Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов

ID:

134_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C91.1

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

27.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество онкогематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество", Ассоциация онкологов России

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж

БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра

БПА – болезнь периферических артерий

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГСК – гемопоэтические стволовые клетки

ДИ – доверительный интервал

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

иАПФ – ингибиторы АПФ (ангиотензин превращающего фермента)

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КАГ – Коронарография (коронароангиография)

КОЕ – колониеобразующая единица

КТ – компьютерная томография

КФК общ. – креатинфосфокиназа общая

КФК-МБ – фракция креатинкиназы, являющаяся специфичным и чувствительным инди-катором повреждения миокарда.

ЛМЛ – лимфома из малых лимфоцитов

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МВКЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз

МЕ – международная единица

МНО – международное нормализованное отношение

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МПИ – международный прогностический индекс

МПК – минимальная подавляющая концентрация

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОВ – общая выживаемость

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОКС – острый коронарный синдром

ОПН – острая почечная недостаточность

ОР – отношение рисков

ПХТ – полихимиотерапия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

pРНК – рибосомная рибонуклеиновая кислота

РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»

СМЖ – спинномозговая жидкость

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка

ФП – фибрилляция предсердий

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз

ХПН – хроническая почечная недостаточность

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЦВК – центральный венозный катетер

ЦНС – центральная нервная система

ЧПЭХО-КГ – эхокардиография чреспищеводная

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

A. baumannii – Acinetobacter baumannii

C. albicans – Candida albicans

С. albidus – Cryptococcus albidus

C. difficile – Clostridioides difficile

C. gattii – Cryptococcus gattii

C. glabrata – Candida glabrata

C. krusei – Candida krusei

C. laurentii – Cryptococcus laurentii

C. neumonia – Chlamydophila neumonia

Chl-G – режим иммунохимиотерапии, включающий обинутузумаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

Chl-R – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и хлорамбуцил** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

CIM – carbapenem inactivation method

CMV – цитомегаловирус (cytomegalovirus)

CTC – общие критерии токсичности

E. faecalis – Enterococcus faecalis

E. faecium – Enterococcus faecium

E. coli – Escherichia coli

EBV – вирус Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus)

FCR – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

FCR-Lite – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб**, флударабин** и циклофосфамид** с редукцией доз противоопухолевых препаратов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

FISH – флуоресцентная гибридизация in situ

HHV-6 – Human herpes virus 6

HSV – Herpes simplex virus

HZV – Herpes zoster virus

IGHV – вариабельные участки тяжелых цепей иммуноглобулинов

IWCLL – Международная рабочая группа по изучению хронического лимфоцитарного лейкоза

K. pneumonia – Klebsiella pneumonia

KPC – Klebsiellap neumonia carbapenemase

L. pneumophila – Legionella pneumophila

L. monocytogenes – Listeria monocytogenes

mCIM – modified carbapenem inactivation method (модифицированный метод инактивации карбапенемов)

M. furfur – Malassezia furfur

M. pachydermatis – Malassezia pachydermatis

M. pneumonia – Mycoplasma pneumonia

NDM – New Delhi metallo-β-lactamase ( Металло-бета-лактамаза из Нью-Дели)

OXA-48 – oxacillinase-48

QTc – корригированный интервал QT на электрокардиограмме

R. glutinis – Rhodotorula glutinis

P. jirovecii – Pneumocystis jirovecii

R. minuta – Rhodotorula minuta

R. mucilaginosa – Rhodotorula mucilaginosa

R. rubra – Rhodotorula rubra

RB – режим иммунохимиотерапии, включающий ритуксимаб** и бендамустин** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3)

S. aureus – Staphylococcus aureus

S. boulardii – Saccharomyces boulardii

S. capitata – Saprochaete capitata

S. maltophilia – Stenotrophomonas maltophilia

S. prolificans – Scedosporium prolificans

Термины и определения

ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) (см. приложение Г1).

В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку (температуру тела выше 38°С) более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночные профузные поты, похудание на 10% массы тела за последние 6 мес.

Лимфома из малых лимфоцитов – это В-клеточная опухоль из малых В-лимфоцитов с иммунофенотипом хронического лимфоцитарного лейкоза, характери­зующаяся наличием лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови ≤5×10⁹/л без морфологических признаков поражения костного мозга.

Синдром Рихтера – появление крупноклеточной лимфомы на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Ходжкинская трансформация – появление лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза.

Хронический лимфоцитарный лейкоз – это опухоль из малых В-лимфоцитов, характеризующаяся пролиферацией и накоплением аберрантных лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфоидных тканях; критерием постановки диагноза является обнаружение абсолютного В-клеточного лимфоцитоза в крови (>5×10⁹/л моноклональных В-лимфоцитов). Хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из малых лимфоцитов представляют собой различные проявления одного и того же заболевания, что унифицирует подходы к проводимой терапии.

Трансформация – развитие диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы или лимфомы Ходжкина на фоне хронического лимфоцитарного лейкоза или лимфомы из малых лимфоцитов.

1. Краткая информация

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) – это В-клеточные опухоли из малых В-лимфоцитов. ХЛЛ и ЛМЛ биологически представляют собой одну нозологическую форму. Отличие между ними состоит в том, что при ХЛЛ в крови наблюдается значительный лимфоцитоз (≥5000 моноклональных В-лимфоцитов), тогда как при ЛМЛ выявляется поражение лимфатических узлов, селезенки, но содержание клональных В-клеток в крови ≤5×10⁹/л.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Молекулярный патогенез ХЛЛ – комплексный многоступенчатый процесс, который приводит к репликации клона В-лимфоцитов. Почти во всех случаях хроническому лимфолейкозу предшествует моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (МВКЛ), который обнаруживается высокоточными методами иммунофенотипирования у 5-15% лиц старше 40 лет, риск развития МВКЛ увеличивается с возрастом. МВКЛ инициируется комплексом факторов, который включает мутации ряда генов, антигенную стимуляцию, сигналы от микроокружения, эпигенетические модификации и, наконец, цитогенетические нарушения. В результате появляется клон лимфоцитов с фенотипом клеток ХЛЛ. Учитывая многократно преобладающую частоту МВКЛ, к развитию ХЛЛ приводят дополнительные генетические нарушения в 1 из 100 случаев МВКЛ. Клетки ХЛЛ существенно влияют на микроокружение, инициируя появление особого микроокружения и даже специали­зированных клеток (nurse-like cells), которые определяют их клональную экспансию и дают возможность переживать генотоксические стрессы. Время и химиотерапия приводят к клональной эволюции с накоплением генетических нарушений, которые делают клетки ХЛЛ все более автономными, быстро делящимися и рефракторными к терапии.

Клетки ХЛЛ/ЛМЛ экспрессируют В-клеточные антигенные рецепторы с ограниченным репертуаром специфичности. Постоянная передача сигнала через эти рецепторы и характер этой передачи являются ключевым фактором, определяющим жизнеспособность клеток ХЛЛ и также характер развития этой опухоли. Предполагается, что сигнальный путь В-клеточного рецептора не зависит от антигенов, но осуществляется автономно, возможно при взаимодействии клеток ХЛЛ друг с другом.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ – самый частый вид лейкоза у взрослых. В европейских странах заболеваемость им составляет 5 случаев на 100 тыс. человек в год. Заболеваемость увеличивается с возрастом. У лиц старше 70 лет она составляет более 20 случаев на 100 тыс. человек в год. Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже: в 2017 г. заболеваемость составила 2,95 случая на 100 тыс. человек, медиана возраста на момент установления диагноза – 68 лет.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С91.1 – Хронический лимфоцитарный лейкоз

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ХЛЛ может классифицироваться по стадиям (см. раздел 1.5.1 Стадирование), а также по группам риска (см. раздел 1.5.2 Определение групп риска).

1.5.1. Стадирование

Стадию ХЛЛ устанавливают на основании физикального исследования и анализа крови по критериям J.L. Binet (табл. 1). Компьютерная томография (КТ), рентгеновское и ультразвуковое исследование (УЗИ) для установления стадии не требуется. Стадия констатируется на текущий момент, указывается в диагнозе и служит ориентиром при определении показаний к терапии.

Стадирование ЛМЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (см. раздел 7.1 данных рекомендаций).

Таблица 1. Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза по Binet

*Лимфатические области: шейные лимфатические узлы, подмышечные лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), паховые лимфатические узлы (c 1 или 2 сторон), печень, селезенка.

1.5.2. Определение групп риска

Международный прогностический индекс (МПИ) для ХЛЛ разработан на основании анализа выживаемости 3 472 пациентов, включенных в 8 исследований, которые проведены в Европе и США. Индекс учитывает 5 параметров:

1) наличие del(17p) и/или мутаций TP53,

2) мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IGHV),

3) уровень β2-микроглобулина,

4) стадию,

5) возраст пациентов.

Каждому из этих параметров присвоен балл, отражающий отношение рисков (ОР) прогрессии или смерти (табл. 2). МПИ для ХЛЛ позволяет распределить пациентов по 4 группам: с низким риском прогрессирования (0-1 балл), с промежуточным риском прогрессирования (2-3 балла), с высоким риском прогрессирования (4-6 баллов) и с очень высоким риском прогрессирования (7-10 баллов). Общая выживаемость (ОВ) в этих группах приведена в разделе 7.2 данных рекомендаций.

Необходимо обратить внимание, что данная шкала применима только для нелеченных пациентов и для пациентов, , получавших ИХТ/ХТ до использования новых молекулярных препаратов в терапии ХЛЛ, которые нивелировали значение многих неблагоприятных прогностических факторов.

Таблица 2. Международный прогностический индекс

При использовании в качестве первой линии комбинации обинутузумаба** и венетоклакса** предиктивными маркерами неблагоприятного исхода является делеция 17p, мутационный статус IGHV и размеры лимфатических узлов >5 см. Наличие этих признаков склоняет выбор в пользу ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK). Предиктивные маркеры при использовании ингибиторов BTK в первой линии менее разработаны.

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболевание может протекать бессимптомно или проявляться лимфаденопатией, увеличением миндалин, спленомегалией, гепатомегалией и неспецифическими симптомами, обусловленными анемией (утомляемость, недомогание), тромбоцитопенией (геморрагический синдром), иммуносупрессией (присоединением инфекционных осложнений), интоксикацией (В-симптомами – температурой тела >38 °С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночными профузными потами, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.).

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ, а также всем пациентам с верифицированным ХЛЛ при каждом приеме у врача-гематолога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики пациента.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при сборе анамнеза необходимо уточнить наличие в семейном анамнезе заболеваний органов кроветворения и крови. Жалобы могут отсутствовать, и тогда признаки заболевания выявляются при случайном обследовании. Может быть выявлено бессимптомное увеличение лимфатических узлов любой локализации. Могут присутст­вовать любые жалобы, связанные с вовлечением органов и тканей. При сборе жалоб особое внимание необходимо уделить выявлению неспецифических симптомов интоксикации (температуры тела >38 °С более 2 нед. подряд без признаков воспаления, ночных профузных потов; похудания на 10% массы тела за последние 6 мес.). При наличии лихорадки, которая может служить основанием для начала специфической терапии, необходим тщательный скрининг с целью исключения инфекционной патологии.

2.2. Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ или выявленным ХЛЛ/ЛМЛ при первичном или повторном приеме, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения и при подозрении на рецидив заболевания либо на рефрактерное течение на любом этапе заболевания рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для верификации диагноза, уточнения активности заболевания, определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – развития нежелательных явлений лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в окрашенных препаратах периферической крови клетки ХЛЛ имеют морфологию малых лимфоцитов с узким ободком цитоплазмы, плотным ядром, глыбчатым хроматином, без отчетливого ядрышка. Реже встречается морфология активированных лимфоцитов – с более широким ободком цитоплазмы синего цвета или краевой базофилией. Среди лимфоцитов около 5% могут составлять атипичные клетки (с расщепленными, складчатыми ядрами), а также пролимфоциты – более крупные клетки с неравномерно распределенным хроматином в ядре, 1-2 нуклеолами, что не противоречит диагнозу ХЛЛ. Для ХЛЛ характерно выявление в крови разрушенных клеток – теней Гумпрехта. При выявлении более 20% пролимфоцитов в крови диагностируют пролимфоцитаррную трансформацию ХЛЛ. В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз исключен из ВОЗ классификации 2022 года.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

  • анализа крови биохимического общетерапевтического (с определением уровня активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего билирубина, калия, натрия, хлоридов, общего кальция, бета-2-микроглобулина) в крови;

  • коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, фибриногена, активности антитромбина III, плазминогена, концентрации Д-димера в крови, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время в крови);

  • прямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса) для уточнения наличия предрасположенности к гемолитическим осложнениям ХЛЛ;

  • общего (клинического) анализа мочи.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ или при подозрении на ХЛЛ/ЛМЛ при наличии анемии рекомендуется с целью дифференциальной диагностики анемии выполнение следующих лабораторных исследований:

  • исследования уровня железа сыворотки крови

  • исследования уровня ферритина в крови

  • исследования уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови

  • определения уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови

  • исследования уровня эритропоэтина крови

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.3.2. Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

• При подозрении на ХЛЛ у пациентов с числом В-лимфоцитов ≥5000 в 1 мкл рекомендуется выполнить исследование биологического материала (лимфоцитов крови) методом проточной цитофлуориметрии с целью верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: диагноз ХЛЛ устанавливают при выявлении ≥5000 В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови при условии, что лимфоцитоз сохраняется более 3 мес. Клональность В-лимфоцитов должна быть подтверждена с помощью иммуно­фенотипирования. Рекомендуемая для диагностики ХЛЛ минимальная диагностическая панель должна включать следующие маркеры: CD19, CD5, CD23, CD20, каппа, лямбда. В качестве дополнительных диагностических маркеров рекомендуется использовать CD43, CD200, CD79b, CD81. Часто рекомендуемые, но необязательные для диагностики и мониторирования опухолевой популяции ХЛЛ маркеры: CD22, FMC7, CD38. Классический фенотип клеток ХЛЛ характеризуется экспрессией В-клеточных антигенов CD19, CD20, CD22, CD79b в сочетании с «Т-клеточным» маркером CD5 и активационным маркером CD23. Опухолевые клетки экспрессируют один тип легкой цепи иммуноглобулинов (каппа или лямбда). Интенсивность экспрессии В-клеточных антигенов (CD20, CD22, CD79b), а также поверхностных иммуноглобулинов на клетках ХЛЛ ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах. Тем не менее можно встретить немало случаев, когда фенотип опухолевых клеток не вполне соответствует ХЛЛ. В таких случаях крайне важное значение имеет определение экспрессии CD200, который всегда ярко экспрессирован на клетках ХЛЛ. 

• При подозрении на ЛМЛ у пациентов без клинического лимфоцитоза в крови, а также у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ с подозрением на трансформацию рекомендуется выполнить биопсию лимфатического узла (или иного очага поражения) и провести цитологическое исследование биоптатов лимфоузлов (или иного очага поражения), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфатического узла (или иного очага поражения) с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в гистологических препаратах морфологический субстрат представлен диффузным ростом небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, комковатым хроматином, без отчетливых ядрышек. В срезах ткани лимфатического узла нередко присутствуют фолликулоподобные структуры – псевдофолликулы, так называемые зоны роста, представленные увеличенным количеством параиммунобластов, клеток с морфологией пролимфоцитов с различимыми ядрышками. Детальное описание морфологической картины дается в соответствующих разделах рекомендаций. При прогрессии ХЛЛ размер этих псевдофолликулов увеличивается, они могут сливаться. У 3-5% пациентов с ХЛЛ и ЛМЛ развивается диффузная В-крупноклеточная лимфома или лимфома Ходжкина. Появление крупноклеточной лимфомы на фоне ХЛЛ называется синдромом Рихтера. Отличительной особенностью клеток является сохранение фенотипа исходной популяции. Появление лимфомы Ходжкина на фоне ХЛЛ называется ходжкинской трансформацией. Во всех случаях локального быстрого увеличения лимфатических узлов или существенного изменения клинической картины болезни (появления В-симптомов – внезапной потери веса, ночной потливости) необходимо выполнить биопсию лимфатического узла, костного мозга или экстранодального очага. Синдром Рихтера констатируется только на основании гистологического исследования.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ спустя 2 месяца после окончания терапии при наличии возможности рекомендуется иммунофенотипирование биологического материала методом проточной цитофлуориметрии для выявления маркеров минимальной остаточной болезни (МОБ) при гемобластозах.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: оптимальным (наиболее информативным) материалом для исследования является костный мозг.

При финальной оценке эффекта после завершения иммунохимиотерапии МОБ позволяет прогнозировать время до рецидива и ОВ. Большинство прогностических схем построено на оценке МОБ в крови, однако исследование костного мозга позволяет достоверно подтвердить МОБ-негативную полную ремиссию.

Неоднократно показано, что количественная характеристика МОБ в крови по завершении терапии коррелирует с выживаемостью и поэтому может использоваться как руководство к действию. Остаточная популяция клеток ХЛЛ в крови >1% предвещает ранний рецидив и может служить основанием для смены терапии. Остаточная популяция клеток ХЛЛ в крови 0,90-0,01% характеризует группу пациентов с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) около 3 лет; у данной категории пациентов можно рассматривать возможность поддерживающей терапии. Остаточная популяция клеток ХЛЛ в крови <0,01% свидетельствует о высокой вероятности длительной ремиссии (>5 лет).

При проведении таргетной терапии ингибиторором антиапоптозного белка BCL-2, (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) с обинутузумабом**, а также комбинации ибрутиниб** + венетоклакс** мониторинг МОБ начинают проводить с 9 месяца от начала терапии.

После трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток МОБ определяется каждые 3 мес. в течение года или до наступления рецидива.

• Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ для оценки объема поражения костного мозга и состояния остальных ростков кроветворения, исключения поражения костного мозга другими опухолями и инфекциями, а также для получения исходного образца костного мозга, необходимого для сравнения с образцом, полученным после проведения терапии рекомендуется: 1) получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (стернальной пункции), цитологическое (миелограмма) и иммунофенотипическое исследование биологического материала (костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии либо 2) получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов в следующих случаях:

  • перед началом терапии у пациентов, ранее не проходивших ее (необязательно, но желательно);

  • при подозрении на трансформацию.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: гистологический диагноз ХЛЛ устанавливается при наличии в костном мозге диффузного лимфоидного пролиферата из мономорфных клеток небольшого размера с округлыми ядрами, комковатым хроматином, в зависимости от условий фиксации – с неотчетливыми ядрышками или без них, с тонкостенными сосудами капиллярного/венулярного типа; обычно разрозненно расположены крупные клетки с морфологией параиммунобластов, иногда присутствуют псевдофолликулы (пролифе­ративные центры). При иммуногистохимическом исследовании лимфоидный пролиферат характеризуется экспрессией CD20 (гетерогенная по интенсивности, преимущественно слабая мембранная реакция), CD79a, IgM, ядерной экспрессией PAX 5, LEF1 (ядерная реакция), коэкспрессией CD5 (мембранная реакция) и CD23 (мембранная реакция), CD43 при отсутствии экспрессии CD10, BCL-6, Cyclin D1. Экспрессия LEF1 (ядерная экспрессия) более интенсивно выражена в клетках пролиферативных центров, в клетках с морфологией пролимфоцитов. Для клеток пролиферативных центров характерна более интенсивная экспрессия CD20, IgM, LEF1, иногда часть клеток псевдофолликулов (пролиферативных центров) экспрессирует cyclin D1 (слабая ядерная реакция). Индекс пролиферативной активности Ki-67 невысокий, обычно составляет 5–15% позитивных клеток в зонах диффузного мелкоклеточного инфильтрата. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновом материале может отсутствовать экспрессия CD5 (до 20–25% случаев). Экспрессией BCL-2 характеризуются все варианты мелкоклеточных В-клеточных лимфом, коэкспрессия IgM и IgD характерна для лимфоцитарной лимфомы и лимфомы из клеток мантии. Экспрессия LEF1 характерна для лимфоцитарной лимфомы с трансформацией в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (синдрома Рихтера) и позволяет провести дифференциальную диагностику с CD5+ диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой.

Получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия костного мозга) не требуется для подтверждения и формулирования диагноза ХЛЛ/ЛМЛ.

Биопсия костного мозга является необязательной, но желательной процедурой перед началом терапии. ХЛЛ нередко сочетается с другими опухолями, которые могут метастазировать в костный мозг, выявляться только при биопсии и даже быть причиной цитопении. Иммунохимиотерапия в флударабин**-содержащем режиме нередко осложняется цитопенией. Наличие исходного образца костного мозга позволяет дифференцировать прогрессирование, аплазию, развитие миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза, аутоиммунные цитопении.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед началом 1-й и всех последующих линий терапии по возможности рекомендуется проведение молекулярно-цитогенетического исследования (FISH-метод) на одну пару хромосом (делеция 17p) и молекулярно-генетического исследования мутаций в гене TP53 в крови ), а также (при наличии возможности) цитогенетическое исследование (кариотип) для исключения наличия комплексного кариотипа.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: делеция 17p является главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на терапевтическую тактику. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех пациентов, имеющих показания к началу терапии, и/или при неэффективности стандартной терапии, особенно у пациентов моложе 55 лет, у которых может быть проведена аллогенная трансплантация.

В настоящее время благодаря методам глубокого секвенирования установлено, что большинство случаев рефрактерности обусловлено утратой TP53 либо за счет делеции в сочетании с мутациями, либо за счет мутаций гена. Поэтому сегодня выполнение FISH на делецию 17p недостаточно. Для того чтобы идентифицировать наибольшее число пациентов с устойчивостью к иммунохимиотерапии, необходимо также исследовать мутации гена TP53. Наличие мутации констатируется, если аллельная нагрузка с мутацией превышает 10%.

Под комплексным кариотипом понимается наличие 3 и более аберраций у пациентов с del(17p) или наличие 5 и более аберраций у пациентов без делеции 17p.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза по возможности рекомендуется определение мутации генов IGHV для уточнения прогноза заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: мутации генов IGHV имеют прогностическое значение. В настоящее время прогноз у пациентов с ХЛЛ оценивают по международному прогностическому индексу для ХЛЛ (см. раздел 5.1). Индекс требует оценки уровня бета-2-микроглобулина, мутационного статуса IGHV, а также цитогенетического исследования. Определение этих показателей желательно. С учетом высокой информативной ценности в отношении времени до терапии, эффективности иммунохимиотерапии, времени до рецидива мутационный статус генов IGHV рекомендуется определять, так как это является основанием для выбора терапии первой линии и раннего назначения ингибитора антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты и ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK) в случае немутированного варианта.

2.3.2. Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением 1-й линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора), определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C^w, K, k для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ перед проведением терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами с целью уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита рекомендуется выполнение вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение:

  • антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

  • антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

  • антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;

  • ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом полимеразной цепной реакции (качественное исследование).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: значения маркеров вирусного гепатита В представлены в приложении А3.1.

Реактивация вирусного гепатита В при терапии CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами связана с В-клеточной деплецией и, как следствие, падением титра контролирующих анти-HBs антител. Восстановление титра антител происходит спустя 6 месяцев после последнего введения препаратов. Наличие гепатита не является противопоказанием к началу терапии ХЛЛ CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами, однако это требует сопроводительной терапии противовирусными препаратами системного действия и тщательного мониторинга функций печени.

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на этапе диагностики и, при наличии показаний, на любом этапе наблюдения или лечения рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (исследование уровня антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 и антигена p24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови) для уточнения коморбидности и необходимости проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на момент установления диагноза, после каждой иммуносупрессивной терапии и после каждой тяжелой бактериальной инфекции по возможности рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов A, M, G в крови для уточнения показаний к применению внутривенного иммуноглобулина.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4. Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам на этапе диагностики, перед началом терапии ХЛЛ/ЛМЛ, при оценке ремиссии через 2 мес. после завершения терапии (если имелось поражение лимфатических узлов области средостения и/или легочной ткани), а также при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется для уточнения наличия и распространенности лимфаденопатии или оценки противоопухолевого эффекта, если исследование выполнено в динамике выполнение следующих диагностических исследований:

  • КТ органов грудной полости, КТ органов брюшной полости и КТ органов малого таза

  • Прицельную рентгенографию органов грудной клетки в 2 проекциях (при отсутствии КТ органов грудной полости);

  • УЗИ лимфатических узлов (периферических, внутрибрюшных и забрюшинных) и, при отсутствии КТ брюшной полости, УЗИ внутренних органов (УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и УЗИ органов малого таза (комплексное)).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с подозрением на ХЛЛ/ЛМЛ либо с установленным диагнозом ХЛЛ/ЛМЛ, у которых имеются клинические признаки синдрома Рихтера или ходжкинской трансформации (прогрессирующий рост лимфатических узлов, потеря веса, персис­тирующая лихорадка без признаков инфекции, высокий уровень лактатдегидрогеназы, гиперкальциемия), рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с туморотропными ФДГ (флудезоксиглюкозой [18F]) для выявления зон с вероятной трансформацией и выбора оптимального очага для проведения биопсии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при значениях SUV <5 вероятность синдрома Рихтера составляет около 3%. Для синдрома Рихтера типичны значения SUV >15%. Если интенсивность накопления препарата отчетливо различается в разных зонах, необходимо выполнение биопсии наиболее активного узла или очага.

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ при первичной диагностике или диагностике рецидива заболевания, при контрольных обследованиях в процессе динамического наблюдения, перед проведением противоопухолевой терапии, в процессе лечения, при оценке эффективности терапии, при рефрактерном течении на любом этапе заболевания для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования:

  • регистрация электрокардиограммы (всем);

  • эхокардиография (по показаниям);

  • ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей (по показаниям);

  • рентгенография легких (по показаниям);

  • компьютерная томография органов грудной полости (по показаниям);

  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (по показаниям);

  • компьютерная томография органов брюшной полости (по показаниям);

  • эзофагогастродуоденоскопия (по показаниям);

  • колоноскопия (по показаниям);

  • ректороманоскопия (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.5. Иные диагностические исследования

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врача-акушера-гинеколога, врача-кардиолога, врача-невролога, врача-оториноларинолога, врача-уролога, врача-колопроктолога, врача-эндокринолога, врача-пульмонолога, врача-фтизиатра, врача-инфекциониста и др.) первичный.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе диагностики, наблюдения, лечения, при подозрении на развитие инфекционного осложнения рекомендуется выполнение диагностических исследований для уточнения локализации инфекции, типа возбудителя инфекции, динамического контроля в процессе лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3. Лечение

3.1. Показания к началу терапии В-клеточного ХЛЛ

• Всем пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется начало специфической терапии только при наличии показаний в соответствии с критериями IWCLL 2018 (см. приложение А3.2).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: около 30% пациентов имеют медленно прогрессирующее течение ХЛЛ, причем продолжительность их жизни близка к общепопуляционной. Наличие такой группы пациентов делает обоснованной тактику выжидательного наблюдения до появления показаний к терапии. Терапия ХЛЛ должна начинаться при наличии показаний по критериям IWCLL 2018. Пациенты в стадии А с аутоиммунной гемолитической анемией или идиопатической тромбоцитопенической пурпурой должны получать лечение по поводу этих осложнений. Если аутоиммунное осложнение плохо отвечает на терапию глюкокортикоидами, возможно применение направленной на ХЛЛ иммунохимиотерапии. Бессимптомная гипогаммаглобулинемия и наличие моноклональной секреции сами по себе не являются показаниями к лечению. Выявление маркеров отрицательного прогноза, в том числе делеции 17p не является показанием к началу терапии.

Учитывая ограниченные данные по ведению беременности при ХЛЛ, решение вопроса у беременных пациенток с ХЛЛ о возможности пролонгации беременности или необходимости ее прерывания, сроках начала и схеме лечения определяется индивидуально, в зависимости от наличия или отсутствия показаний к началу специфической терапии лейкоза, с привлечением междисциплинарной команды, желательно с проведением консультации со специалистами федеральных медицинских учреждений.

3.2. Первая линия лечения ХЛЛ

Выбор терапии первой линии зависит от наличия факторов неблагоприятного прогноза (делеция 17p или мутации TP53, комплексный кариотип, вариант без мутаций IGVH), сопутствующих заболеваний и в меньшей степени от календарного возраста.

Результаты крупных клинических исследований 2000-х гг. убедительно свидетельствуют о низкой эффективности иммунохимиотерапии у пациентов с делецией 17p и мутациями TP53. Делеция 17p выявляется до начала терапии 1-й линии у 7% пациентов. Большинство пациентов с делецией 17p, выявляемой более, чем в 20% клеток одновременно имеют мутации TP53. Кроме того, 5–7% имеют только мутации TP53, без делеции. Особую группу составляют пациенты с комплексным кариотипом. Сегодня доказано, что комплексный кариотип является независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов, получающих иммунохимиотерапию. Так, в проспективном исследовании пациентов с ХЛЛ, получавших схемы первой линии на основе хлорамбуцила**, Herling и соавт. показали, что комплексный кариотип (n = 30 из 154, 19,5%) ассоциировался с более короткой общей выживаемостью в многовариантном анализе (P=0,004). Le Bris и соавт. обнаружили, что комплексный кариотип был связана с более короткой БПВ и 5-летней ОВ в когорте пациентов с ХЛЛ, получавших FCR первой линии. В эру таргетной терапии комплексный кариотип приобретает еще более важное значение: при значительном увеличении БПВ и ОВ в общей группе больных, прогноз у пациентов с КК значимо отличается в худшую сторону. 

На сегодня нет убедительных данных о превосходстве какого либо, режима терапии у пациентов с КК, однако наилучшие результаты достигаются у пациентов, получающих комбинированную терапию ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и венетоклаксом**.  

При выборе терапии 1 линии пациенты могут быть распределены на 4 группы.

1. К 1-й группе относятся пациенты с делецией 17p и/или мутацией TP53 и/или комплексным кариотипом независимо от возраста и коморбидности. Терапией выбора у этих пациентов является применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (BTK): акалабрутиниб** в монотерапии или в комбинации с #обинутузумабом**, #занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом**, венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK) (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Использование венетоклакса** в комбинации с #обинутузумабом** возможно, но число рецидивов в течение 5 лет будет значительно больше. Согласно данным пулированного анализа 4 исследований, при назначении ингибитора тирозинкиназы брутона (BTK) в монорежиме или в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство в первой линии пациентам с делецией 17p или мутациями TP53 4-летняя БПВ и ОВ составляют 79% и 88%, соответственно. По данным большого Итальянского исследования, у пациентов с аберрациями TP53, получающих терапию ибрутинибом** в 1 линии, 2-летнее время до отмены терапии составило 63.4%, а общая выживаемость 82.6%. В связи с этими данными проведение аллогенной трансплантации в качестве консолидации ремиссии после терапии ингибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) в 1 линии не целесообразно. Терапия продолжается до прогрессии. При развитии прогрессии целесообразно переключение на венетоклакс**-содержащий режим и проведение аллогенной трансплантации при наличии возможности. При возможности, всем пациентам необходимо исследование комплексного кариотипа. Комплексный кариотип является независимым предиктором прогноза у пациентов, получающих ибрутиниб**. В этой подгруппе больных оптимальной комбинацией является венетоклакс** в комбинации с ингибитором тирозинкиназы брутона (BTK), могут быть эффективными акалабрутиниб** +/-#обинутузумаб**, венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**, #занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Применение конечной терапии (венетоклакс** + #обинутузумаб**) должно рассматриваться в индивидуальном порядке с учетом возможного прогноза и риска прогрессирования заболевания. В подгруппе пациентов с комплексным кариотипом комбинация #венетоклакса** и ибрутиниба** может рассматриваться как подготовка к трансплантации, так как позволяет достичь неопределяемой МОБ и/или ПР у значительного числа пациентов.

2. К 2-й группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе менее благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ без мутаций IGHV. В этой подгруппе пациентов высокую эффективность продемонстрировали таргетные препараты: акалабрутиниб** +/- #обинутузумаб**, венетоклакс** в комбинации с #обинутузумабом**, #занубрутиниб в монотерапии, ибрутиниб** в монотерапии или комбинации с #обинутузумабом** (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата). Высокого числа достижения МОБ-негативного статуса можно ожидать при использовании венетоклакса** с обинутузумабом**. Ингибитор антиапоптозного белка BCL-2 (L01XX Прочие противоопухолевые препараты) и ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK) обладают иным профилем токсичности, по сравнению с химиотерапией, поэтому могут использоваться независимо от возраста. У молодых пациентов предпочтительна терапия с фиксированной длительностью и достижение МОБ-негативной ремиссии. В связи с этим, оптимальными режимами являются схемы с венетоклаксом** в комбинации с моноклональными антителами и конъюгатами антитело-лекарственное средство. У пожилых пациентов возможно использование постоянной терапии до прогрессии или непереносимой токсичности.

3. К третьей группе относятся пациенты без аберраций TP53 и комплексного кариотипа, относящиеся к группе благоприятного прогноза в связи с наличием варианта ХЛЛ с мутациями IGHV. Большинство этих пациентов достигают длительной ремиссии после иммунохимиотерапии. Поэтому у этих пациентов иммунохимиотерапия остается основным выбором. FCR-содержащие схемы значительно хуже переносятся пожилыми пациентами, в связи с чем в этой группе принципиально выделение подгрупп молодых и пожилых пациентов.

3.1. У молодых пациентов (моложе 65 лет) без значимой коморбидности с мутированным вариантом IGHV предпочтительна курсовая иммунохимиотерапия режимами FCR или BR.

3.2. У пациентов преклонного возраста (старше 65 лет), имеющих значимую коморбидность, могут использоваться режимы хлорамбуцил** + обинутузумаб**, BR, низкоинтенсивные FCR-подобные режимы.

4. К 4 группе относятся очень пожилые пациенты, со старческой немощностью и гериатрическими синдромами, деменцией, пациенты с неконтролируемыми органными недостаточностями. В этой группе больных цель терапии исключительно паллиативной.

• Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ с наличием делеции 17p и/или мутации TP53 и/или наличием комплексного кариотипа, независимо от возраста и коморбидности в качестве одной из опций 1-й линии терапии рекомендуется таргетная терапия по одной из следующих схем (препараты перечислены в алфавитном порядке; в реальной практике следует учитывать индивидуальные характеристики пациента и доступность препарата):

  • акалабрутиниб** в монорежиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с #обинутузумабом** 100 мг в/в в течение 4 часов день 1, 900 мг в/в день 2, 1000 мг в/в, дни 8-15 (цикл 2), 1000 мг в/в, день 1 (циклы 3-7), цикл возобновляется на 29 день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

  • #венетоклакс** + ибрутиниб**: ибрутиниб** в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день в течение 3 циклов, #венетоклакс** в комбинации с ибрутинибом** с 1 дня 4 цикла ибрутиниба** в режиме rump-up 20 мг/сут 1 нед, 50 мг/сут 2 неделя; 100 мг/сут 3 неделя; 200 мг/сут 4 неделя; 400 мг/сут 5 неделя и далее доза #венетоклакса** 400 мг/сут в комбинации с ибрутинибом** в течение 12 циклов (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3); Эта схема наиболее предпочтительна у пациентов с комплексным кариотипом.

  • венетоклакс** + #обинутузумаб**: венетоклакс** 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1-7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15-21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22-28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 циклов + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

  • #занубрутиниб в монорежиме 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3);

  • ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с #обинутузумабом** до прогрессии или непереносимой токсичности в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности с делецией del(17p) и комплексным кариотипом после терапии акалабрутинибом**, венетоклаксом**, #занубрутинибом или ибрутинибом** и при достижении полной ремиссии в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом** или акалабрутинибом** или достижение МОБ-негативной ремиссии на венетоклаксе**.