5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия

ID:

780_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

G12.0, G12.1

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

22.02.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков, Ассоциация профессиональных участников хосписной помощи, Некоммерческое Партнерство "Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений", Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Общероссийская общественная организация "Союз реабилитологов России"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

БиПАП — от англ. Biphasic Positive Airway Pressure, BPAP, BiPAP

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖЕЛ — жизненная ёмкость лёгких

кДа — килодальтон

КТ — компьютерная томография

КФК — креатинфосфокиназа (синоним — креатинкиназа)

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МРТ — магнитно-резонансная томография

НИВЛ — неинвазивная вентиляция лёгких

ОФВ1 — объём форсированного выдоха за первую секунду манёвра форсированного выдоха

ПДЕ — потенциалы двигательных единиц

ПДРФ — полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (способ исследования геномной ДНК) 

ПСВ — пиковая скорость выдоха

ПСК — пиковая скорость кашля

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

СиПАП — от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP

СМА — спинальная мышечная атрофия

ТСР — технические средства реабилитации

ФЖЕЛ — функциональная жизненная ёмкость лёгких

ШРМ — шкала реабилитационной маршрутизации

УУР — уровень убедительности рекомендаций

УДД — уровень достоверности доказательств

ЭКГ — электрокардиография

ЭМГ — электромиография

ЭНМГ — электронейромиография

Эхо-КГ — эхокардиография

HFMSE — Расширенная шкала оценки моторных функций при СМА больницы Хаммерсмит

MFM-32 — Оценка моторных функций из 32 пунктов

MLPA — мультиплексная амплификация лигированных зондов (от англ. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)

NIPPV — неинвазивная вентиляция лёгких положительным давлением (от англ. Noninvasive Positive Pressure Ventilation)

RULM — Пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей

SpO2 — сатурация кислородом артериальной крови, измеренная неинвазивным способом с помощью пульсоксиметрии

Термины и определения

БиПА́П (от англ. Biphasic Positive Airway Pressure, BPAP, BiPAP), по номенклатуре медицинских изделий — Аппарат искусственной вентиляции легких с двухфазным положительным давлением (BPAP) переносной, Аппарат искусственной вентиляции легких с двухфазным положительным давлением (BPAP) для домашнего использования) — двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях — это аппарат, создающий на вдохе и выдохе пациента давление различного уровня.

Гипертрофия миокарда — патологическое утолщение мышечного слоя сердца.

Денситометрия — неинвазивный метод определения минеральной плотности костной ткани.

Дилатация камер сердца — патологическое увеличение объёма камер сердца.

Кардиомиопатия — гетерогенная группа заболеваний миокарда, сопровождающихся механической и (или) электрической дисфункцией, обычно (но не всегда) приводящих к гипертрофии или дилатации и имеющих различные (часто генетические) причины.

Капнометрия и капнография — измерение и цифровое отображение концентрации или парциального давления углекислого газа во вдыхаемом и выдыхаемом воздухе во время дыхательного цикла пациента.

Кислотно-основное состояние (кислотно-щелочной баланс, кислотно-щелочное состояние, КЩС) — соотношение концентраций ионов водорода Н+ и гидроксильных групп ОН– в биологических жидкостях организма.

Контрактура — ограничение пассивных движений в суставе.

Пульсоксиметрия — метод, позволяющий определить содержание кислорода в крови и частоту пульса в минуту.

СиПА́П (от англ. Constant Positive Airway Pressure, CPAP — постоянное положительное давление  в дыхательных путях; по номенклатуре медицинских изделий — Аппарат искусственной вентиляции легких с постоянным положительным давлением (CPAP) для новорожденных, Аппарат искусственной вентиляции легких с постоянным положительным давлением (CPAP) для домашнего использования) — это индивидуальный медицинский аппарат для автоматизированной длительной вспомогательной интраназальной вентиляции лёгких постоянным положительным давлением, применяемый пациентом во время ночного сна. СиПАП представляет собой небольшой компрессор, который подаёт постоянный поток воздуха под определённым давлением в дыхательные пути через гибкую трубку и герметичную носовую или рото-носовую маску. Таким образом, он не даёт дыхательным путям смыкаться и блокировать поступление воздуха (и необходимого организму кислорода). В результате исключается риск внезапной смерти от отсутствия воздуха в дыхательных путях, а также обеспечивается нормальный сон.

Сколиоз — это трёхплоскостная деформация позвоночника.

Электромиография (ЭМГ) — методы исследования периферических нервов, мышц и нервно-мышечной передачи. Подразделяются на стимуляционную и игольчатую электромиографию. Используемый метод электронейромиографии и объем исследования зависят от предполагаемого уровня поражения при осмотре невролога.

Энтеральное питание — введение питательных веществ в желудочно-кишечный тракт (перорально, через зонд или стому) с целью поддержания и коррекции нутритивного статуса в соответствии с текущими потребностями больного в энергии, белке, витаминах, минералах и микроэлементах.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

5q-ассоциированная, или проксимальная, спинальная мышечная атрофия (СМА) — это тяжёлое нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, которое развивается вследствие гомозиготных (реже — компаунд-гетерозиготных) патогенных вариантов в гене SMN1 и характеризуется неуклонной дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга, что обусловливает развитие прогрессирующей мышечной атрофии и вялых парезов.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

СМА развивается вследствие патогенных вариантов в гене SMN1 (англ. survival motor neuron), кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN). Ген SMN1 локализован на 5-й хромосоме (локус 5q12.2-q13.3) ближе к теломере, в связи с чем имеет альтернативные названия telSMN, SMNt и SMNT, где «t» обозначает его теломерное расположение.

Полноценный белок SMN состоит из 294 аминокислот и характеризуется повсеместной экспрессией, а также многообразием функций. Особенно высокое содержание этого белка обнаруживается в головном и спинном мозге, почках и печени, однако он также содержится в сердце, мышцах и прочих тканях.

Белок SMN присутствует как в ядре, так и в цитоплазме в составе SMN-комплексов, которые представляют собой самособирающиеся многомерные белковые структуры, необходимые для сплайсинга пре-мРНК. Белок SMN выступает в роли субъединицы SMN-комплекса при биосинтезе малых ядерных рибонуклеопротеиновых частиц (мяРНП; small nuclear ribonucleic particles). SMN-комплекс позволяет ядерным Sm-белкам и обогащённым уридином малым ядерным РНК формировать мяРНП, участвующие в сплайсинге пре-мРНК различных генов, необходимых для функционирования двигательных нейронов и ряда других клеток. Кроме того, белок SMN модулирует апоптоз, блокируя активацию нескольких каспаз и других ключевых регуляторов выживания клетки.

У людей и других высших приматов SMN1 имеет паралогичную центромерную копию — ген SMN2 (альтернативные обозначения cenSMN, SMNc, BCD541, SMNC). В обычной популяции (без СМА) примерно у 10–15 % людей SMN2 вовсе отсутствует. Копийность гена SMN2 у пациентов с СМА варьирует, как правило, от одной до четырёх-пяти (крайне редко — до восьми).

Оба гена (SMN1 и SMN2) состоят из девяти экзонов и по своей нуклеотидной последовательности отличаются лишь пятью нуклеотидами. В отличие от гена SMN1, в экзоне 7 гена SMN2 в 840-м положении цитозин заменён на тимин. Несмотря на то, что такая замена не влияет на аминокислотную последовательность, это приводит к нарушению работы экзонного энхансера сплайсинга и альтернативному сплайсингу пре-мРНК, образующейся с гена SMN2, с исключением экзона 7 в 90 % транскриптов SMN2. Это обусловливает образование с таких транскриптов неполноценной версии белка SMN, которая быстро подвергается внутриклеточной деградации. Тем не менее, около 10 % образуемого с гена SMN2 белкового продукта является полноценным функциональным белком SMN.

СМА развивается при отсутствии у человека функционально рабочих копий гена SMN1. Участок 5q12.2-q13.3 является сложным и генетически нестабильным. Примерно в 95 % случаев причиной развития СМА являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7–8 гена SMN1. В остальных случаях у пациентов выявляется компаунд-гетерозиготное состояние по делеции в одной копии гена SMN1 и иным патогенным вариантом (нонсенс, миссенс, варианты в зоне сплайсинга, инсерции, малые делеции) в другой.

Отсутствие белка SMN вследствие патогенных вариантов на обоих аллелях гена SMN1 приводит к нарушению биосинтеза мяРНП и, соответственно, нарушению сплайсинга незрелых мРНК генов, необходимых для жизнедеятельности мотонейронов, что влечёт за собой прогрессирующую гибель последних. Учитывая повсеместную экспрессию белка SMN, помимо доминирующих неврологических нарушений, его дефицит обусловливает также и ряд системных нарушений. Это находит своё подтверждение как на экспериментальных моделях, так и в эпидемиологических исследованиях.

В случае гетерозиготного носительства делеции экзонов 7 или 7–8 гена SMN1 и отсутствия патогенных вариантов на втором аллеле этого гена СМА не развивается. Помимо СМА, других заболеваний, связанных с патогенными вариантами в гене SMN1, в настоящее время не описано.

В связи с тем, что с гена SMN2 тем не менее образуется небольшая доля полноценного белка SMN, число копий SMN2 является основным модификатором тяжести фенотипа СМА. Чем больше копий SMN2 у пациента с СМА, тем мягче фенотип заболевания (позже возраст дебюта, менее стремительное прогрессирование). В зависимости от особенностей фенотипа выделяют 5 типов СМА (см. табл. 1).

 Необходимо отметить, что определение типа СМА проводится не на основании числа копий гена SMN2, а с учётом особенностей течения заболевания и клинической картины у конкретного пациента в совокупности с данными молекулярно-генетического тестирования.

Помимо копийности SMN2, обнаружен ещё один модификатор фенотипа СМА, связанный с этим геном. Миссенс-вариант с.859G>C (референсный транскрипт NM_017411.3) в экзоне 7 гена SMN2 приводит к образованию нового сайта экзонного энхансера сплайсинга, результатом чего является большее, чем обычно, включение экзона 7 в транскрипт гена SMN2. По этой причине у носителей варианта с.859G>C в гене SMN2 даже при небольшом числе копий последнего будет наблюдаться более мягкий фенотип СМА в связи с большей долей полноценного белка SMN среди белковых продуктов SMN2.

SMN2-ассоциированные модификаторы являются единственными валидированными факторами, влияющими на фенотип СМА. В настоящее время интенсивно изучается также потенциальная роль других возможных модификаторов (генетических, эпигенетических, факторы внешней среды), однако клинического подтверждения этих данных пока нет.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Глобальная заболеваемость СМА варьирует от 1 случая на 6 000 новорождённых до 1 на 10 000 новорождённых; при этом частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов, ассоциированных с СМА, составляет примерно 1:50.

Распространённость всех типов СМА вместе взятых, по опубликованным на сегодняшний день данным, в большинстве случаев колеблется около 1–2 случаев на 100 000 населения.

Централизованная статистика по эпидемиологии СМА в РФ отсутствует. По данным ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н. П. Бочкова», частота гетерозиготного носительства делеции экзонов 7/8 гена SMN1 в российской популяции составляет 1 на 36 человек, а расчётная заболеваемость СМА, таким образом, может быть 1 случай на 5184 новорождённых.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Кодирование СМА по Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра:

G12.0 Детская спинальная мышечная атрофия, СМА 1-го типа [Верднига-Гоффмана]

G12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии: используется для кодирования СМА типов 2, 3 и 4.

Кодирование СМА по Международной классификации болезней (МКБ) 11-го пересмотра:

8B61 Спинальные мышечные атрофии

8B61.0 Спинальная мышечная атрофия ранняя детская форма, тип I

8B61.1 Поздняя спинальная мышечная атрофия, тип II

8B61.2 Юношеская форма спинальной мышечной дистрофии, тип III

8B61.3 Спинальная мышечная атрофия взрослых, тип IV

1.5 Классификация заболевания или состояния

Наиболее часто используемая клиническая классификация СМА основана на возрасте дебюта заболевания и тяжести фенотипа. Базовые характеристики этой классификации были представлены в табл. 1. Ниже приведён ряд дополнительных деталей по каждому из типов СМА.

Тип 0, пренатальная, или врождённая, форма. Характеризуется пониженной двигательной активностью плода. У новорождённых отмечаются грубые нарушения глотания и дыхания, неонатальная гипотония, лицевая диплегия, артрогрипоз. Продолжительность жизни, как правило, не превышает нескольких недель после рождения.

Тип 1, известен как болезнь Верднига-Гоффмана, а также как «острая СМА» (OMIM#253300). Характеризуется развитием выраженной слабости в младенческом возрасте (в первые 5 месяцев жизни), невозможностью сидеть без поддержки, прогрессирующими контрактурами суставов, нарушением сосания и глотания. При отсутствии реабилитационных мероприятий и патогенетической терапии смерть обычно наступает в течение 2-го года жизни.

Тип 2, известен как болезнь Дубовица, а также как «хроническая СМА» (OMIM#253550). Дебют заболевания приходится на возраст 6–18 месяцев. Дети с СМА 2-го типа приобретают способность самостоятельно (без поддержки) сидеть, однако впоследствии наблюдается отставание в моторном развитии с утратой достигнутых ранее двигательных навыков. По мере течения заболевания у пациентов развиваются грубые скелетные деформации, распространённые контрактуры суставов, рестриктивные дыхательные нарушения различной степени выраженности, появляется постуральный тремор пальцев рук. Иногда СМА 2-го типа дополнительно разделяют на подтипы 2a и 2b. СМА 2b типа отличается от 2a кратковременной возможностью пациентов стоять или даже делать несколько шагов при посторонней поддержке.

Тип 3, известен как болезнь Кугельберга–Веландер, а также как «ювенильная СМА» (OMIM#253400). Дебют приходится на возраст от 18 мес. до 21 года. Пациенты достигают способности сидеть, стоять и передвигаться без поддержки по меньшей мере до пубертатного периода, когда может начинаться относительно медленная утрата достигнутых ранее этапов двигательного развития. Скелетные деформации чаще всего носят лёгкий характер. Продолжительность жизни нередко сопоставима с таковой в целом по популяции. Иногда СМА 3-го типа дополнительно разделяют на подтипы 3a и 3b. При СМА типа 3a дебют отмечается в период с 18 до 36 мес., в то время как при типе 3b — после 36 мес. и до 20 лет.

Тип 4, известен как СМА с дебютом во взрослом возрасте (OMIM#271150). СМА с началом двигательных нарушений в возрасте после 20 лет. Этот тип СМА крайне редок и наблюдается менее чем у 5 % пациентов. У пациентов сохранена способность к самостоятельному передвижению. Продолжительность жизни, как правило, не снижена.

В настоящее время всё большее распространение получает несколько иная классификация СМА, основанная на исходных двигательных возможностях пациента. В соответствии с этой классификацией, пациенты с СМА делятся на:

-     неспособных сидеть, или «нон-ситтеры» (англ. non-sitters), — соотносятся со СМА 0-го и 1-го типов;

-     способных сидеть, или «ситтеры» (англ. sitters), — соотносятся со СМА 2-го типа;

-     способных ходить, или «уокеры» (англ. walkers), — соотносятся со СМА типов 3 и 4 типов.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

СМА 0-го типа представляет собой наиболее тяжёлый вариант заболевания. По данным некоторых авторов, доля пациентов с СМА 0-го типа от всех пациентов с этим заболеванием может составлять около 1,8 %. Наиболее частым первым проявлением СМА 0-го типа является снижение подвижности плода, на которое обращают внимание беременные женщины на 24–38 неделях беременности (медиана — 32 недели). Сразу после рождения у младенцев отмечаются грубые мышечная гипотония и дыхательные нарушения, требующие вентиляционной поддержки в первые часы жизни. У большинства таких новорождённых отсутствует возможность сосать или глотать, выявляется двусторонняя плегия мимических мышц. У многих младенцев с СМА 0-го типа обнаруживаются врождённые пороки сердца (чаще всего, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки). Продолжительность жизни при СМА 0-го типа не превышает нескольких недель.

На долю СМА 1-го типа приходится около 45 % от всех случаев этого заболевания. Этот тип СМА дебютирует в возрасте до 6 месяцев. У детей развивается тяжёлая мышечная слабость с невозможностью держать голову, дыхательная недостаточность, неспособность переворачиваться и сидеть без поддержки. Доминирует симметричная проксимальная слабость в мышцах. Глубокие рефлексы не вызываются. Нередко отмечаются трудности с кормлением и аспирация пищи. Учитывая относительную сохранность силы диафрагмы по сравнению с межрёберными мышцами и мышцами грудной клетки, у большинства пациентов наблюдается куполообразная деформация грудной клетки и парадоксальное дыхание. В языке выявляются фасцикуляции и атрофия. Со временем развиваются сколиоз и контрактуры суставов. Без патогенетического лечения и реабилитационных мероприятий смерть наступает до достижения возраста 2 лет. Тем не менее, с активным внедрением патогенетической терапии у пациентов с СМА 1-го типа в будущем, вероятно, можно ожидать переход таких людей во взрослую возрастную категорию на фоне изменения естественного течения СМА.

СМА 2-го типа дебютирует в возрасте 6–18 месяцев (по данным польского регистра СМА из 790 пациентов, средний возраст дебюта 11,5 месяцев), имеет менее тяжёлое течение и составляет около 30 % от всех случаев СМА. Около 70 % пациентов с этим типом СМА доживают до 25 лет. На высоте достигнутых двигательных навыков пациенты со СМА 2-го типа могу сидеть без поддержки (как правило, к возрасту 9 месяцев) и самостоятельно удерживать голову, однако впоследствии по мере течения заболевания и при отсутствии патогенетической терапии развивается регресс двигательных возможностей. При СМА 2-го типа нередко отмечаются фасцикуляции мышц языка, постурально-кинетический тремор пальцев рук. По мере течения СМА прогрессируют грубая кифосколиотическая деформация позвоночника и распространённые контрактуры суставов (включая анкилоз челюстного сустава). Деформации позвоночника и грудной клетки сопряжены с большей выраженностью дыхательных нарушений и нередко требуют хирургической коррекции. Вследствие диффузной (более выраженной проксимально) мышечной слабости отмечаются слабость кашля, рестриктивные дыхательные нарушения, попёрхивания и аспирация при приёме пищи; имеет место повышенная склонность к респираторным инфекциям. Затруднения дыхания и глотания отмечают у себя более 75 % пациентов со СМА 2-го типа. По данным небольшого наблюдательного исследования, из 24 пациентов с СМА 2-го типа у 12 имел место вывих, а у 8 — подвывих бедра.

По данным крупнейшего на сегодняшний день наблюдательного долгосрочного (более 8 лет) исследования с участием 348 пациентов со СМА 2-го типа, наиболее интенсивное (около 4 %/год от расчётной нормы форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ)) прогрессирование дыхательных расстройств наблюдается в период с 5 до 13 лет, после чего темпы прогрессирования снижаются до 1 %/год от расчётной нормы ФЖЕЛ. По данным другого исследования с участием 82 пациентов со СМА 2-го типа, темпы снижения (в процентах от должного значения) объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по мере течения заболевания составили 1,29 %/год для подтипа 2a и 1,37 %/год для подтипа 2b. ФЖЕЛ снижалась на 1,32 %/год при подтипе 2a и на 1,4 % при подтипе 2b. Жизненная ёмкость лёгких (ЖЕЛ) ухудшалась в среднем на 1,57 %/год при подтипе 2a и на 1,65 %/год при подтипе 2b.

Практически у всех пациентов со СМА 2-го типа отмечаются нарушения сна, усталость и сонливость в дневное время, повышенная утомляемость и необходимость «экономить» на движениях. Кроме того, у некоторых пациентов со СМА 2-го типа может развиваться ожирение.

При СМА 3-го типа дебют двигательных нарушений отмечается в возрасте с 18 месяцев до 21 года (по данным польского регистра СМА, средний возраст дебюта 4,54 года). На этот тип СМА приходится около 20 % от всех случаев заболевания. Пациенты со СМА 3-го типа какое-то (нередко длительное) время сохраняют способность передвигаться самостоятельно (при этом могут отмечаться падения, трудно при ходьбе по лестнице, беге, подъёме из положения сидя). Если дебют заболевания пришёлся на возраст до 3 лет (подтип 3a), то утрата способности ходить, как правило, развивается на втором десятилетии жизни, если СМА 3-го типа манифестировала после 3 лет, то способность ходить может сохраняться даже после достижения 20-летнего возраста. По данным небольшого наблюдательного исследования, из 17 пациентов со СМА 3-го типа у 2 имел место вывих, а у 5 — подвывих бедра.

По опубликованным данным, расчётная вероятность сохранной способности ходить при СМА 3-го типа составляет 80 % после 10 лет болезни, 68 % — после 20 лет болезни и 61 % — после 30 лет заболевания. Носительство 4 копий гена SMN2 сопряжено с большими шансами сохранить возможность ходить (82 % после 20 лет болезни против 60 % после такой же длительности заболевания у носителей 3 копий SMN2). Средний возраст возможной утраты способности ходить — 14 лет (± 11 лет).

Проблемы с проглатыванием пищи и дыханием отмечают у себя менее 34 % пациентов с СМА 3-го типа. Дыхательные нарушения, чаще всего, выражены не так сильно. По данным крупнейшего на сегодняшний день наблюдательного долгосрочного (более 8 лет) исследования с участием 89 пациентов с СМА 3-го типа, неспособных ходить, наиболее выраженное (около 3 %/год от расчётной нормы ФЖЕЛ) прогрессирование дыхательных нарушений наблюдается в период с 8 до 13 лет; далее темпы прогрессирования снижаются до 0,9 %/год от расчётной нормы ФЖЕЛ. По данным другого исследования с участием 78 пациентов с СМА-3 го типа, темпы снижения (в процентах от должного значения) ОФВ1 мере течения заболевания составили 0,73 %/год для подтипа 3a; для подтипа 3b это значение было 0,11 %, но не имело статистической значимости из-за малого числа пациентов с этим подтипом. ФЖЕЛ снижалась на 0,67 %/год при подтипе 3a и на 0,23 % при подтипе 3b (последнее значение может быть переоценено из-за малого числа наблюдений пациентов с этим подтипом). ЖЕЛ ухудшалась в среднем на 1,06 %/год при подтипе 3a.

Мышцы ног при СМА 3-го типа страдают значительно сильнее, чем мышцы рук. Постуральный тремор рук тоже выявляется при СМА 3-го типа. Повышенная утомляемость и усталость могут в значительной мере ухудшать качество жизни пациентов с этим типом СМА. Наиболее стремительное ухудшение функциональных возможностей пациентов с СМА 3-го типа наблюдается в пубертатный период.

Сколиотическая деформация позвоночника при СМА 3-го типа, как правило, выражена минимально. Продолжительность жизни не отличается от таковой в среднем по популяции. У пациентов с СМА 3-го типа может развиваться ожирение.

На долю СМА 4-го типа приходится менее 5 % всех пациентов со СМА. Чаще всего дебют наблюдается в возрасте около 30 лет. В начале заболевания атрофия мышц может иметь асимметричный характер и в первую очередь вовлекает дельтовидные мышцы, трицепсы и квадрицепсы. Впоследствии постепенно присоединяются повышенная утомляемость, фасцикуляции (чаще в бёдрах), тремор рук, реже — псевдогипертрофия икроножных мышц. Течение СМА 4-го типа относительно доброкачественное; способность самостоятельно ходить если и утрачивается, то после 50 лет. Из-за особенностей фенотипа СМА 4-го типа её диагностика может представлять сложность при отсутствии у врачей клинической настороженности. По данным анализа когорты из 20 пациентов со СМА 4-го типа, все первоначально наблюдались с неверными диагнозами (например, конечностно-поясная мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и пр.), а среднее время установки верного диагноза составило 12,4 года.

При всех типах СМА может выявляться кардиологическая патология (нарушения ритма сердца, увеличение сердца и т.д.), однако при СМА 2, 3 и 4 типов это встречается относительно редко.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основные особенности жалоб и анамнестических данных описаны в разделе «Клиническая картина». Далее представлены жалобы, которые требуют отдельного уточнения.

Необходимо у взрослых пациентов со СМА:

- активно выяснять жалобы, указывающие на нарушение дыхания во сне: храп и (или) частые пробуждения во сне, сонливость и повышенная утомляемость в течение дня (для раннего выявления гиповентиляции и апноэ сна);

- уточнять частоту инфекционных заболеваний и антибиотикотерапии за последние 12 месяцев (для надлежащей оценки соматического статуса пациентов);

- уточнять жалобы на неэффективность кашля (для своевременного выявления недостаточной очистки нижних дыхательных путей от секрета и гиповентиляции, в первую очередь у пациентов со СМА 2 типа);

- уточнять жалобы, указывающие на дисфагию: нарушение глотания жидкости и (или) твёрдой пищи, ощущение застревания пищи в горле во время глотания, кашля или попёрхивания до, во время или после глотания, наличием хриплого или «влажного» голоса после акта глотания (для своевременной коррекции данных нарушений);

- уточнять наличие у пациентов со СМА симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, запора, тошноты или рвоты (для своевременной диагностики нарушения работы желудочно-кишечного тракта).

2.2 Физикальное обследование

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Клиническое обследование пациентов со CMA включает в себя физикальный осмотр с акцентом на костно-мышечную систему, а также неврологический осмотр и оценку имеющихся функциональных нарушений. В зависимости от типа СМА спектр необходимых для обязательной оценки аспектов может отличаться. Основные возможные находки при физикальном обследовании представлены в разделе «Клиническая картина». Ниже отражены особенности физикального обследования у взрослых пациентов с СМА.

Рекомендуется проводить физикальное обследование взрослых пациентов со СМА с целью регулярного мониторинга состояния.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: физикальный осмотр проводится регулярно, каждые 6 месяцев или чаще, при необходимости. Регулярный мониторинг состояния костно-мышечной системы и связанных с ней функциональных нарушений позволит вовремя выявить изменения, требующие коррекции, а также оценить динамику заболевания. Анализ течения СМА 2-го и 3-го типов в когорте из 268 пациентов в возрасте от 2,5 до 55,5 лет показал, что за 12 месяцев имели место минимальные функциональные изменения; ухудшение у небольшого числа больных было связано с нарастанием выраженности контрактур, внезапным усугублением сколиоза или значительным повышением массы тела.

Рекомендуется при осмотре взрослых пациентов со СМА, неспособных сидеть и способных сидеть (категории non-sitters и sitters), при физикальном осмотре большее внимание уделить оценке выраженности парезов скелетных мышц (включая мышцы шеи и туловища, участвующие в постуральном контроле), контрактурам (в конечностях, шее и челюстного сустава), деформациям позвоночника и наклону таза, возможному вывиху бедра, дыханию и подвижности грудной клетки, а также деформации стоп, тремору рук и возможным переломам с целью оценки функциональных возможностей и выбора наиболее подходящей тактики лечения и реабилитации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данный функциональный класс чаще встречается у пациентов со СМА 2 типа. Помимо рутинного неврологического осмотра клиническая оценка взрослых пациентов со СМА может проводиться с использованием шкал MFM32 и HFMSE. Кроме того, для оценки функции руки может использоваться шкала RULM. Стоит отметить, что у этих шкал существуют так называемые эффекты «пола» и «потолка» — ограничения в способности исчерпывающе зафиксировать всякое возможное ухудшение или улучшение состояния и качества жизни пациента. Принимая во внимание значительную фенотипическую гетерогенность СМА у взрослых, необходимо учитывать, что применение клинических шкал наиболее валидно при интерпретации на групповом уровне; при применении к конкретному пациенту трактовка динамики оценок по шкалам должна производиться с осторожностью, а непосредственно общие оценки по шкалам на индивидуальном уровне не стоит рассматривать как единственные показатели течения болезни, т.к. они не характеризуют функциональные возможности пациентов в повседневной жизни.

Оценка контрактур может сопровождаться дополнительным измерением объёма возможных движений в суставе при помощи гониометра.

Клиническая оценка дыхания включает определение цвета кожных покровов, эффективности откашливания, измерение частоты дыхания, измерение окружности грудной клетки, определение экскурсии грудной клетки, признаков дисфункции дыхательной мускулатуры (наличие парадоксального дыхания, использование вспомогательной дыхательной мускулатуры).

Клиническая оценка интенсивности боли и усталости может дополняться использованием визуально-аналоговых шкал и опросников.

Клиническая оценка динамики состояния может дополняться фиксацией изменений, о которых сообщает сам пациент, важных для его повседневной жизнедеятельности.

Рекомендуется при осмотре взрослых пациентов, способных ходить, при физикальном осмотре большее внимание уделить оценке выраженности парезов скелетных мышц (включая мышцы шеи и туловища, участвующие в постуральном контроле), подвижности в суставах (в конечностях, шее и челюстном суставе), мышечной утомляемости и возможным падениям с целью определения исходного статуса больного, а также для мониторинга двигательных функций.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при естественном течении заболевания данный функциональный класс чаще встречается у пациентов со СМА 3 и 4 типа (без лечения). Помимо рутинного неврологического осмотра клиническая оценка взрослых пациентов со СМА может проводиться с использованием шкал MFM32 и HFMSE. Кроме того, для оценки функции руки может использоваться шкала RULM. По данным исследований естественного течения СМА 3-го типа, шкала HFMSE позволяет выявить прогрессирование этого подтипа заболевания (значимое и валидное ухудшение общей оценки) при наблюдении в течение не менее 12 месяцев, а шкала MFM32 может позволить зарегистрировать факт прогрессирования СМА 2-го и 3-го типов при наблюдении в течение не менее 2 лет. Таким образом, у перечисленных шкал существуют так называемые эффекты «пола» и «потолка» — ограничения в способности исчерпывающе зафиксировать всякое возможное ухудшение или улучшение состояния и качества жизни пациента. Принимая во внимание значительную фенотипическую гетерогенность СМА у взрослых, необходимо учитывать, что применение клинических шкал наиболее валидно при интерпретации на групповом уровне; при применении к конкретному пациенту трактовка динамики оценок по шкалам должна производиться с осторожностью, а непосредственно общие оценки по шкалам на индивидуальном уровне не стоит рассматривать как единственные показатели течения болезни, т.к. они не характеризуют функциональные возможности пациентов в повседневной жизни.

Оценка контрактур может сопровождаться дополнительным измерением объёма возможных движений в суставе при помощи гониометра.

Клиническая оценка дыхания включает определение цвета кожных покровов, эффективности откашливания, измерение частоты дыхания, измерение окружности грудной клетки, определение экскурсии грудной клетки, признаков дисфункции дыхательной мускулатуры (наличие парадоксального дыхания, использование вспомогательной дыхательной мускулатуры).

Клиническая оценка интенсивности боли и усталости может дополняться использованием визуально-аналоговых шкал и опросников. Для больных с СМА 3-го типа, способных ходить, и 4-го типа применение теста с 6-минутной ходьбой позволит оценить функцию ног и общую переносимость физической нагрузки.

Рекомендуется исследование чувствительной и двигательной сферы при патологии периферической нервной системы взрослым пациентов со СМА по соответствующим функциональным шкалам и тестам на время с целью определения исходного статуса больного, а также для мониторинга двигательных функций.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: шкалы приведены в Приложении. Желательно, чтобы оценку по шкалам проводили специально обученные специалисты. При отсутствии сертифицированного специалиста желательно направить пациента в тот центр, где такие специалисты есть.

Рекомендуется оценка физического развития (измерение массы тела, роста и индекса массы тела) на ежегодной основе взрослым пациентам со СМА с целью оценки нутритивного статуса.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для ориентировочной оценки нутритивного статуса возможно применение метода измерения толщины кожной складки (пликометрия)). У пациентов со СМА часто отмечаются изменения в нутритивном статусе. У лежачих пациентов и пациентов с дисфагией повышается риск недостаточности питания. Способные сидеть и ходить пациенты подвержены риску ожирения в связи со снижением энерготрат из-за уменьшения активности при утрате способности к ходьбе.

Рекомендуется оценка функции жевания и оценка состоятельности глотания взрослым пациентам со СМА для выявления дисфагии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: отдельное внимание при осмотре следует уделить отсутствию глоточного и нёбного рефлексов, трудностям с жеванием и проглатыванием пищи, увеличению длительности её приема, наличию контрактуры челюстного сустава.

Рекомендуется на основании клинической картины заболевания и данных осмотра установление взрослому пациенту с генетически подтверждённой СМА клинического типа заболевания в соответствии с классификацией с целью определения прогноза болезни.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.3 Лабораторные исследования

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 7-8-го экзонов гена SMN1 (спинальная амиотрофия) в крови (комплекс исследований для диагностики спинальной мышечной атрофии) всем пациентам с подозрением на СМА с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: «Золотым стандартом» молекулярно-генетического исследования при СМА 5q является анализ числа копий генов SMN1 и SMN2. Данное исследование проводится методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена).

Не рекомендуется использовать ПЦР-ПДРФ-анализ и другие качественные методы исследования как метода выбора пациентам с подозрением на СМА с целью исключения ошибочного подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется выполнять поиск однонуклеотидных патогенных вариантов в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру (комплекс исследований для диагностики спинальной мышечной атрофии) пациентам с клинической картиной СМА и выявленной делецией экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 в гетерозиготном состоянии с целью установления диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: наличие делеции в гетерозиготном состоянии определяется как наличие одной копии гена SMN1. Обнаружение патогенного варианта во второй копии гена SMN1 подтверждает диагноз СМА.

Не рекомендуется установление диагноза СМА пациентам с отсутствием мутаций в двух аллелях гена SMN1 с целью исключения установки неподтвержденного диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: отсутствие делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1 определяется как наличие 2 и более копий гена SMN1 методами ПЦР в реальном времени или количественного MLPA-анализа. В случае кровнородственных браков рекомендуется провести поиск однонуклеотидных патогенных вариантов в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру даже в случае отсутствия делеции экзонов 7 или 7-8 гена SMN1.

Рекомендуется определение числа копий гена SMN2 (комплекс исследований для диагностики спинальной мышечной атрофии) пациентам с подтверждённым генетическим диагнозом СМА для определения прогноза течения болезни.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимо помнить, что тип СМА у конкретного пациента не может быть установлен по числу копий гена SMN2, так как он определяется только клинически. При консультировании пациентов и их семей следует объяснять, что несмотря на тесную связь числа копий SMN2 с прогнозом, имеются исключения, связанные с другими модификаторами фенотипа СМА.

Рекомендуется родителям и партнёрам пациента с генетически подтверждённой СМА молекулярно-генетическое исследование делеций 7-го / или 7-8-го экзонов гена SMN1 (спинальная амиотрофия) в крови количественными методами (ПЦР в реальном времени или MLPA-анализом) для прогноза деторождения.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: молекулярно-генетическое исследование патогенных вариантов в гене SMN1 также показано новым супругам родителей больных детей в повторных браках (если планируется деторождение), супругам взрослых пациентов с СМА при планировании деторождения, близким родственникам (сибсы пациентов и сибсы родителей пациентов) для прогноза их потомства, а также донорам спермы и яйцеклеток при экстракорпоральном оплодотворении. Кроме того, молекулярно-генетическое исследование патогенных вариантов в гене SMN1 рекомендуется при планировании беременности в кровнородственных браках. Необходимо информировать пары, в которых каждый из партнёров является подтверждённым гетерозиготным носителем делеции 7 или 7–8 экзонов гена SMN1, о возможности проведения пренатальной (во время беременности) или преимплантационной (с использованием экстракорпорального оплодотворения) ДНК-диагностики (см. раздел Профилактика).

Не рекомендуется использовать определение активности креатинкиназы в крови в качестве диагностического показателя при подозрении у пациента нетипичной клинической картины СМА с целью исключения постановки ошибочного диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: уровень креатинкиназы (креатинфосфокиназа, КФК) обычно нормален или повышен незначительно, тем не менее описаны единичные случаи с выраженным (в 10 раз) повышением активности КФК.

Рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время, Определение международного нормализованного отношения (МНО), определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, исследование уровня фибриногена в крови) пациентам со СМА для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данное исследование в динамике проводят по мере необходимости.

Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом СМА исследование уровня глюкозы в крови для исключения гипогликемии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии признаков кетоацидоза дополнительно показано обнаружение кетоновых тел в моче.

Рекомендуется у взрослых пациентов со СМА с нарушениями нутритивного статуса оценить потребление и выведение из организма микроэлементов, особенно кальция и витамина D, с целью контроля состояния костной ткани.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется всем взрослым пациентам со СМА исследование уровня 25-ОН витамина Д c целью комплексной оценки риска остеопороза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также необходимо исследование уровня ионизированного кальция, неорганического фосфора и паратгормона в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови всем пациентам с установленным диагнозом СМА для исключения возможных нарушений минерального обмена и последующей коррекции. Существует консенсус по поводу необходимости проведения данного исследования 1 раз в год.

Рекомендуется у взрослых пациентов со СМА с нарушениями нутритивного статуса оценить потребление и выведение из организма микроэлементов, особенно кальция и витамина D, с целью контроля состояния костной ткани.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.4 Инструментальные исследования

2.4.1 Инструментальные исследования для диагностики СМА

Рекомендуется электромиография игольчатая (одна мышца) и электронейромиография стимуляционная одного нерва (одновременно), электронейромиография игольчатыми электродами (один нерв) взрослым пациентам с клиническим подозрением на СМА с целью определения уровня поражения..

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: крайне важно при проведении данного исследования исключить вовлечение сенсорных волокон периферических нервов (1 нерв на руке и 1 нерв на ноге), и признаков демиелинизации по моторным волокнам периферических нервов (1 нерв на руке и 1 нерв на ноге); необходимо проводить исследование скелетных мышц игольчатым электродом на трех уровнях  при подозрении на СМА.

Выполнение ЭМГ не должно задерживать выполнение генетического тестирования, которое является методом выбора для диагностики заболевания.

При инструментальном обследовании пациентов с подозрением на СМА с целью первичной диагностики должны одновременно применяться игольчатая электромиография (ЭМГ) и стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) для установления нейронального уровня поражения периферического нейро-моторного аппарата. Определяющее значение имеет игольчатая ЭМГ: она позволяет исследовать конкретную мышцу и определить степень выраженности денервационной активности в ней, а также изменение морфологии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) и интерференционной кривой. При игольчатой ЭМГ характерно увеличение амплитуды интерференционной кривой, разреженность интерференционной кривой, появление различных потенциалов спонтанной активности (потенциалов фасцикуляций, потенциалов фибрилляций, положительных острых волн, комплексных разрядов высокой частоты), параметры ПДЕ изменяются по нейрогенному типу: длительность ПДЕ увеличена, амплитуда повышена. Для игольчатой ЭМГ необходимо выбирать клинически умеренно пораженные мышцы. Стимуляционная ЭНМГ позволяет получить дополнительную информацию: оценить ответ мотонейронов спинного мозга при исследовании F-волн и параметры проведения по двигательным и чувствительным нервам. При стимуляционной ЭНМГ при СМА определяются изменения F-волн: появление гигантских F-волн, парных и повторных F-волн или рассыпанных F-волн или их отсутствие (блоки F-волн). Скорости проведения импульса и амплитуды М-ответов по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и сниженными за счёт вторичных аксональных изменений. Важной составляющей ЭНМГ исследования является исключение других уровней поражения (в первую очередь — первично-мышечного).

Рекомендуется магнитно-резонансная томография мышечной системы пациентам с проксимальной мышечной гипотонией и мышечной слабостью, не имеющим генетического подтверждения диагноза, с целью дифференциальной диагностики СМА и других нервно-мышечных заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при подозрении на СМА выполнение МРТ не должно задерживать выполнение генетического тестирования, которое является методом выбора для диагностики заболевания.

У пациентов с СМА при МРТ мышц обнаруживаются атрофия и жировое замещение мышечной ткани. В бёдрах характерно наибольшее вовлечение переднего компартмента мышц, в то время как длинная приводящая мышца и другие медиальные мышцы относительно сохранны или менее поражены; в заднем компартменте в первую очередь максимально страдает полусухожильная мышца. На уровне голени в наибольшей степени страдает камбаловидная мышца и сгибатели, а разгибатели вовлечены в меньшей степени. Тем не менее подобный паттерн атрофии не является специфичным только СМА, а встречается и при других вариантах генетических спинальных амиотрофий, например, ассоциированных с патогенными вариантами в генах DYNCH1H1, BICD2 или TRPV4.

2.4.2 Инструментальные исследования для диагностики кардиологических осложнений СМА 5q

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) всем пациентам со CМА 1 раз в год, а также перед планирующимися оперативными вмешательствами с целью исключения нарушений ритма сердца.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у взрослых пациентов с СМА поражение сердца встречается нечасто и проявляется преимущественно нарушениями сердечного ритма. При появлении жалоб или клинической симптоматики поражения сердечно-сосудистой системы вопрос кратности наблюдения и необходимости выполнения эхокардиографии решается индивидуально для каждого пациента. У некоторых взрослых пациентов — преимущественно, при СМА 2-го типа — может наблюдаться дилатационная кардиомиопатия.

2.4.3 Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны опорно-двигательной системы

Рекомендуется ежегодная рентгеноденситометрия взрослым пациентам со СМА для исключения остеопороза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также необходимо проведение этого исследования при подготовке к ортопедическому хирургическому вмешательству. При обнаружении остеопороза в поясничном отделе позвоночника показана рентгеноденситометрия всего тела. Для пациентов со СМА характерна высокая частота переломов и остеопении. Данные риски обусловлены не только мышечной слабостью и низкой подвижностью пациентов, но и тем, что ген SMN играет роль в метаболизме костной ткани.

Рекомендуется рентгенография позвоночника, специальные исследования и проекции c измерением угла Кобба взрослому пациенту со СМА с нарушением осанки и (или) видимыми деформациями грудной клетки и позвоночника для исключения кифосколиоза и определения дальнейшей ортопедической тактики ведения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: рентгенограмма позвоночника (шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника с захватом таза и тазобедренных суставов) выполняется в передней и боковой проекциях. Исследование проводится в наиболее возможном вертикальном положении пациента, принимаемом независимо от вспомогательных устройств. Рентгенография тазобедренных суставов необходима при клиническом подозрении на вывих или подвывих в тазобедренном суставе. Взрослым пациентам с СМА 2-го типа со сколиозом >20° рентгенография позвоночника проводится ежегодно с целью контроля за динамикой кифосколиоза и определения дальнейшей ортопедической тактики ведения. Частота осмотров должна уточняться профильным специалистом или мультидисциплинарным консилиумом.

Также возможно проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника, компьютерной томографии позвоночника, ультразвукового исследования позвоночника при наличии показаний

2.4.4 Инструментальные исследования для диагностики осложнений СМА 5q со стороны дыхательной системы

Рекомендуется чрескожный мониторинг парциального давления кислорода во время ночного сна в стационарных условиях взрослым пациентам со СМА при минимальных подозрениях для выявления ночной гиповентиляции и обструктивного апноэ сна.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в норме показатели сатурации находятся в пределах 95–100 %. При SpO2 ниже 90 % необходимо принять неотложные меры. Сатурация в промежутке 94–90 % считается пограничной. Пациентам с гиповентиляцией желательно иметь дома пульсоксиметр.

Рекомендуется исследование неспровоцированных дыхательных объёмов и потоков взрослым пациентам со СМА для определения степени тяжести дыхательных нарушений и выбора, при необходимости, вида респираторной поддержки.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: необходимо выполнять исследование неспровоцированных дыхательных объёмов и потоков пациентам с СМА 2-го типа и неспособным ходить пациентам с СМА 3-го типа 1 раз в год; пациентам с СМА 3-го типа, которые могут самостоятельно передвигаться, и с СМА 4-го типа оценка функции внешнего дыхания может проводиться 1 раз в 4 года (при наличии клинических оснований, в частности, появление храпа, ночных пробуждений, дневной сонливости — чаще), т.к. именно в течение такого промежутка времени, по данным оценки естественного течения СМА, у способных ходить пациентов с СМА 3-го и 4-го типов может обнаружить отрицательную динамику. Параметр для отслеживания силы дыхательной мускулатуры у пациентов с СМА, способных выполнить исследование, — это форсированная жизненная ёмкость легких (ФЖЕЛ). Пациенты со снижением ФЖЕЛ от 20 % до 50 % от должного подвержены повышенному риску лёгочных осложнений, а пациенты с ФЖЕЛ <20 % — ещё более высокому риску вследствие наличия недостаточности вентиляции и в дневные часы. Для пациентов с ФЖЕЛ> 60 % характерен низкий риск ночной гиповентиляции. Пиковая скорость кашля (ПСК) менее 270 л/мин свидетельствует о снижении эффективности кашля, а менее 160 л/мин — о его неэффективности и высоком риске инфекционных заболеваний дыхательных путей.

Рекомендуется проведение кардиореспираторного мониторинга (пульсоксиметрия и мониторированиие электрокардиографических данных) взрослым пациентам со СМА при подозрении на гиповентиляцию для уточнения её характера и исключения апноэ сна.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/ кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений. Взрослые пациенты со СМА 2-го типа имеют риск развития нарушений дыхания во сне (чаще всего, гиповентиляции) из-за уменьшения дыхательного объёма, нарушения работы диафрагмы, снижения функции межрёберных и вспомогательных дыхательных мышц. Также у таких пациентов может развиваться обструктивный синдром из-за слабости мышц гортани и глотки, формирующей предрасположенность к коллапсу дыхательных путей. В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» нет услуги «Полисомнография», в связи с чем возможно использование набора услуг: электроэнцефалография с видеомониторингом, суточное мониторирование артериального давления, регистрация электрокардиограммы, мониторирование электрокардиографических данных, холтеровское мониторирование сердечного ритма, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, электромиография накожная (одна анатомическая зона), электроокулография, определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия))

2.5 Иные исследования

Ведение пациентов с СМА подразумевает мультидисциплинарный подход. Консультации специалистов могут проводиться пациентам на разных этапах оказания медицинской помощи, в том числе в период диагностики заболевания.

Рекомендуется в ведении пациентов с СМА использовать мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, с целью совместного ведения пациента специалистами разных профилей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-невролога, врача-генетика, врача-травматолога-ортопеда, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-диетолога, врача-кардиолога,  врача-эндокринолога, врачей и иных специалистов из медицинской организации или её структурного подразделения, оказывающего специализированную паллиативную медицинскую помощь, врача-терапевта, врача-нейрохирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-хирурга, врача-эндоскописта, врача-оториноларинголога, врача-торакального хирурга  врача-стоматолога, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-психотерапевта, врач  физической и реабилитационной медицины, врача по паллиативной медицинской помощи, медицинского психолога,  а также врачей других специальностей и специалистов.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-невролога первичный всем пациентам с подозрением на наличие СМА с целью подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если врач-невролог подтверждает вероятность наличия СМА, он должен направить пациента на генетическое тестирование.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-невролога повторный всем пациентам с подозрением на наличие СМА, прошедшим дополнительные обследования (в том числе генетическую диагностику) с целью подтверждения диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-генетика первичный всем пациентам с подозрением на СМА с целью определения объема молекулярно-генетического исследования и проведения медико-генетического консультирования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: по результатам ДНК-диагностики требуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика повторный с целью обсуждения результатов молекулярно-генетической диагностики и генетических рисков в семье.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-травматолога-ортопеда первичный и повторный, при необходимости, пациенту с подтверждённым диагнозом СМА для оценки наличия скелетных деформаций, функциональных возможностей пациента, необходимости и объёма ортезирования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: осмотр специалиста включает оценку объёма движений в суставах и наличия искривлений позвоночника, а также оценку мышечной силы и функциональных возможностей по каждой конечности и суставу. Решаются вопросы необходимого ортезирования. На повторной консультации проводится оценка прогрессирования скелетных деформаций, выбор технологий ортезирования и постурального контроля, обсуждаются показания к хирургическому ортопедическому лечению.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный и повторный, при необходимости, пациенту с подтверждённым диагнозом СМА с целью выявления дыхательных нарушений и определения тактики респираторной поддержки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: врач-пульмонолог определяет, нужны ли пациенту дополнительные обследования и какие именно (анализ газового состава крови, рентгенография грудной клетки, кардиореспираторный мониторинг, спирометрия).

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-оториноларинголога первичный и повторный, при необходимости, пациенту с подтверждённым диагнозом СМА с наличием тяжелых дыхательных нарушений и наличием показаний к выполнению трахеостомии, а также пациентам с трахеостомией при наличии показаний к деканюлизации с целью выполнения необходимых врачебных лечебно-диагностических манипуляций.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для этих целей также может потребовать прием (осмотр, консультация) врача-торакального хирурга первичный. Трахеостомия может быть показана пациентам на продвинутой стадии болезни, однако всё реже применяется у пациентов со СМА. Считается, что в подавляющем большинстве случаев наложения трахеостомы можно избежать. Однако, деканюлизация пациентов, которые уже находятся на инвазивной вентиляции легких может быть затруднительна. Врач-оториноларинголог и врач-торакальный хирург определяют тактику установления трахеостомической канюли в случае наличия показаний.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога первичный и повторный пациентам со СМА, имеющим симптомы поражения ЖКТ, для диагностики и назначения симптоматического лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный пациентам со СМА с целью назначения необходимой диеты.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в первую очередь, необходимо пациентам, имеющим нарушения нутритивного статуса или тем, кто находится в группе риска по развитию недостаточного или избыточного питания.

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и повторный, при необходимости, пациентам с подтвержденным диагнозом СМА с целью своевременной диагностики патологии сердечно-сосудистой системы, при необходимости, назначения симптоматического лечения и определения тактики дальнейшего наблюдения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Рекомендуется приём (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и повторный, при необходимости, пациенту со СМА при обнаружении нарушений обмена глюкозы, минерального обмена и (или) признаков остеопороза (остеопении) с целью коррекции данных состояний и мониторинга состояния.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)