Гепатобластома

ID:

68_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C22.2, D13.4

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

21.11.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество детских онкологов и гематологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

β-ХГЧ – бета-хорионический гонадотропин человека

АГ – ангиография

АД – артериальное давление

АЛАТ – аланинаминотрансфераза

АСАТ – аспартатаминотрансфераза

АФП – альфа-фетопротеин

АЧН – абсолютное число нейтрофилов

БСВ – бессобытийная выживаемость

в/в – внутривенное введение

ВВ – воротная вена

ГБ – гепатобластома

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

ЗНО – злокачественное новообразование

КТ – компьютерная томография

КУ – контрастное усиление

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛЛС - (LLS) - левый латеральный сектор печени

ЛМС - (LMS) - левый медиальный сектор печени

ЛТ – лучевая терапия

мг/м² – миллиграмм на метр квадратный

МЕ/мл – международных единиц на миллилитр

МЗ РФ – Министерство Здравоохранения Российской Федерации

МКБ – международная классификация болезней

МРТ – магнитно-резонансная томография

МГП - мезенхимальная гамартома печени

НИИ ДоиГ им. Л.А Дурнова –научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии им. Льва Абрамовича Дурнова (структурное подразделение НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина)

НМИЦ ДГОИ – Национальный медицинский исследовательский центр детской  

гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина- Национальный центр онкологии имени Николая Николаевича Блохина

НПВ – нижняя полая вена

ОВ – общая выживаемость

ПЗС – (RAP) -  правый задний сектор печени

ППС - (RAS) - правый передний сектор печени

ПХТ – полихимиотерапия

РГ – рентгенография

СВ – срединная вена печени

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

РИД – радиоизотопная диагностика

РФ – Российская Федерация

УЗВТ – ультразвуковая томография

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХТ – химиотерапия

ЩТ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – электрокардиография

ЭХО-КГ – эхокардиография

CARBO – карбоплатин**

CDDP – цисплатин**

COG – Children’s Oncology Group (Детская онкологическая группа)

DOXO – доксорубицин**

JLTG – Japanese Liver Tumor Group (Японская группа изучения опухолей печени)

P2 – прорастание основного ствола воротной вены

PRETEХT – Pretreatment Extent of Disease (оценка распространенности опухолевого

процесса до начала лечения)

POST-TEXT - (Post-Treatment Extent of Disease). (оценка распространенности

опухолевого процесса перед проведением отсроченного хирургического

вмешательства)

SIOP – International Society of Pediatric Oncology (Международное общество

детских онкологов)

SIOPEL – Childhood Liver Tumors Strategy Group (Международная группа по

оптимизации лечения опухолей печени)

Т1- ВИ – режим МРТ

T2– режим МРТ

V3 – прорастание 3-х печеночных вен и/или НПВ

VIBE+КУ – режим МРТ

Термины и определения

Общая выживаемость (ОВ) – это время, прошедшее с момента постановки диагноза гепатобластома (ГБ) до смерти пациента от любых причин или до даты последнего контакта с больным.

Бессобытийная выживаемость (БСВ) – это время, прошедшее с момента постановки диагноза ГБ до неблагоприятного события, под которым понимают прогрессию, рецидив (в случае достижения полного ответа), развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего контакта с пациентом. 

Прогрессия заболевания (ПЗ) - это появление любого нового опухолевого очага; увеличение любого доступного измерению очага > 25 %; повышение уровня АФП, зафиксированное на протяжении трех последовательных недель. 

Рецидив заболевания (РЗ) – это появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ранее полного ответа, согласно критериям оценки ответа на терапию у пациентов с ГБ.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Гепатобластома (ГБ) – это злокачественная низкодифференцированная опухоль печени эмбрионального происхождения, развивающаяся из клеток предшественников гепатоцитов - гепатобластов. ГБ является наиболее частой первичной злокачественной опухолью печени у детей в возрасте 0 – 14 лет.

Среди доброкачественных опухолей печени выделяют следующие: гемангиома (не рассматривается в настоящей версии клинических рекомендаций), мезенхимальная гамартома, аденома, ангиомиолипома, фокальная нодулярная гипреплазия (опухолеподобный процесс), тератома, киста желчевыводящих путей, воспалительная миофибробластическая опухоль.

Наиболее часто встречается мезенхимальная гамартома печени (МГП), представляющая собой мультикистозное образование печени, состоящее из дезорганизованных структур примитивной мезенхимы, кист, выстланных эпителием билиарного типа, и печеночной паренхимы.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ГБ, как и других злокачественных новообразований детского возраста, до конца не изучена. Большинство случаев ГБ рассматриваются как спорадические, но некоторые из них связаны с конституциональными генетическими аномалиями и пороками развития, такими как синдром Беквитта-Видемана и семейный аденоматозный полипоз. Основным препятствием для выявления ее возможных этиологических причин является исключительная редкость данного вида злокачественных новообразований в детской практике. Несмотря на эти ограничения, крупными эпидемиологическими исследованиями показана повышенная частота развития ГБ у детей, родившихся с низкой и ультранизкой массой тела. Кроме этого, доказанным канцерогенным фактором при ГБ, является курение родителей.

MГП обычно  не связана с другими врожденными аномалиями. Однако были описаны ассоциации МГП с врожденными пороками сердца, эндокардиальным фиброэластозом, мальротация кишечника, атрезия пищевода с или без кольцевой поджелудочной железы, билиарная атрезия, экзомфалоцеле, миеломенингоцеле и синдром Беквита-Видемана. МГП традиционно считается доброкачественной опухолью без потенциала злокачественности, но в нескольких сообщениях подчеркивается связь между МГП и недифференцированной эмбриональной саркомой печени.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Показатель заболеваемости ГБ составляет 0,1 – 0,2 случая на 100 тыс. детского населения. На долю ГБ приходится 72% от всех случаев ЗНО печени у детей 0-14 лет, и 85,5% от всех ЗНО печени у детей 0-4 лет. В РФ ежегодно выявляется 35 – 40 случаев заболевания ГБ. Проведение проспективных мультицентровых клинических исследований и разработка риск-адаптированных протоколов лечения, позволила значительно улучшить результаты терапии ГБ. ОВ у пациентов с локализованными формами заболевания приближается к 90%, при этом значительная часть больных требует проведения монотерапии #цисплатином**. ОВ пациентов с метастатической формой ГБ увеличилась с 27% в ранних исследованиях в 1990-х годах до 79% в исследовании SIOPEL-4. Эти улучшения были достигнуты благодаря сочетанию достижений в области хирургии печени, включая доступность ортотопической трансплантации печени, с внедрением режимов интенсивной ПХТ на основе #цисплатина**.

Частота заболеваемости МГП составляет 0,07 случая на сто тысяч населения в год, примерно 10% опухолей печени у лиц моложе 18 лет.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

С22.2 - Гепатобластома.

D13.4 - Доброкачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков.

1.5 Классификация заболевания или состояния

Современная стратификация пациентов на группы риска при ГБ в рамках стратегии группы SIOPEL выглядит следующим образом:

Гепатобластома группы стандартного риска - локализованные опухоли (PRETEXT I, II и III) без дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2

распространение за пределы капсулы печени

спонтанный разрыв опухоли

возраст пациента старше 8 лет (кроме стадии PRETEXT I)

отдаленные метастазы. 

Комментарии: пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT I без вовлечения в опухолевый процесс сосудистых структур (при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы

относятся к группе стандартного риска, рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск).

Гепатобластома группы высокого риска – локализованные опухоли, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска. Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT II, PRETEXT III, PRETEXT IV с вовлечением магистральных сосудов.

Гепатобластома группы очень высокого риска – опухоли при наличии любого из критериев:

• отдаленные метастазы (как правило, легкие)

• пациенты со спонтанным разрывом опухоли.

• возраст пациента старше 8 лет со стадией PRETEX II, III и IV 

Метастазы легких – доказанными метастазами являются следующие изменения по данным РГ и КТ органов грудной клетки: один очаг без кальцификатов размером 5 мм и более, два и более очага без кальцификатов размером более 3 мм.

Во всех остальных случаях очаги рассматриваются как сомнительные. В этих ситуациях целесообразно рассмотреть вопрос о биопсии очаговых образований легкого.

Комментарий: Спонтанный разрыв опухоли рассматривается как неблагоприятный прогностический фактор при ГБ. В рамках стратификации на группы риска PRETEXT 2005 в случае спонтанного разрыва опухоли пациенты стратифицировались в группу высокого риска. Согласно данным, полученным группой CHIC (Children’s Hepatic tumors International Collaboration) при ретроспективном анализе большой когоры пациентов с ГБ, спонтанный разрыв опухоли отнесен к дополнительным неблагоприятным прогносическим критериям. Пациенты со спонтанным разрывом требуют более интенсивного лечения, по сравнению с пациентами группы стандартного риска. Точный объем терапии в рамках проспективных клинических исследований не определен. В связи с этим пациентам со спонтанным разрывом опухоли без наличия отдаленных метастазов  целесообразна консультация в федеральных центрах для согласования объема терапии. 

Комментарий: согласно современным данным, полученным группой CHIC (Children’s Hepatic tumors International Collaboration) при анализе больших когорт пациентов с ГБ, возраст пациентов старше 8 лет является предиктором неблагоприятного прогноза (кроме стадии PRETEXT I), что связано с изменениями биологических процессов в опухоли, отличных от таковых у пациентов с ГБ раннего возраста.

В связи с этим, в рамках настоящих клинических рекомендаций пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT II, III, IV вне зависимости от дополнительных неблагоприятных факторов, стратифицируются в группу очень высокого риска, в данном случае рекомендовано проведение терапии по протоколу SIOPEL-4 для пациентов группы очень высокого риска. 

Комментарий: Ранее сообщалось, что у пациентов с ГБ, имеющих низкий уровень АФП (ниже 100 нг/мл) или гистологию мелкоклеточной недифференцированной ГБ (SCU - Small Cell Undifferentiated) при постановке диагноза прогноз заболевания рассматривался как неблагоприятный. Недавняя молекулярная характеристика новообразований, ранее обозначавшихся как SCU ГБ, привела к реклассификации многих из этих опухолей в злокачественные рабдоидные опухоли, учитывая связанную с этим потерю экспрессии SMARCB1 в результате лежащих в основе вариантов потери функции или делеций в гене SMARCB1. Ретроспективный анализ продемонстрировал отсутствие негативного влияния на прогноз наличия компонента SCU в опухоли и низкого уровня АФП у пациентов с морфологически подтвержденной ГБ.

Тем не менее, всем пациентам с опухолями печени, подозрительными в отношении ЗНО печени, низким уровнем АФП (<100 нг/мл) показано проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала с проведением иммуногистохимического исследования для оценки ядерной экспрессии INI1 (SMARCB1) и исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени.

В случае отсутствия данных за наличие злокачественной рабдоидной опухоли печени и подтверждения диагноза ГБ при гистологическом исследовании ткани опухоли прогноз у пациентов с низким уровнем АФП не рассматривается как неблагоприятный и не требует стратификации пациентов с уровнем АФП ниже 100 нг/мл в группу очень высокого риска, как было рекомендовано ранее в предыдущей версии клинических рекомендаций по лечению ГБ.

Тактика курации пациентов с ГБ, имеющих уровень АФП в сыворотке крови ниже 100 нг/мл, должна обсуждаться со специалистами профильных Федеральных/Национальных Центров.

Классификация доброкачественных новообразований печени по группам риска не предусмотрена.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Зачастую ГБ протекает бессимптомно и характеризуется значительным увеличением размеров живота или наличием пальпируемого образования в верхнем квадранте живота. Гораздо реже отмечаются такие неспецифические симптомы, как снижение массы тела, анорексия, рвота, срыгивания, отказ от еды или уменьшение объема потребляемой пищи, болевой абдоминальный синдром. Несмотря на то, что зачастую опухоль имеет очень большие размеры на момент постановки диагноза, повышение уровня билирубина в крови и формирование желтухи отмечается относительно редко, и встречается, как правило, у пациентов с распространенными стадиями заболевания.

При дифференциальной диагностике объемных образований печени важным при ГБ является феномен преждевременного полового развития, обусловленный гиперпродукцией бета-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), однако, данное состояние встречаются достаточно редко у пациентов с ГБ. Характерными лабораторными феноменами являются микроцитарная анемия, достаточно часто - реактивный тромбоцитоз, обусловленный гиперпродукцией тромбопоэтина, повышение уровня альфа-фетопротеина в крови, который является важнейшим маркером и лабораторным показателем, позволяющим проводить дифференциальную диагностику объемных образований печени у детей.

МГП может быть обнаружена случайно при физикальном осмотре или визуализации, но обычно она проявляется увеличением размеров живота и/или наличием пальпируемого образования в верхней части живота. Сообщалось также о боли в животе, анорексии, рвоте и плохой прибавке в весе, но боль редко является доминирующим признаком. Обычно при обследовании выявляется большая, безболезненная, плотная и гладкая опухоль печени. Могут быть заметно набухшие вены на передней брюшной стенке и, реже, отек нижних конечностей из-за сдавления нижней полой вены. Биохимические показатели функции печени обычно в норме, но могут быть небольшие отклонения от возрастных норм. У некоторых пациентов уровень АФП в сыворотке крови при МГП может быть умеренно повышен, что следует учитывать при проведении обследования при постановке диагноза.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется: при сборе анамнеза проводить анализ акушерского и перинатального анамнеза, предшествующие заболевания, вакцинация, семейный анамнез (в частности указания на полипоз толстой кишки).

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на ГБ и/или с установленным диагнозом ГБ перед планированием лечения необходимо провести антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела), оценку нутритивного статуса (процентили) и оценку наличия пороков развития и стигм дизэмбриогенеза.

Каждый прием у врача-детского онколога должен включать визуальный терапевтический осмотр, терапевтическую пальпацию и терапевтическую аускультацию для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем.

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для оценки общего состояния пациента

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки общего состояния, определения необходимости проведения сопутствующей или сопроводительной терапии или редукции доз препаратов рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

• Общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы для определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – диагностики развития нежелательных явлений лечения

• анализа крови биохимического общетерапевтического (определение уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);

• коагулограммы (определяют уровень протромбина, фибриногена, D-димера, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время), для уточнения наличия гемолитических осложнений ГБ;

• общего (клинического) анализа мочи;

• исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) или по оценке уровня цистатина-С в сыворотке крови;

• тесты тубулярной реабсорбции с использованием фракционированной экскреции фосфатов (требует определения уровня креатинина разовой порции мочи)

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с установленным диагнозом ГБ перед проведением каждого курса химиотерапии рекомендуется выполнение следующих лабораторных исследований:

• Общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы для определения возможности проведения терапии и/или (в случае ранее проведенной терапии) – диагностики развития нежелательных явлений лечения

• анализа крови биохимического общетерапевтического (определение уровня лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, общего белка, альбумина, общего и прямого билирубина, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ), калия, натрия, хлора, кальция, магния);

• общего (клинического) анализа мочи;

• исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) или по оценке уровня цистатина-С в сыворотке крови;

• анализ крови с целью оценки уровня АФП в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5) 

2.3.2. Лабораторные исследования для верификации диагноза и оценки прогностических факторов

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется исследование уровня АФП и  хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при нормальном уровне АФП в сыворотке убедитесь, что было проведено титрование. Помните о возможном ложноотрицательном результате. Низкий уровень АФП определяется как АФП < 100 нг/мл на момент постановки диагноза. Будьте внимательны, так как иногда очень высокий уровень АФП может приводить к ложноотрицательным результатам. Таким образом, отрицательное значение должно подтвердиться как минимум двумя последовательными измерениями и соответствующими титрами сывороточного АФП.

Обязательным является получение точного цифрового значения при измерении уровня АФП (недопустимо ориентироваться на результаты, в которых указано, что уровень АФП превышает, например 1000000 нг/мл или более 1000 нг/мл). 

2.3.3. Другие обязательные лабораторные исследования

• Всем пациентам с ГБ рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы резус (резус-фактора), определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител, определение подгруппы и других групп крови меньшего значения (А-1, А-2, D, Cc, E, Kell, Duffy) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Всем пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется выполнение развернутого вирусологического исследования для выявления маркеров вируса гепатита B и С, которое должно включать определение:

1. Антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B в крови;

2. Антител к вирусу гепатита С (Hepatitis C virus) в крови (anti-HCV)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем первичным пациентам с ГБ перед проведением терапии рекомендуется молекулярно-биологическое исследование крови на наличие вируса иммунодефицита человека (Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 1 и Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном или повторном приеме, после каждого курса химиотерапии, перед и после оперативного вмешательства, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с дуплексным сканированием сосудов печени с целью определения распространения заболевания (стадия PRETEXT) с помощью визуализации перед лечением согласно системе PRETEXT, а также измерение максимальных диаметров первичной опухоли в трех измерениях и вычисление объема опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: объем опухоли используется для мониторинга ответа на химиотерапию, поэтому следует измерить его как можно точнее. Оценить (вместе с хирургом) резектабельность как первичной опухоли, так и метастазов, основываясь на диагностическом (перед началом терапии) и предоперационном обследовании.

УЗИ исследование пациентов с ГБ желательно проводить на аппаратах экспертного класса с использованием как секторных, так и линейных датчиков максимально высокой разрешающей способности.  Помимо подтверждения локализации опухоли в печени, необходимо провести оценку объема опухоли с определением трех ее размеров, определить расположение опухоли в зависимости от секторального деления печени, оценить возможность внепеченочного распространения опухоли, а также провести осмотр лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При УЗИ очень важно определить состояние магистральных сосудов печени и из взаимоотношения с объемным образованием. Необходимо определить ствол и долевые ветви воротной вены, три печеночные вены, а также печеночный и надпеченочный отделы нижней полой вены. Для исключения вовлечения сосудистых структур в опухоль, а также наличия внутрисосудистого компонента опухоли следует использовать режимы цветового и спектрального допплеровского анализа.

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ при первичном приеме, перед оперативным вмешательством, при оценке ремиссии, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания, для оценки прогноза, ответа на проводимую терапию, определения ремиссии и выявления рецидива рекомендуется выполнение следующих исследований:  

• МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, предпочтительнее с применением гепатоспецифического контраста на основе #гадоксетовой кислоты и /или

• компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием

• компьютерная томография органов грудной клетки (с или без внутривенного болюсного контрастирования)

Комментарий: В педиатрической практике используется доза #гадоксетовой кислоты от 0,05 ммоль/кг (0,2 мл/кг) до максимум 10 мл, вводимых со скоростью 1 мл/с. Первоначальные исследования показали, что эта доза имеет тот же профиль безопасности, что и более низкая доза, одобренная FDA для взрослых.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с подозрением на ГБ или с установленным диагнозом ГБ на этапе проведения неоадъювантной терапии или перед проведением оперативного вмешательства рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).  Выполнение ФГДС необходимо для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка (печеночная форма портальной гипертензии) и воспалительных изменений слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (предупреждение стрессовой язвы желудка, двенадцатиперстной кишки).

• Пациентам с ГБ при подготовке к проведению оперативного вмешательства для снижения рисков интра- и послеоперационных осложнений рекомендуется проведение следующих дополнительных инструментальных исследований:

• Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МР-ХПГ);

• Оценка объема будущей культи печени относительно общего объема интактной паренхимы по данным компьютерной томографии (КТ);

• Пациентам с ГБ при подготовке к проведению оперативного вмешательства для снижения рисков интра- и послеоперационных осложнений по решению и при  наличии запроса со стороны оперирующего хирурга рекомендуется проведение следующих дополнительных инструментальных исследований в условиях федеральных центров:

• Гепатобилисцинтиграфия с #^99mTc-mebrofenin (Меброфенин).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целесообразно проведение референса визуализационных исследований в национальных/федеральных центрах, специализирующихся на лечении опухолей печени у детей, для подтверждения распространенности опухолевого процесса по системе PRETEXT и корректной стратификации пациентов на группы риска.

Исходя из опыта предыдущих исследований, обязательно проведение КТ органов грудной клетки, чтобы определить наличие и размеры легочных метастазов. При подозрении на опухоль с вовлечением магистральных сосудов (P2, V3) и IV стадии по системе PRETEXT строго необходимо выполнить референс данных визуализации в специализированном центре/клинике хирургии печени для возможного проведения трансплантации печени.

Для пациентов детского возраста при проведении КТ может потребоваться седация или общая анестезия. Оценка опухоли печени является одной из немногих процедур при проведении КТ органов брюшной полости в педиатрической практике, которую оправданно проводить как перед, так и после введения внутривенного контраста. Перед введением контраста следует делать только снимки печени. Тайминг сканирования после введения контраста зависит от возраста ребенка и типа используемого сканера. Снимки должны отображать все необходимые подробности. Исследование должно быть проведено с соблюдением всех фаз исследования (нативной, артериальной, венозной, паренхиматозной). В частности, следует использовать максимально возможную площадь изображения; ширина и уровень окна должны быть тщательно отобраны рентгенологом, проводящим исследование; на снимках всегда должна присутствовать калибровочная линейка, чтобы затем можно было провести измерения.

Интерпретация КТ-снимков грудной клетки может быть затруднена из-за ателектазов легких (обычно в базальных отделах), которые могут возникать из-за седации и анестезии, и/или из-за компрессии большой опухолью в печени. В сомнительных случаях обсудите с анестезиологом возможность повторного исследования в положении пациента лежа на животе. Если по-прежнему остаются сомнения относительно метастатического поражения легких, целесообразно провести референс визуализации в специализированном центре/клинике.

При проведении МРТ у детей может потребоваться седация или общая анестезия. Чтобы минимизировать появление артефактов, можно использовать различные техники. Фронтальная и аксиальная проекции обычно наиболее эффективны для оценки опухолей печени у детей.

Другие визуализирующие исследования: ангиография сосудов органов брюшной полости, сцинтиграфия печени и селезенки, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ), и внутривенная урография не используются в качестве стандартных процедур при обследовании детей с предполагаемой опухолью печени, однако могут быть использованы для уточнения распространенности опухоли и принятия решения об объеме терапии.

При планировании и проведении инициальных и контрольных визуализационных методов исследования необходимо учитывать следующие особенности:

1. МРТ с гепатоспецифическим контрастным препаратом позволяет с наибольшей диагностической точностью, по сравнению с МСКТ, выявлять очаги малого диаметра при мультифокальном поражении. В этой связи, при инициальной диагностической оценке распространенности опухоли и последующем контроле эффективности неоадъювантной химиотерапии, особенно при мультифокальном поражении печени, предпочтение следует отдавать МРТ (при возможности выполнения данного вида исследования в региональном центре).

2. МСКТ сопряжена с высокой лучевой нагрузкой.

3. МСКТ с регистрацией всех сосудистых фаз имеет преимущества перед МРТ в оценке вне- и внутрипеченочной сосудистой архитектоники и вариантной анатомии, обеспечивая безопасное планирование и выполнение долевых и расширенных анатомических резекций.

4. В случае прогнозируемого выполнения обширных резекций печени, в задачи специалистов радиологической диагностики при проведении контрольных исследований перед хирургическим вмешательством входит оценка резидуального объема печени, соотнесенного к объему всей непораженной паренхимы. Объем опухоли не включается в волюметрию при оценке всего объема печени, а оптимальным является определение процентного соотношения прогнозируемого резидуального объема печени к объему непораженной паренхимы. С целью прогнозирования послеоперационной печеночной недостаточности данная оценка является обязательной и должна проводиться с участием оперирующего хирурга.

5. В тех случаях, когда прогнозируемый резидуальный объем печени меньше 25-30%, по решению оперирующего хирурга возможно выполнение дополнительной оценки резидуальной функции печени с помощью сцинтиграфии с #99mTc-Бромезида (Mebrofenin (Меброфенин)).

6. МР-ХПГ необходима для оценки анатомических особенностей желчевыводящих путей, как врожденных, так и приобретенных вследствие новообразования.

2.5 Иные исследования

• Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ГБ проведение чрезкожной биопсии опухоли печени, либо биопсии печени при помощи лапароскопии, либо открытой биопсии печени с целью гистологической верификации.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диагноз ГБ верифицируется на основании патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени с применением иммуногистохимических методов. Рекомендовано проведение биопсии опухоли всем пациентам с подозрением на злокачественное новообразование печени.

Биопсия абсолютно показана следующим группам пациентов с подозрением на  ГБ:

• в возрасте младше 6 месяцев из-за широкого спектра возможных опухолей, проявляющихся в этом возрасте, а также высоких возрастных показателей АФП;

• у детей старше 3 лет, чтобы отличить ГБ от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);

• у всех пациентов с нормальным уровнем АФП (≤100 нг/мл) в сыворотке.

У пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3 лет (2 года 11 месяцев 30 дней) проведение биопсии опухоли может не проводиться в ситуации, когда тяжесть состояния пациента не позволяет провести хирургическое вмешательство, при условии ясной клинической картины, включающей солидную опухоль печени, подтвержденную данными анатомической визуализации и динамическом повышением уровня АФП в сыворотке крови (измерение проводится не менее двух раз и уровень АФП должен превышать в три и более раза верхние пороговые значения для данной возрастной группы).

Допустимо первичное удаление опухоли в объеме анатомической резекции печени при соблюдении условии гарантированного радикального удаления опухоли. Первичное удаление опухоли может рассматриваться у пациентов с солитарными (один очаг) опухолями, имеющими преимущественно “краевое” расположение с малым интрапаренхиматозным компонентом, или опухолями, расположенными преимущественно интрапаренхиматозно, при условии, что их радиологические характеристики соответствуют признакам гепатобластомы, распространение затрагивает не более двух сегментов или одного сектора печени и отсутствуют признаки сосудистой инвазии. (стратификация пациента в группу стандартного риска).

Решение о проведении первичной резекции должно приниматься в рамках мультидисциплинарного консилиума с участием детских хирургов, детских онкологов и специалистов по визуализации ТОЛЬКО в федеральных центрах, специализирующихся на лечении пациентов с опухолями печени и использующими настоящие клинические рекомендации.

Требования к гистологическому исследованию – см. раздел 7.2 данных рекомендаций.

Учитывая редкость патологии строго необходимо проведение референса гистологических препаратов в лабораториях патомофологии национальных/федеральных центров, специализирующих на лечении злокачественных новообразований у детей.

• Всем пациентам с уровнем АФП менее 100 нг/мл рекомендовано выполнение гистологического исследования ткани опухоли с обязательным опредением мутаций в гене INI1 (SMARCB1) иммуногистохимическим методом с целью исключения злокачественной рабдоидной опухоли печени.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам с подозрением на ГБ, с установленным диагнозом ГБ, рецидивом ГБ, после проведения биопсии и/или удаления как опухоли, так и метастазов  рекомендовано патолого-анатомическое исследование биопсийоного (операционного) материала  с своевременным направлением операционного материала в патологоанатомическую лабораторию (желательно в течение первого часа после резекции), в неповреждённом виде, в маркированном контейнере, заполненном 10% забуференным раствором формалина. Не допускается рассечение макропрепарата вне патологоанатомического отделения. У пациентов в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с повышенными значениями альфа-фетопротеина в сыворотке крови возможна постановка диагноза на основании клинико-рентгенологических данных без проведения биопсии.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендовано проведение исследования слуха у детей, получавших в ходе лечения платиносодержащие препараты (#цисплатин**, #карбоплатин**), в следующие сроки:

• Базовое тестирование перед началом лечения.

• После каждого курса ПХТ с использованием #цисплатина**. При выявлении нейросенсорной тугоухости, вызванной ототоксическим действием препаратов платины, обсудить возможное изменение схемы лечения.

• Через 4-6 недель после завершения лечения (последнего введения #цисплатина**, #карбоплатина**, ЛТ).

• 1-2 раза в год в течение 3-5 лет после завершения лечения для пациентов с нормой слуха.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при выявлении тугоухости пациент направляется к врачу сурдологу-оториноларингологу для определения индивидуальной программы наблюдения, лечения, реабилитации.

Основные методы исследования слуха для выявления тугоухости, вызванной ототоксическим действием лекарственных препаратов:

- Тональная пороговая аудиометрия в стандартном и расширенном диапазоне частот до 16‑20 кГц (методика определения тональных порогов слуха зависит от возраста и уровня развития ребенка: аудиометрия со зрительным подкреплением от 6 до 24 мес., игровая аудиометрия от 2 до 5 лет или стандартная аудиометрия от 5 лет).

- Регистрация отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения в диапазоне частот до 8-10 кГц.

- Импедансометрия.

- Регистрация коротколатентных и тоно-специфичных слуховых вызванных потенциалов (например, регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) для детей раннего возраста при отсутствии отоакустической эмиссии и невозможности проведения тональной пороговой аудиометрии.

Проведение инициального аудиологического обследования желательно при наличии технического обеспечения Центра, где проводится специфическая терапия пациента с гепатобластомой. После завершения терапии ребенок должен быть направлен на консультацию в сурдологический центр / кабинет.

• Всем пациентам с установленным диагнозом ГБ до начала терапии, перед оперативным вмешательством, после завершения терапии, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано проведение, а пациентам, получающим терапию #доксорубицином** перед каждым курсом терапии рекомендуется оценка функции сердечно-сосудистой системы с помощью ЭКГ и измерения фракции укорочения (фракции выброса) по данным ЭХО-КГ.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Всем пациентам с подозрением или установленным диагнозом ГБ при наличии пороков развития рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача – генетика.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарий: основной диагностический алгоритм при первичном обследовании пациентов с подозрением на МГП с целью верификации диагноза идентичен таковому при обследовании пациентов с подозрением на ГБ. Дополнительные методы исследований используются только в случае необходимости.  

3. Лечение

До начала терапии и перед планированием любого оперативного вмешательства пациент должен быть проконсультирован врачом-детским онкологом, врачом-детским хирургом (для принятия решения об объеме оперативного лечения) и врачом-анестезиологом (для решения вопроса об объеме анестезиологического пособия).

• Всем пациентам детского возраста (от рождения до достижения 18 лет), с диагнозом гепатобластома рекомендуется выбор риск – адаптированного лечения. Группа риска определяется в зависимости от прогностических факторов: возраста пациента; уровня АФП; распространённости опухолевого поражения печени по системе PRETEXT; дополнительных критериев PRETEXT (поражение опухолью первого сегмента печени, вовлечение магистральных сосудов (портальной вены и ее ветвей, нижней полой вены, печеночных вен), экстрапеченочное распространение, количества очагов поражения в печени, разрыв опухоли, наличие региональных и отдаленных метастазов); морфологического варианта строения опухоли. На основании анализа факторов риска проводится стратификация на три группы риска:

• группу стандартного риска;

• группу высокого риска;

• группу очень высокого риска.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: стратегия риск-адаптированного лечения детей ГБ группы основана на сочетании двух одинаково важных методов терапии: хирургического и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли и метастазов, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

Для определения группы риска и принятия решения о назначении риск – адаптированной программы противоопухолевого лечения целесообразно проведение консилиума в составе: врача - детского онколога, врача-рентгенолога и врача-детского хирурга. При необходимости в мультидисциплинарный консилиум привлекаются дополнительные специалисты. В случаи распространенности PRETEXT III-IV – обязательная консультация пациента в трансплантационном центе не позднее одного месяца от начала терапии.

Комментарий: Системное медикаментозное лечение при МГП не предусмотрено.

3.1 Лечение детей с гепатобластомой группы стандартного риска (см. Приложение Б).

К группе стандартного риска относятся дети с локализованной формой ГБ, с распространением по системе PRETEXT I, II или III при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• спонтанный разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы;

• возраст пациента старше 8 лет (кроме пациентов со стадией PRETEXT I).

Комментарии: пациенты старше 8 лет со стадией PRETEXT I без вовлечения в опухолевый процесс сосудистых структур (при отсутствии дополнительных неблагоприятных критериев, таких как:

• вовлечение магистральных сосудов, соответствующее V3 или P2;

• распространение за пределы капсулы печени;

• разрыв опухоли;

• отдаленные метастазы

относятся к группе стандартного риска.

• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы стандартного риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Однако проведение предоперационной химиотерапии может способствовать сокращению размеров опухоли, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить специализированный центр, в котором данная процедура будет проводиться).

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;

• Радикальная операция;

• Послеоперационная химиотерапия.

Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратом #цисплатин** 80 мг/м² в объеме 4 курсов с 14 дневным интервалом на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл            

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: химиотерапия проводится по следующей схеме: #цисплатин** 80 мг/м² в течение 24 часов в виде непрерывной внутривенной инфузии. При массе тела ребенка менее 10 кг. доза #цисплатина** рассчитывается на массу тела (см. приложение А3.1.). Также возможен режим введения цисплатина в виде внутривенной инфузии за 6 часов.

Во время предоперационной химиотерапии ответ опухоли будет определяться с помощью оценки уровня АФП еженедельно и визуализирующих исследований (УЗИ органов брюшной полости после второго и четвертого введения #цисплатина**).

Если после двух введений #цисплатина** не отмечена стабилизация уровня АФП и/или отмечается прогрессирование опухолевого процесса (увеличение размера очага или очагов, увеличение уровня опухолевого маркера), пациентам показано проведение более интенсивной терапии в рамках рекомендаций для пациентов группы высокого риска.

• Пациентам с ГБ группы стандартного риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 SR (стандартный риск) после предоперационной химиотерапии выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли. (см. раздел № 3.3.2).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: проведение отсроченной операции планируется после предоперационной химиотерапии (после дня 44), включающей 4 введения #цисплатина**. Если после проведения четырех курсов химиотерапии, выполнение радикальной операции невозможно, но опухоль отвечает на химиотерапию, пациенту показано проведение еще максимум 2 курсов терапии #цисплатином** (суммарно 6), с выполнением радикальной операции после проведения этих дополнительных курсов химиотерапии.

• Как только состояние ребенка нормализуется после операции, рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии #цисплатином** 80 мг/м² в дни 1 и 15.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: введение #цисплатина** дозе 80 мг/м² (суммарно два введения) в виде продленной внутривенной инфузии проводится за 24 часа с интервалом в 14 дней. При массе тела пациента менее 10 кг доза #цисплатина** вычисляется из расчета на массу тела пациента (см. приложение А3.1.»). Также возможен режим введения #цисплатина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.

Программа терапии пациентов группы стандартного риска предусматривает всего 6 введений #цисплатина**. Если пациент получил 4 введения #цисплатина** перед операцией, он должен пройти 2 послеоперационных курса #цисплатина**, а если перед операцией было проведено 6 курсов цисплатина, то после операции химиотерапия не назначается.

Прогрессирование после начала терапии встречается достаточно редко. ГБ является опухолевым заболеванием с «медленным ответом», и кроме случаев очевидного появления новых опухолевых очагов, ее ответ не может быть правильно оценен по прошествии, как минимум, 6 недель от начала химиотерапии. Также клиницисты должны знать о том, что «синдром лизиса опухоли» может способствовать первичному повышению уровня АФП прежде, чем он снизится.

3.2 Лечение детей с гепатобластомой группы высокого риска (см. Приложение Б).

Критерии включения: к группе высокого риска относятся дети с локализованной формой ГБ, не подпадающие под критерии группы стандартного риска и группы очень высокого риска.

Как правило, в данную группу попадают пациенты с распространенным поражением печени - PRETEXT II, PRETEXT III и PRETEXT III с вовлечением магистральных сосудов.

• Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано проведение лечения по протоколу SIOPEL-3 НR (высокий риск) с использованием 10 курсов химиотерапии в альтернирующем режиме в сочетании с отсроченной радикальной операцией

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: стратегия лечения при ГБ группы высокого риска основывается на двух одинаково важных способах лечения: операции и химиотерапии. Конечной целью лечения является полное хирургическое удаление опухоли, что, в свою очередь, является обязательным условием излечения. Предоперационная химиотерапия может способствовать сокращению размеров опухоли, изменению взаимосвязи в центральными сосудистыми структурами, а также контролировать возможные микрометастазы. Кроме того, предоперационная терапия дает возможность подготовиться к отсроченному хирургическому вмешательству (в частности, определить центр, в котором данная процедура будет проводиться).

Всем пациентам со стадией распространенности опухолевого процесса PRETEXT III-IV и/или с вовлечением магистральных сосудов, соответствующим V3 или P2, поражением первого сегмента печени (хвостатой доли, критерий С) необходима обязательная консультация пациента в трансплантационном центре не позднее одного месяца от начала терапии.

План лечения включает следующие фазы:

• Предоперационная химиотерапия;

• Радикальная операция;

• Послеоперационная химиотерапия.

На разных фазах терапии проводится оценка изменений размеров опухоли ответа опухоли с оценкой резектабельности и/или статуса ремиссии согласно рекомендациям, описанным ниже.

Пациентам с ГБ группы высокого риска рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) на первом этапе проведение предоперационной терапии препаратами: #цисплатин** 80 мг/м², дни 1, 29, 57 и 85; #карбоплатин** 500 мг/кг², дни 15, 43 и 71; #доксорубицин** 30 мг/м²/сут, дни 15-16, 43-44 и 71-72 на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Также можно рекомендовать режим введения #цисплатина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.  Можно рекомендовать режим введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов на день 15-16, 43-44 и 71-72 (в/в, 6-часовая непрерывная инфузия, то есть по 30 мг/м2/сутки в течение двух дней) на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг доза препаратов рассчитывается на массу тела (см. приложение А3.1.).

• Пациентам с ГБ группы высокого риска после адъювантной химиотерапии пациентам рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) выполнение отсроченной радикальной операции, целью которой является полная резекция первичной опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: отсроченная операция должна быть проведена не позднее 3 недель со дня 85 предоперационной химиотерапии. Тем не менее, при наличии возможности, отсроченная операция может быть проведена после второго введения #карбоплатина**/#доксорубицина** (после дня 43).

Если операция невозможна после дня 85 предоперационной фазы полихимиотерапии, но опухоль продолжает отвечать на химиотерапию, пациенту проводится еще, максимум, два введения #карбоплатина**/#доксорубицина**, чередующихся с одним введением #цисплатина**. Возможность радикальной операции будет оценена в конце данных дополнительных курсов химиотерапии.

Если на день 43 отмечается стабилизация (проведения радикальной операции остается невозможным или сомнительным), необходимо связаться с центром, специализирующимся в области трансплантации печени, с целью получения экспертного мнения и рассмотрения вопроса об ортотопической трансплантации печени.

Пациентам с ГБ группы высокого риска, как только состояние нормализуется после операции рекомендовано в рамках лечения по протоколу SIOPEL-3 HR (высокий риск) проведение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии #карбоплатином** 500 мг/м² на день 1 и 29 (в/в в течение 1 часа); #доксорубицином** 30 мг/м²/сут (60 мг/м²/курс) 1-2 и 29-30 (в/в, 24-часовая непрерывная инфузия 30 мг/м²/сут, 60 мг/м² за 48 часов); #цисплатином** 80 мг/м² на день 15 (независимо от гематологических показателей, в/в, 24-часовая непрерывная инфузия).  Также возможен режим введения #цисплатина** и #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов.  В случае введения #доксорубицина** в виде внутривенной инфузии за 6 часов, препарат вводится в дозе 30 мг/м2/сутки в течение двух дней на фоне инфузионной терапии 3 л/м² в течение 24 часов растворами 5% #декстрозы** и 0,9% раствора натрия хлорида**. Обязательным является добавление в инфузионные растворы электролитов:

• #Калия хлорид** 10 ммоль (10 мЭкв) /500 мл

• #Магния сульфат** 2 ммоль (4 мЭкв) /500 мл

• #Кальция глюконат** 1,5 ммоль (3 мЭкв) /500 мл

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при массе тела ребенка менее 10 кг необходимо рассчитывать дозы препаратов на массу тела (см. раздел «Приложение А3.1»).

Завершение терапии целесообразно после проведения суммарно 10 курсов химиотерапии (5 курсов по схеме #карбоплатин**/#доксорубицин** и 5 доз #цисплатина**) в сочетании с радикальным удаление опухоли.

Вне зависимости от времени проведения отсроченной операции все пациенты получают одинаковое количество курсов и, следовательно, одну и ту же общую кумулятивную дозу химиопрепаратов.

Если на момент запланированного окончания терапии по-прежнему сохраняется остаточная опухоль и/или повышенный уровень АФП в сыворотке крови, необходимо рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии, так как, несмотря на ответ опухоли на проводимую терапию, продолжение той же схемы лекарственной терапии не окажет значительного эффекта.

Постоянно повышенный уровень АФП в сыворотке говорит о прогрессировании активного заболевания, если не будет доказано обратного. Часто регистрируется немного повышенный уровень АФП перед обнаружением фактической остаточной опухоли. В таких случаях следует проводить диагностический поиск (использование методов визуализации) пока не будет найден очаг, соответствующий рецидиву заболевания. В ряде случаев отмечено спонтанное понижение уровня АФП до нормального; причины этого явления до конца не ясны.

При прогрессирующем макроскопическом остаточном заболевании целесообразно проведение мультидисциплинарного консилиума со специалистами федерального центра, специализирующегося на лечении ГБ, так как подобная ситуация не является четко стандартизованной.

3.3 Лечение детей с гепатобластомой группы очень высокого риска (см. Приложение Б)