжительность терапии и, соответственно, меньшая вероятность развития экзогенного гиперкортицизма. С осторожностью следует использовать курсы ГКС у детей, недавно перенесших тяжелые инфекции (например, грипп или ветряную оспу), при наличии контакта с ветряной оспой и при сопутствующих психиатрических заболеваниях.

• Рекомендуется при тяжелой впервые диагностированной ИТП и отсутствии эффекта от терапии препаратами 1-ой линии (резистентности) использование последующих видов терапии: ромиплостим**, элтромбопаг** (#ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; #элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев – вне зарегистрированных показаний) или #ритуксимаб** в стандартных дозировках:

o Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);

o Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);

o #Ритуксимаб** 375мг/м² х 4 еженедельных внутривенных введения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: во всех случаях резистентного течения тромбоцитопении необходимо провести повторный или дополнительный диагностический поиск с целью исключения возможных альтернативных причин тромбоцитопении. Для лечения пациентов с подтвержденным диагнозом, у которых сохраняются клинически значимые кровотечения и/или экстремально низкое количество тромбоцитов (менее 10-20×10⁹/л), сопряженное с повышенным риском развития кровоточивости, и/или другие медицинские факторов риска развития кровотечений при отсутствии или потере ответа на терапию препаратами 1-ой линии, со значительным нарушением качества жизни и нуждающихся в продолжении терапии, рассматриваются варианты последующей эффективной и безопасной терапии, такие как агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) и #ритуксимаб**. При впервые диагностированной ИТП агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и #ритуксимаб** применяются в том же режиме, как при персистирующей и хронической ИТП. При необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и #ритуксимаб** применяют в комбинации с препаратами 1-ой линии.

3.2 Терапия пациентов с персистирующей ИТП

Пациенты с персистирующей ИТП, несмотря на отсутствие спонтанного ответа или достижение лишь транзиторного ответа на инициальную терапию, имеют меньшую длительность заболевания и более благоприятный прогноз в отношении достижения ремиссии, по сравнению с пациентами с хронической ИТП. Также как и для пациентов с впервые диагностированной ИТП, решение о продолжении лечения детей с персистирующей ИТП следует принимать, руководствуясь не только количеством тромбоцитов, но и тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения. Учитывая сохраняющуюся вероятность спонтанного восстановления количества тромбоцитов у детей с длительностью заболевания менее 12 месяцев, терапевтический выбор следует делать в пользу медикаментозных видов лечения, взвешивая преимущества и недостатки каждого из них. Для пациентов с нетяжелой персистирующей ИТП, достигающих транзиторного ответа при применении препаратов 1-ой линии, может применяться тактика наблюдения с терапией «по требованию» теми же препаратами. При тяжелой персистирующей ИТП, требующей регулярного лечения с целью предупреждения или купирования симптомов кровоточивости, сохранением факторов риска и значительным нарушением качества жизни, применяют терапию препаратами последующих линий. В качестве предпочтительного варианта терапии пациентов с тяжелой персистирующей ИТП рассматриваются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. У части пациентов тромбоцитарный ответ может индуцировать применение #ритуксимаба**. Другие виды иммуносупрессивной медикаментозной терапии ИТП рекомендуется применять после тщательной оценки риска и пользы их назначения. Выполнение спленэктомии не рекомендуется рассматривать по крайней мере до 12-ти месяцев от начала заболевания, за исключением редких тяжелых клинических случаев. Описание рекомендуемых видов последующей терапии представлено в приложении А3.

• Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с персистирующей ИТП при незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: тактика наблюдения может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточной доступности медицинской помощи; требуется динамический контроль за клиническим состоянием с оценкой степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов.

• Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов требуются госпитализация.

• Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел Неотложная терапия).

• Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для терапии детей с персистирующей ИТП по схемам, аналогичным с впервые выявленной ИТП.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с персистирующей ИТП применяют ВВИГ** и ГКС в качестве терапии «по требованию» в режимах, аналогичных с впервые диагностированной ИТП, или неотложную терапию. Если пациент находился под наблюдением и ранее не получал терапию, то начинать терапию следует с препаратов 1-ой линии.

• Рекомендуется повторные дифференциально-диагностическое обследование пациентам с персистирующей ИТП с целью исключения иных возможных причин тромбоцитопении.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при отсутствии улучшения состояния и сохранении потребности в продолжении лечения, выявлении новых клинико-лабораторных признаков заболевания необходимо повторить обязательные обследования и провести дополнительное обследование, основываясь на клинической ситуации.

• Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии пациентов при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (#ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; #элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний):

o Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально),

o Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии препаратами 1-ой линии у детей с тяжелыми формами ИТП, несмотря на небольшую длительность заболевания, в качестве предпочтительного варианта последующей терапии следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. Возможно применение ромиплостима** и элтромбопага** в рекомендуемом режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний. При необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяют в комбинации с препаратами первой линии. Если пациент находился под наблюдением и не получал прежде терапию 1-ой линии, назначение ромиплостима** или элтромбопага** в качестве первой линии медикаментозной терапии не рекомендуется, учитывая отсроченное наступление терапевтического эффекта, однако необходимость их применение должна быть рассмотрена в течение 1-2 месяцев.

• Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостима** или элтромбопага**) на другой при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: для детей с тяжелыми формами заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений на терапии первым агонистом тромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний.

• Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой персистирующей ИТП:

o #Ритуксимаб** 375 мг/м² х 4 еженедельных внутривенных введения

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии 1-ой линии, у детей с тяжелыми формами персистирующей ИТП может применяться #ритуксимаб**. Данный вид терапии предпочтителен для пациентов, имеющих сопутствующие аутоиммунные маркеры, при недостижении или потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, у пациентов подросткового возраста.

• Рекомендуется использование курсов высоких доз ГКС при тяжелой персистирующей ИТП.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: для части пациентов могут рассматриваться повторные (2-6) курсы высоких доз #дексаметазона** в режимах, рекомендованных для инициальной и неотложной терапии.