Другие плазмоклеточные новообразования

ID:

883_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C90

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

26.12.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

ауто-ТГСК – трансплантация  аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

МГПЗ – моноклональная гаммапатия с почечным значением

ММ – множественная миелома

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОВ – общая выживаемость

ОхЧР/ОхЧО – очень хорошая частичная ремиссия/очень хороший частичный ответ

ПК – плазматическая клетка

ПР/ПО – полная ремиссия/полный ответ

ПЭТ-КТ – позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

СЛЦ – свободные легкие цепи иммуноглобулинов

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

сПР/сПО – строгая полная ремиссия/строгий полный ответ

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ЧР/ЧО – частичная ремиссия/частичный ответ

ЭхоКГ – эхокардиография

ЭКГ – электрокардиография

AL-A – AL-амилоидоз

BeD – курс химиотерапии #бендамустин** + #дексаметазон**

BeP – курс химиотерапии #бендамустин** + #преднизолон**

С3 – ключевой компонент комплемента, участвующий в классическом и альтернативном пути активации системы комплемента.

DaraVCd ­­–­ курс химиотерапии #даратумумаб** + #бортезомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

FCR-lite – курс терапии #флударабин** + #циклофосфамид**+ #ритуксимаб**

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

IxaCd – курс химиотерапии #иксазомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

Ixad – курс химиотерапии #иксазомиб** + #дексаметазон**

Md – курс химиотерапии #мелфалан** + #дексаметазон**

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) – национальная сеть по борьбе с раком

NT- proBNP – N-терминальный  фрагмент натрийуретического пептида

PomD – курс химиотерапии #помалидомид** + #дексаметазон**

Rd – курс химиотерапии #леналидомид** + #дексаметазон**

RCd – курс химиотерапии #леналидомид** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

RMd – курс химиотерапии #леналидомид** + #мелфалан** + #дексаметазон**

Ritd – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #дексаметазон**

RitBe – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #бендамустин**

RitCd – курс химиотерапии #ритуксимаб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

RitVd – #ритуксимаб** + #бортезомиб** + #дексаметазон**

SUF – стандартизированный уровень захвата радиофармпрепарата (Standardized Uptake Value)

VCd – курс химиотерапии #бортезомиб** + #циклофосфамид** + #дексаметазон**

Vd – курс химиотерапии #бортезомиб** + #дексаметазон**

VEGF (vascular  endothelial  growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

VMd – курс химиотерапии #бортезомиб**+ #мелфалан** + #дексаметазон**

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (оff-label)

Термины и определения

AL-амилоидоз – клональное В-клеточное заболевание, при котором аберрантные плазматические клетки (реже В-лимфоциты) продуцируют моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в составе амилоида в различных органах, вызывая их дисфункцию.

B-тип натрийуретического пептида – пептид, синтезируемый в желудочках сердца в ответ на растяжение миоцитов и/или перегрузку давлением. Он выделяется в виде активного гормона и неактивного N-концевого фрагмента (NT-pro-BNP).

Множественная миелома – В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Согласно последней версии классификации ВОЗ 2017 г. термин «множественная миелома» заменен на термин «плазмоклеточная миелома» – заболевание, характеризующееся мультифокальной пролиферацией неопластических плазматических клеток, ассоциированное с секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Моноклональная гаммапатия – состояние, характеризующееся наличием моноклонального иммуноглобулина.

Моноклональная гаммапатия с почечным значением (МГПЗ) – патологическое состояние, обусловленное пролиферацией клона В-клеток или плазматических клеток, не достигающего критериев, необходимых для начала лечения по онкогематологическим показаниям, но продуцирующего нефротоксичный моноклональный иммуноглобулин, что приводит к специфическому повреждению почек с неуклонным прогрессированием почечной  дисфункции и ухудшением прогноза

Моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) – иммуноглобулин одного класса, который синтезируется в избыточном количестве клональной плазматической клеткой.

Плазматическая клетка – конечный этап дифференцировки В-лимфоцита. Функциональная активность – участие в формировании гуморального иммунитета, продукция антител.  

Ремиссия – период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Рецидив – возврат проявлений заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.

Свободные легкие цепи иммуноглобулинов – легкие цепи, не связанные с молекулой иммуноглобулина  и циркулирующие в плазме.

Т-тропонин/I-тропонин – белок, который содержится в сердечной мышце и высвобождается в кровь при повреждении миокарда.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.1.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением (МГПЗ)

К моноклональной гаммапатии с почечным значением относят заболевания почек, развивающиеся вследствие повреждения моноклональным иммуноглобулином, при этом гематологические параметры B-лимфоцитарного или плазматического клона не соответствуют критериям для начала противооопухолевой терапии .

1.1.2. AL амилоидоз

AL амилоидоз (AL-A) – заболевание, при котором аберрантные плазматические клетки (реже В-лимфоциты) продуцируют моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулинов, откладывающиеся в составе амилоида в различных органах, вызывая их дисфункцию. Согласно последней версии классификации ВОЗ 2021 г. термин «AL амилоидоз» заменен на «иммуноглобулин ассоциированный (AL) амилоидоз» и рассматривается в подразделе «Заболевания, связанные с отложением моноклональных иммуноглобулинов» раздела «Плазмоклеточные новообразования и другие заболевания, связанные с парапротеином».

1.1.3. POEMS синдром

POEMS синдром – редкое заболевание, название которого представляет собой акроним из основных синдромов (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия, изменения кожи). В классификации опухолей кроветворной системы ВОЗ 2021 г. POEMS синдром относится к плазмоклеточным опухолям костного мозга c ассоциированным паранеопластическим синдромом. Другие названия POEMS синдрома – остеосклеротическая миелома, синдром Такатсуки (Takatsuki), синдром Кроу-Фукасе (Crow–Fukase).

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.2.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением

При МГПЗ аберрантные плазматические клетки и/или В-лимфоциты секретируют моноклональный иммуноглобулин, который прямо или опосредованно вызывает повреждение почек. При этом отсутствуют диагностические критерии симптоматической множественной миеломы (ММ), макроглобулинемии Вальденстрема или развернутой стадии хронического лимфоцитарного лейкоза. Плазмоклеточная или лимфоцитарная неоплазия соответствует параметрам моноклональной гаммапатии неясного значения, тлеющей ММ, тлеющей макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональному В-лимфоцитозу, хроническому лимфолейкозу в начальной стадии – заболеваниям, при которых принята выжидательная тактика в отношении начала противоопухолевой терапии. Однако поражение почек парапротеином – прямое показание к началу клонредуцирующей терапии, несмотря на «доброкачественность» лимфоидного или плазматического клона. Важной особенностью МГПЗ является неэффективность стандартной иммуносупрессивной терапии, применяемой в лечении заболеваний почек, а также развитие в 90% случаев возвратной нефропатии трансплантата после трансплантации почки.

МГПЗ характеризуется низким содержанием парапротеина, нефротоксичность которого связывают с особыми физико-химическими свойствами. МГПЗ – обобщенное название большого спектра поражений почек, патогенез которых имеет свои особенности. При проксимальной тубулопатии моноклональные СЛЦ иммуноглобулинов вследствие мутации в вариабельном домене перестают подвергаться протеолизу и накапливаются в цитоплазме клеток в виде кристаллов. Такие кристаллы или включения с моноклональными легкими цепями нарушают функцию лизосом и вызывают повреждение клеток проксимального отдела канальцев почек. При тромботической микроангиопатии парапротеин активирует систему комплемента по классическому или альтернативному пути или действует как аутоантитело против фактора Н, приводя к повреждению эндотелиальных клеток. При С3 гломерулопатии моноклональный иммуноглобулин активирует комплемент по альтернативному пути, что приводит к отложению С3, воспалению и эндокапиллярной пролиферации. При болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов мутации в вариабельном домене приводят к гидрофобности, изменению заряда, аномальному гликозилированию легких цепей. Такие моноклональные СЛЦ откладываются в базальных мембранах сосудов, клубочков, и канальцев, вызывая активацию трансформирующего фактора роста β,  накопление матрикса и фенотипические изменения в мезангиальных клетках. При болезни  отложения тяжелых цепей утрата первого константного домена тяжелой цепи приводит к нарушению связывания с легкими цепями и секреции свободных тяжелых цепей, которые откладываются в структурах нефрона. При моноклональной криоглобулинемии формируются организованные структуры (микротрубочки или кристаллы) внутри мелких артериол и капилляров клубочков, что приводит к воспалению и нарушению гломерулярной проницаемости. Микротубулярные депозиты без криоглобулинемии характерны для иммунотактоидного глоломерулонефрита. Моноклональный иммуноглобулин может кристаллизоваться и осаждаться в мелких артериолах, капиллярах и клубочках, что вызывает формирование кристаллической нефропатии или кристаллического гистиоцитоза. При пролиферативном гломерулонефрите с отложением моноклонального иммуноглобулина парапротеин откладывается в клубочках, вызывая активацию комплемента, воспаление и эндокапиллярную пролиферацию. 

1.2.2. AL-амилоидоз

При AL-амилоидозе аномальный фолдинг моноклональных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов приводит к образованию токсичных амилоидных мультимеров и амилоидных фибрилл, которые откладываются в различных тканях, что приводит к  органной дисфункции. По некоторым данным, важное значение в патогенезе заболевания имеет также нарушение протеолиза (деградации белков). Системный AL-A, в отличие от ММ, характеризуется в большинстве случаев небольшой долей аберрантных плазматических клеток в костном мозге (менее 10%) с низкой пролиферативной активностью. В 74-77% случаев AL-A выявляют секрецию моноклональных легких цепей λ-типа.

Патогенез AL-A изучен не полностью. Доказано значение генетических факторов, в частности полиморфизма нуклеотида rs9344 в месте сплайсинга гена CCND1, кодирующего циклин D1 и SMARCD3 (rs79419269). У 49-63% больных в плазматических клетках выявляют хромосомную транслокацию t(11;14), у 19-28% – амплификацию 1q21, у 14-26% – трисомии 5, 9, 15 хромосом, у 30-36% больных – моносомию/делецию 13q. Методом полного нуклеотидного секвенирования выявлены два зародышевых гена 3r и 6a, кодирующие 42% вариабильного региона легких λ-цепей, строго ассоциированных с развитием AL-A (ген 6а ассоциирован с поражением почек, ген 3r – с поражением мягких тканей).

Амилоид, откладываясь в тканях, приводит к ремоделированию и дисфункции органов. В экспериментах была доказана также прямая кардиотоксичность циркулирующих амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов посредством оксидативного стресса, апоптоза кардиомиоцитов, активации митоген-активированной протеинкиназы.

AL-A, являясь самостоятельной нозологической формой, может развиваться также у пациентов с ММ и другими В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В момент диагностики ММ примерно у 15% пациентов выявляют AL-A, у 1% больных AL-A развивается в дальнейшем.

1.2.3. POEMS синдром

Патогенез POEMS синдрома полностью не изучен. Ведущее значение в патогенезе клинических симптомов придают провоспалительным цитокинам, таким как фактору роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor), интерлейкин 1β, интерлейкин 6, интерлейкин 12. Наиболее тесно с активностью заболевания коррелирует фактор роста эндотелия сосудов – VEGF (vascular endothelial growth factor). При воздействии VEGF на эндотелиальные клетки   повышается проницаемость сосудистой стенки, что способствует переходу плазмы из сосудистого русла в интерстиций («синдром утечки капилляров»). Также установлено, что VEGF  усиливает неоангиогенез.

Морфологический субстрат при POEMS синдроме представлен аберрантными плазматическими клетками в костном мозге. Генетические исследования плазматических клеток выявили высокую гетерогенность мутационного спектра. По некоторым данным, транскрипционный профиль при POEMS синдроме отличается от профиля при ММ и моноклональной гаммапатии неясного значения. В частности, методом полноэкзомного секвенирования было выделено 308 соматических мутаций в 285 генах. При таргетном секвенировании  идентифицировано 20 мутаций в 7 рекуррентно мутировавших генах: KLHL6, LTB, EHD1, EML4, HELPHL1, HIPK1, and PCDH10. Драйверных мутаций, характерных для ММ, найдено не было. Однако в других исследованиях при таргетном секвенировании было обнаружено 11 генов (BIRC3, LRP1B, KDM6A, and ATM), встречающихся также при ММ и AL-амилоидозе. При этом прогностическое значение генетических маркеров не установлено.

К особенностям POEMS синдрома относится секреция парапротеина с рестрикцией легкой цепи лямбда (у 95% пациентов).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.3.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением

Заболеваемость и распространенность МГПЗ не известна. Среди пациентов с моноклональной гаммапатией и поражением почек МГПЗ подтверждают в 38-40% случаев.

1.3.2. AL-амилоидоз

По данным регистра США, заболеваемость AL-A составляет 10-14 случаев на 1 млн населения в год, а распространенность 40,5 на 1 млн. Медиана возраста вновь заболевших составляет 63 года. Данных по распространенности и заболеваемости AL-A в России нет.

1.3.3. POEMS синдром

Заболеваемость и распространенность POEMS синдрома не известна. По данным исследования, проведенного в Японии в 2003 году, распространенность составляет примерно 0,3 на 100 000 человек. Медиана возраста составляет 51 год, мужчины заболевают чаще, чем женщины.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем.

C90 – множественная миелома и другие плазмоклеточные заболевания.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.5.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением

1. AL-амилоидоз

2. AH-амилоидоз

3. Болезнь отложения легких цепей иммуноглобулинов

4. Болезнь отложения тяжелых цепей иммуноглобулинов

5. Болезнь отложения тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов

6. Пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклональных иммуноглобулинов

7. Иммунотактоидный гломерулонефрит

8. Моноклональный фибриллярный гломерулонефрит

9. Кристаллическая подоцитопатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией

10. С3-гломерулопатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией

11. Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией

12. Криоглобулинемический гломерулонефрит в рамках криоглобулинемии I или II типов

13. Проксимальная тубулопатия, ассоциированная с легкими цепями

14. Кристаллический гистиоцитоз

15. Тубулоинтерстициальный нефрит, ассоциированный с моноклональной гаммапатией

16. (Крио) кристаллглобулинемический гломерулонефрит

17. Иные формы гломерулопатий, связь которых с моноклональной гаммапатией доказана, в том числе гломерулонефрит, вызванный антителами к гломерулярной базальной мембране и ассоциированный с моноклональной гаммапатией, и мембранозная нефропатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией

1.5.2. AL-амилоидоз

Наиболее общепринятой системой стадирования AL-A является прогностическая Mayo 2004 staging system and its European modifications 2013 and 2015, основанная на содержании маркеров поражения сердца: T/I тропонина и N-терминального  фрагмента натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Таблица 1.

Система стадирования  системного AL-A (Mayo 2004 staging system and its European modifications 2013 and 2015)

В 2012 г. была создана новая  система стадирования (Revised Mayo Clinic System).  

Таблица 2.  

Прогностическая система стадирования AL-A (Revised Mayo Clinic System, 2012 )

При поражении почек используют прогностическую систему стадирования  Palladini G, 2014 г., основанную на суточной протеинурии и  СКФ.   

Таблица 3.

Прогностическая система поражения почек при AL-амилоидозе (Palladini G, 2014)  

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний).

1.6.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением

МГПЗ – группа заболеваний, включающая в себя 17 нозологических форм, отличающихся по патогенезу, морфологическим характеристикам, почечному ответу на терапию и прогнозу. Для МГПЗ, протекающих с поражением клубочков, характерны какие синдромы поражения почек как протеинурия, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, реже – микро- и макрогематурия. При проксимальной тубулопатии, ассоциированной с легкими цепями, развивается синдром Фанкони.                                                                                                                                    

Варианты поражения почек в соответствие с парапротеином и его фрагментами представлены в таблице 4            

Таблица 4.  

Варианты МГПЗ,  ассоциированные с парапротеином или его фрагментами

Помимо почек при некоторых вариантах МГПЗ в патологический процесс могут вовлекаться и другие внутренние органы. Системность поражения характерна для AL/AH-амилоидоза и болезни отложения легких/тяжелых цепей иммуноглобулинов..  

1.6.2. AL-амилоидоз

AL-A – крайне гетерогенное по клиническим проявлениям заболевание с возможным вовлечением любого органа или системы. Наиболее часто поражается сердце (в 70% случаев), почки (60-70%), желудочно-кишечный тракт и печень (20%), вегетативная и периферическая нервная система (15%), мягкие ткани (15%). В 8-14% случаев выявляют коагулопатию, обусловленную дефицитом фактора X. Для подтверждения диагноза достаточно доказать отложение AL-амилоида в одном органе. Вовлечение остальных внутренних органов устанавливают на основании клинических данных и результатов дополнительных методов исследования, лишь в отдельных случаях – гистологического исследования.

Таблица 5.

Критерии поражения органов при AL-амилоидозе

1.6.3. POEMS синдром

Клиническая картина POEMS синдрома достаточно гетерогенна, возможны различные комбинации симптомов заболевания. Частота встречаемости клинических и других симптомов указана в таблице 1. 

Таблица 6.

Частота встречаемости  клинических и других  признаков   при POEMS синдроме

Основным и обязательным признаком POEMS синдрома является периферическая полинейропатия. Полинейропатия, как правило, восходящая, симметричная, сенсо-моторная. Нейропатию с болью наблюдают редко (у 10-15% пациентов), большинство (76%) пациентов беспокоят парестезии. При осмотре можно заметить степпаж при ходьбе.

У 30-50% пациентов при офтальмоскопии выявляют отек диска зрительного нерва. Другими глазными симптомами могут быть ухудшение зрения, диплопия, боль в глазах. По некоторым данным, отек диска зрительного нерва – фактор неблагоприятного прогноза. 

При осмотре выявляют характерные для POEMS  синдрома изменения кожи, такие как гиперпигментация, гемангиомы, гипертрихоз, покраснение или цианоз конечностей  при опускании вниз, акроцианоз, белые ногти, изменения концевых фаланг по типу «барабанных палочек», склеродермоподобный синдром, покраснение кожи, атрофию мышц лица. В ряде случаев диагностируют кальцифилаксию.

Периферические и полостные отеки – частое проявление POEMS синдрома. Патогенез развития отеков связывают с синдромом «утечки капилляров» из-за повышения проницаемости сосудистой стенки. При биохимическом исследовании состав асцитической жидкости соответствует экссудату.          

У пациентов с POEMS синдромом отмечен повышенный риск артериальных и венозных тромбозов. Тромботические осложнения развиваются у 30-40% пациентов. К факторам риска артериальных тромбозом относят повышение гемоглобина/гематокрита, тромбоцитоз, повышение VEGF, спленомегалию.

При физическом обследовании обращают внимание на такие проявления POEMS синдрома как лимфаденопатию, гепато- и спленомегалию.

Характерны эндокринные нарушения, в том числе гипотиреоз, гинекомастия, нарушение менструальной и сексуальной функции.  

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением.

• У всех пациентов с МГПЗ при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза. Следует обратить внимание на следующие признаки:

  • периферические отеки, одышка при ходьбе и в покое;

  • артериальное давление

  • количество и цвет мочи

• При расспросе оценивают также общий статус пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), и коморбидность.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

2.2. AL- амилоидоз

• У пациентов с МГПЗ при осмотре следует обратить особое внимание на признаки поражения почек (например, отеки, артериальная гипертензия), а также симптомы заболеваний системы крови (лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия):

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.3 POEMS синдром

• Всем пациентам с подозрением на МГПЗ при первичном или повторном приеме, для уточнения состояния и выработки адекватной терапевтической тактики рекомендуется выполнить следующие лабораторные исследования:

  • общий (клинический) анализ крови с определением содержания гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов в крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ);

  • общий (клинический) анализ мочи;

  • определение количества белка в суточной моче;

  • анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови,  определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня холестерина в крови;

  • коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбина, активированного частичного тромбопластинового времени, исследованием уровня фибриногена в крови;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам рекомендуется определить клиренс креатинина и скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• всем пациентам с болезнью депозитов легких/тяжелых цепей необходимо исключить вовлечение сердца в патологический процесс..

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с МГПЗ рекомендуется выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для подтверждения и формирования диагноза

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с МГПЗ рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга, при необходимости патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для подтверждения и формулирования диагноза.

Комментарий: морфологическим субстратом МГПЗ могут быть как клональные плазматические клетки, так и В-лимфоциты. Точное определение морфологического субстрата определяет тактику клонредуцирующей терапии. По гематологическим параметрам лимфоидная/плазмоклеточная неоплазия может соответствовать моноклональной гаммапатии, тлеющей форме множественной миеломы или макроглобулинемии Вальденстрема, моноклональному В-клеточному лимфоцитозу или хроническому лимфолейкозу в стадии 0-II (по Rai) или A, B (по Binet). В этой связи дополнительные гематологические обследования выполняется в соответствие с клиническими рекомендации для каждой отдельной нозологии.  

• При лимфоцитозе периферической крови более 5,0 х 10⁹/л всем пациентам рекомендовано иммунофенотипическое исследование лимфоцитов крови с использованием панели антител СD19/CD5/CD23/CD20/. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• При лимфаденопатии и/или спленомегалии при абсолютном числе лимфоцитов периферической крови менее 5,0 х 10⁹/л всем пациентам рекомендована биопсия лимфатического узла, трепанобиопсия или биопсия пораженного органа.   

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• При парапротеинемии M рекомендовано выполнение молекулярно-генетического исследования точечной мутации p.L625P в гене MYD88 методом ПЦР и CXCR4^WHIM.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

2.4 Инструментальные исследования

Для интерпретации исследований могут применяться технологии искусственного интеллекта (при наличии и адаптированности для диагностики других плазмоклеточных заболеваниях – С90)

• Всем пациентам при установлении диагноза МГПЗ и плазмоклеточном или лимфоплазмоцитарном клоне рекомендуется выполнить низкодозную КТ всего скелета или позитронную эмиссионную томографию костей, совмещенную с компьютерной томографией всего тела (ПЭТ-КТ) для уточнения поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с болезнью депозитов легких или тяжелых цепей перед началом терапии для исключения экстраренальных поражений (сердца и печени) рекомендуется выполнить следующие исследования:

  • электрокардиографию;

  • Холтеровское мониторирование сердечного ритма (по показаниям);

  • эхокардиографию (по возможности с применением современных методик тканевой допплерометрии) (по показаниям);

  • компьютерную томографию органов брюшной полости (по показаниям);

  • Прицельная рентгенография органов грудной клетки ли КТ органов грудной полости (по показаниям);

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

2.5 Иные исследования

Нет.

2.2. AL-амилоидоз

Критерии установления диагноз AL-амилоидоза: 

1. Наличие белка-амилоида в любой ткани и/или органе, подтвержденное данными гистологического исследования (окрашивание «конго-красным» красителем со специфическим зеленым свечением в поляризованном свете);

2. Доказанная связь амилоида с моноклональной легкой цепью иммуноглобулина (иммуногистохимическое/иммунофлуоресцентное исследование амилоида, протеомный анализ на основе масс-спектрометрии или иммуно-электронной микроскопии амилоида);

3. Поражения органов-мишеней вследствие амилоидоза (почки, печень, сердце, желудочно-кишечный тракт, нервная система, лимфатические узлы и т.д.);

2.2.1. Жалобы и анамнез.

• У всех пациентов с подозрением на AL-A при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза. Следует обратить внимание на следующие признаки:

  • слабость, повышенная утомляемость;

  • потеря веса;

  • периферические отеки, одышка при ходьбе и в покое;

  • осиплость голоса;

  • сухость во рту;

  • увеличение размеров языка, дискомфорт при разговоре, жевании;

  • ортостатическая гипотензия;

  • обморочные состояния;

  • боли в мышцах;

  • расстройства стула: диарея или запоры;

  • непроизвольное мочеиспускание, дефекация;

  • желудочно-кишечное кровотечение;

  • нарушение ритма сердца;

  • синдром карпального канала (боль и онемение пальцев рук);

  • инсульт, транзиторные ишемические атаки;

  • парестезии (ощущение онемения, мурашек, жжения стоп);

  • кровотечения из носа, десен, появление спонтанных синяков или гематом;

• При расспросе оценивают также общий статус пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), и коморбидность.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

2.2.2. Физикальное обследование.

• У пациентов с AL-A при осмотре следует обратить особое внимание на следующие признаки [63, 83, 84,]:

  • периорбитальная пурпура;

  • кровоизлияния в кожу и слизистые;

  • макроглоссия;

  • псевдоувеличение мышц;

  • отеки нижних конечностей, генерализованные отеки (анасарка);

  • увеличение размеров печени и селезенки;

  • увеличение лимфатических узлов;

  • изменение ногтей;

    Методом пальпации, перкуссии, аускультации определяют

  • размеры сердца, наличие шумов, нарушения сердечного ритма;

  • гидроторакс, асцит;

  • отеки нижних конечностей;

  • размеры печени и селезенки;

  • лимфаденопатию;

  • артериальное давление на обеих руках, лежа и сидя;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.2.3. Лабораторные диагностические исследования.

• Всем пациентам с подозрением на AL-A или при выявленном AL-A при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания для уточнения состояния и выработки адекватной терапевтической тактики рекомендуется выполнить следующие лабораторные исследования:

  • общий (клинический) анализ крови с определением содержания гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов в крови, СОЭ;

  • общий (клинический) анализ мочи;

  • Определение количества белка в суточной моче;

  • анализ крови общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, Исследование кислотно-основного состояния и газов крови (при необходимости);

  • коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с определением протромбина, активированного частичного тромбопластинового времени, иследование уровня фибриногена в крови, а также по показаниям определение активности фактора X в сыворотке и других параметров (при необходимости);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам рекомендуется определить клиренс креатинина и скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI или MDRD для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с подозрением на AL-A или выявленном AL-A при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания для уточнения активности основного заболевания или для оценки ответа на терапию рекомендуется выполнить следующие обследования:

  • Определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, определение содержание свободной легкой цепи каппа и лямбда в крови, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование уровня иммуноглобулинов в крови с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов. Определение содержания СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки должно выполняться (методом нефелометрии или турбодиметрии);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: определение СЛЦ иммуноглобулинов необходимо для определения стадии, прогноза, оценки эффективности проводимой терапии и диагностики рецидива (прогрессии). Для определения концентрации СЛЦ используют различные методы нефелометрию, турбидиметрию и иммуноферментный анализ. Нефелометрия является методом выбора количественной оценки СЛЦ. Важно отметить, что определять концентрацию целесообразно лишь в сыворотке. Определение и мониторинг СЛЦ в моче не рекомендовано.

• Всем пациентам с выявленным AL-амилоидозом рекомендуется определить:

  • исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови;

  • исследование уровня тропонинов I, T в крови, исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с выявленным AL-A рекомендуется выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для подтверждения диагноза. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с выявленным AL-A  рекомендуется для подтверждения диагноза иммунофенотипическое исследование биологического материала (плазматических клеток костного мозга) методом проточной цитофлуориметрии с использованием панели СD138/CD38/CD45/CD19/CD117/CD56/CD28 (по показаниям). При парапротеинемии M панель исследования дополняют CD20, CD22 и CD79a.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с подтвержденным AL-A рекомендуется выполнить выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга, при необходимости патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для подтверждения и формулирования диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с впервые выявленным AL-A рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование ПК для определения транслокации t(11; 14) (q13; q32) в биопсийном (операционном) материале методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), а также трисомий 5, 9, 15, амплификации 1q21. При числе плазматических клеток в КМ менее 10% необходимо  использовать метод позитивной иммуномагнитной селекции.

Уровень убедительности рекомендаций  С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: при транслокации t(11;14) эффективность терапии ингибиторами протеосом и иммномодуляторами ниже, чем при отсутствии этой аберрации. Наличие амплификации 1q21 ассоциировано с худшими результатами при терапии #мелфаланом**. Выявление трисомий коррелирирует со снижением общей выживаемости после высокодозного #мелфалана**. В этой связи цитогенетические изменения целесообразно  выполнять у всех пациентов AL-A при установлении диагноза.

• При парапротеинемии M  рекомендовано выполнение молекулярно-генетического исследования точечной мутации p.L625 P в гене MYD88 методом ПЦР  и CXCR4^WHIM.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).

2.2.4. Инструментальные диагностические исследования.

• Всем пациентам при установлении диагноза AL-A с целью исключения симптоматической ММ и солитарной плазмоцитомы рекомендуется выполнить низкодозную КТ всех костей скелета для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с AL-A перед началом терапии для оценки степени вовлечения внутренних органов рекомендуется выполнить следующие исследованияcтрокардиографию;

  • холтеровское мониторирование сердечного ритма;

  • эхокардиографию (по возможности с применением современных методик тканевой допплерометрии);

  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное);

  • компьютерную томографию органов брюшной полости (по показаниям);

  • прицельную рентгенографию органов грудной клетки или КТ органов грудной полости (по показаниям);

  • эзофагогастродуоденоскопию;

  • электромиографию игольчатую (по показаниям);

  • магнитно-резонансная томография сердца с контрастированием (по показаниям);

Уровень убедительности рекомендаций  С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: эхокардиография с применением современных методов тканевой допплерометрии  и оценкой миокардиальной продольной деформации левого желудочка позволяет дифференцировать поражения сердца, обусловленные амилоидозом, от других причин. Значение продольной деформации левого желудочка имеет также прогностическое значение.

МРТ сердца с контрастированием − высокоинформативный, более чувствительный в сравнении со  стандартной эхокардиографией, метод диагностики амилоидоза сердца 

Подозрение на амилоидоз должно всегда возникать при

• протеинурии нефротического уровня (особенно при отсутствии сахарного диабета);

• сердечной недостаточности у пациентов с симметричной гипертрофией миокарда и рестриктивным типом ремоделирования миокарда;

• недиабетической полинейропатии;

• гепатомегалии, диареи неясного генеза;

• двустороннем синдроме карпального канала;

• нарушении отношения СЛЦ иммуноглобулинов в сыворотке;

2.2.5. Иные диагностические исследования.

• Всем пациентам с подозрением на AL-A необходимо гистологическое подтверждение отложения амилоида. Скрининговым методом для выявления отложения амилоида является исследование подкожного жира (полученного методом аспирации из передней брюшной стенки), который позволяет обнаружить амилоид у 77% пациентов. К другим «доступным» локусам  для выполнения биопсии относят малую слюнную железу, 12-перстную или прямую кишку, костный мозг.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с подозрением на амилоидоз рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи с применением иммуногистохимических методов, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга, патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей слюнной железы (малой), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала 12-перстной или прямой кищки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).

• При отсутствии амилоида в биоптатах «доступных» органов всем пациентам с подозрением на амилоидоз рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пораженных органов (сердца, почки, печени) с применением иммуногистохимических методов. Возможно выполнение биопсии почки на первом этапе обследования, если больной находится в нефрологическом отделении, где широко используют этот метод диагностики. Биопсию печени в связи с риском кровотечения рекомендовано выполнять трансюгулярным доступом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Для обнаружения амилоида проводится гистохимическое исследовании на парафиновом блоке биоптата ткани с окраской конго-красным, с последующим обязательным исследованием в поляризационном микроскопе. При обнаружении амилоида на первом этапе проводится его типирование на срезах с парафинового блока с предшествующей ферментативной обработкой и использованием FITC-конъюгированных антител к легким цепям каппа и лямбда с последующей оценкой иммуногистохимических реакций в люминесцентном микроскопе. При исключении AL-А проводится второй этап типирования для подтверждения других типов амилоида.

Для типирования амилоида иммуногистохимическим методом необходим биоптат ткани. Типирование амилоида в аспирате возможно только методом масс-спектрометрии. Масс-спектрометрия – «золотой стандарт» в типировании амилоида, метод характеризуется наиболее высокой чувствительностью и специфичностью. Однако метод масс-спектрометрии не доступен в РФ.

Для постановки диагноза достаточно обнаружение амилоида в одном локусе, поражения остальных органов устанавливают на основании клинических и инструментальных данных. Биопсия всех органов, подозрительных на отложение амилоида, не рекомендуется.

Обнаружение амилоида и моноклональной секреции недостаточно для установления диагноза AL-A. Плазмоклеточная дискразия может быть никак не связана с амилоидозом (например, при транстиретиновом амилоидозе сопутствующую моноклональную гаммапатию выявляют у 23% пациентов). В этой связи типирование амилоида обязательно во всех случаях.

2.3 POEMS синдром

Диагноз POEMS синдрома устанавливают по совокупности диагностических критериев. Необходимым считают два обязательных, один из трех больших и один из шести малых критериев (табл.1).

Таблица 7.

Диагностические критерии POEMS синдрома

Примечание: в связи с широкой распространенностью сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы эти заболевания могут рассматриваться в качестве критериев POEMS синдрома, только если они сочетаются с другими эндокринопатиями. 

2.3.1. Жалобы и анамнез.

• У всех пациентов с POEMS синдромом при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза. Следует обратить внимание на следующие признаки:

  • онемение, парестезии, боль, слабость, нарушение движений в руках и ногах. 

  • нарушение менструальной и сексуальной функции

  • общая слабость, сильное похудание (более 10 кг за последний год)

  • изменения кожи, которые появились недавно (ангиомы, гипертрихоз, меланодермия, краснота)

  • нарушение зрения

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

2.3.2. Физикальное обследование.

• При осмотре рекомендуется обратить особое внимание на следующие признаки:

  • цвет кожи и слизистых, наличие гемангиом, гипертрихоза, изменение цвета конечностей (покраснение, цианоз) при опускании вниз, акроцианоз, белые ногти, изменения концевых фаланг по типу «барабанных палочек», склеродермоподобный синдром, атрофия мышц лица.

  • отеки нижних конечностей, асцит

  • походка (неуверенная, с опорой, степпаж)

  • гинекомастия

  Методом пальпации, перкуссии, аускультации определяют:

  • отеки нижних конечностей;

  • гидроторакс, асцит;

  • лимфаденопатию;

  • размеры печени и селезенки;

  • артериальное давление лежа и сидя;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

2.3.3.  Лабораторные диагностические исследования.

• Всем пациентам с подозрением на POEMS синдром при первичном или повторном приеме, для уточнения состояния и выработки адекватной терапевтической тактики рекомендуется выполнить следующие лабораторные исследования:

  • общий (клинический) анализ крови развернутый с определением содержания гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) и исследованием уровня ретикулоцитов в крови, СОЭ;

  • общий (клинический) анализ мочи;

  • определение количества белка в суточной моче (по показаниям);

  • анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови;

  • ориентировочное исследование системы гемостаза с определением протромбина, активированного частичного тромбопластинового времени, исследование уровня фибриногена в крови, определение концентрации Д-димера в крови;

  • Определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: у 50% пациентов с POEMS синдромом в анализе крови выявляют тромбоцитоз или эритроцитоз. Примерно у 10% пациентов с POEMS синдромом  выявляют протеинурию более чем 0,5 г/сутки, у 6% − повышение креатинина. Поражение почек не включено в диагностические критерии, однако в литературе представлены случаи поражения почек с характерными изменениями по типу мембранопролиферативного гломерулонефрита без свечения иммуноглобулинов и фрагментов комплемента.

• Всем пациентам с POEMS синдромом рекомендуется выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для подтверждения и формирования диагноза. Для выполнения цитологического исследования костного мозга (миелограмма) необходимо получение цитологического препарата костного мозга путем пункции.

Комментарий: число плазматических клеток в миелограмме, как правило, не превышает 5%. Исследование необходимо для исключения ММ, которая может сочетаться с POEMS синдромом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с POEMS синдромом рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга при необходимости патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов для подтверждения и формулирования диагноза.

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: Клональные плазматические клетки в трепанобиоптате костного мозга выявляют у 66% пациентов. Плазматические клетки в 91% случаев экспрессируют легкие цепи лямбда − типа. Характерным признаком POEMS синдрома считают кольцевидное расположение плазматических клеток вокруг скопления лимфоидных клеток. У большинства (91%) пациентов в костном мозге выявляют гиперплазию мегакариоцирного ростка с образованием кластеров. Скопления мегакариоцитов в трепанобиоптате сходны с гиперплазией мегакариоциторного ростка при миелопролиферативных заболеваниях, однако  мутация JAK2V617F отсутствует. Таким образом, сочетание мегакариоцитарной гиперплазии с клональными плазматическими клетками, окружающими в виде кольца лимфоидные скопления, рассматривают как убедительные  гистологические признаками POEMS синдрома. 

• Всем пациентам с подозрением на POEMS синдром рекомендовано выполнить исследование периферической крови на содержание фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4). 

Комментарий: повышение содержания VEGF не относится к патогномоничным признакам POEMS синдрома и может наблюдаться при других заболеваниях. В этой связи повышение VEGF следует учитывать только в совокупности с другими симптомами. Следует учитывать, что содержание VEGF в плазме и сыворотки в норме различается в 10 раз. У пациентов с подтвержденным POEMS синдромом медиана VEGF в плазме составила 200 пг/мл (чувствительность 68%, специфичность 95%), в сыворотке 1920 пг/мл (специфичность 98%, чувствительность 73%).

• Всем пациентам с подозрением на POEMS синдром  или выявленном POEMS синдроме при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания для уточнения активности основного заболевания или для оценки ответа на терапию рекомендуется выполнить иммунохимическое исследование крови и мочи, включающее определение соотношения белковых фракций методом электрофореза, исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование уровня иммуноглобулинов в крови с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов.;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

• Всем пациентам с подозрением на POEMS синдром  или выявленном POEMS синдроме  при первичном приеме при наличии периферической лимфаденопатии, рекомендуется выполнить биопсию лимфатического узла и патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарий: исследование лимфатического узла необходимо для диагностики ангиофолликулярной  лимфоидной гиперплазии (болезни Кастлемана), которая в сочетании с периферической полинейропатией и плазмоклеточной дискразией рассматривается как критерий POEMS  синдрома.