Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга

ID:

70_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C40, C41, D48.0

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

16.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество детских онкологов и гематологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БСВ – бессобытийная выживаемость

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

ГКО – гигантоклеточная опухоль

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ЗНО – злокачественное новообразование

ИГХ – иммуногистохимия

КУ – контрастное усиление

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛТ – лучевая терапия

МНО – международное нормализованное отношение

МРТ – магнито-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НП – нутритивная поддержка

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОС – остеосаркома

ОФД – остеофиброзная дисплазия

ОФЭКТ/КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией костей всего тела

ПП – парентеральное питание

ПХТ – полихимиотрепаия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией

РД – разовая доза

РОД – разовая очаговая доза

рчГ-КСФ – рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека

СД – суммарная доза

СОД – суммарная очаговая доза

СЮ – саркома Юинга

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТРЭ – тотальный расход энергии

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХС – хондросаркома

ЦВК – центральный венозный катетер

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислот

ЭКГ – регистрация электрокардиограммы

ЭОК – экстраоссальный опухолевый компонент

ЭОП – электронно-оптический преобразователь

ЭП – энтеральное питание

ЭХО-КГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

AP – режим химиотерапии: доксорубицин**, цисплатин**

BuMel – режим кондиционирования бусульфан**/мелфалан**

CTV – clinical target volume

FISH – флуоресцентая гибридизация in situ

GTV – gross tumor volume

IE – режим химиотерапии: ифосфамид**, этопозид **

М – метотрексат **

PTV – planning target volume

TreoMel – режим кондиционирования треосульфан/мелфалан**

¹⁸F-ФДГ – флудезоксиглюкоза [18F]

Термины и определения

Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивается как период времени, прошедший от момента постановки диагноза до неблагоприятного события, под которым понимают рецидив, прогрессию заболевания, развитие вторичной злокачественной опухоли, смерть от любой причины, или даты последнего наблюдения за пациентом.

Общая выживаемость (ОВ) оценивается как период времени, прошедший от момента постановки диагноза до смерти пациента от любых причин или до последнего наблюдения за пациентом.

Прогрессия заболевания – появление на фоне проводимого лечения любого нового опухолевого очага или увеличение ранее существующего доступного измерению очага более чем на 25%.

Рецидив заболевания – появление любых новых опухолевых очагов у пациентов, достигших ремиссии заболевания.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Остеосаркома (ОС) – первично злокачественная опухоль костей, которая развивается из примитивных мезенхимальных стволовых клеток, продуцирующих патологический остеоид. ОС является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди пациентов в группе от 10 до 18 лет. 

Недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы – группа первично злокачественных новообразований костей, состоящих из мелких голубых круглых клеток, характеризующиеся типичными генетическими перестройками.

Саркома Юинга – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся слиянием генов семейства FET (обычно EWSR1) c одним из членов семейства ETS.

Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS – высокозлокачественная опухоль, относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся абберациями в генах EWSR1 или FUS с партнерами, не связанных с семейством генов ETS.

CIC-перестроенная саркома – высокозлокачественная круглоклеточная недифференцированная саркома, характеризующая перестройками гена CIC, в большинстве случаев CIC-DUX.

Саркома с генетической альтерацией гена BCOR – высокозлокачественная опухоль, также относящаяся к группе недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, характеризующаяся генетической альтерацией гена BCOR, его онкогенной активацией и гиперэкспрессией.

Хондросаркома – термин, определяющий гетерогенную группу первично злокачественных опухолей костей, характеризующихся образованием опухолевыми клетками хрящевого матрикса.

Гигантоклеточная опухоль (ГКО) – остеолитичное новообразование костей скелета, относящееся к опухолям с промежуточным биологическим потенциалом, и характеризующееся локально агрессивным ростом, высокой частотой локальных рецидивов и низким метастатическим потенциалом.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Патогенез и этиология злокачественных опухолей костей в настоящий момент остается неизвестной. Эти заболевания являются мультифакторными и не имеют определенных драйверных мутаций. Генетические перестройки между генами семейств EWS и ETS вовлечены в патогенез саркомы Юинга. Большинство случаев остеосаркомы являются спорадическими. Реже развитие ОС ассоциировано с наличием у пациента наследственного синдрома предрасположенности к опухолям, к которым относятся синдром Ли-Фраумени (мутация гена TP53), наследственная ретинобластома (мутация в гене RB1), синдром Ротмунда-Томсона 2 типа (мутация в гене RecQ4), синдром Вернера (мутация в гене WRN), синдром Блума (мутация в гене BLM), анемия Даймонда-Блекфена. Единственным достоверно изученным экзогенным фактором риска развития остеосаркомы является ионизирующее излучение.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Первичные злокачественные опухоли костей составляют около 0,2% среди всех злокачественных новообразований. Среди пациентов младше 18 лет, злокачественные образования костей занимают 8 место с пиком заболеваемости во втором десятилетии жизни. На долю ЗНО костей приходится до 0,5% среди пациентов младше 5 лет, 5% в группе от 5 до 9 лет, и 14% в группе от 10 до 18 лет. Общая заболеваемость составляет 4.4 случая на 1 миллион детского населения. Соотношение мальчики: девочки составляет 1,4:1.

Остеосаркома является самой частой первичной злокачественной опухолью костей среди детей и подростков, на ее долю приходится до 56% всех случаев ЗНО костей у детей. Первичный очаг расположен, как правило, в метаэпифизах длинных трубчатых костей – чаще бедренной, большеберцовой и плечевой костях. Реже могут поражаться кости черепа, кости таза. Заболеваемость остеосаркомой составляет 4.8 случая на 1 миллион детского населения.

Саркома Юинга и другие опухоли, входящие в группу недифференцированных мелкокруглоклеточных сарком, занимают второе место в структуре злокачественных новообразований костей среди пациентов младше 18 лет. На их долю приходится до 34% всех случаев. В отличие от остеосаркомы, саркома Юинга преимущественно поражает кости осевого скелета, а именно кости таза, позвонки, ребра, кости черепа (45%), реже процесс вовлекает диафизы длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей (14% и 29% соответственно). Заболеваемость саркомой Юинга составляет 2.9 случая на 1 миллион детского населения.

Хондросаркома, являющаяся самой частой первичной злокачественной опухолью костей во взрослой популяции, среди пациентов младше 18 лет занимает третье место, уступая остеосаркоме и саркоме Юинга. Общая заболеваемость хондросаркомой составляет 0.5 случая на 1 миллион детского населения. Выделяют первичную (возникшую de novo) и вторичную хондросаркому, возникающую вследствие злокачественной трансформации доброкачественных хрящеобразующих образований, таких как энхондрома или остеохондрома (костно-хрящевой экзостоз). Злокачественная трансформация энходром при болезни Олье (энхондроматоз) и синдроме Мафуччи (энхондроматоз ассоциированный с сосудистыми образованиями) достигает 45% и 57% соответственно.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

D48.0 – Новообразование неопределенного или неизвестного характера костей и суставных хрящей

С40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей: 

C40.0 – Злокачественное новообразование лопатки и длинных костей верхней конечности

C40.1 – Злокачественное новообразование коротких костей верхней конечности

C40.2 – Злокачественное новообразование длинных костей нижней конечности

C40.3 – Злокачественное новообразование коротких костей нижней конечности

C40.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C40.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечности неуточненной локализации

С41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций:

C41.0 – Злокачественное новообразование костей черепа и лица

C41.1 – Злокачественное новообразование нижней челюсти

C41.2 – Злокачественное новообразование позвоночного столба

C41.3 – Злокачественное новообразование ребер, грудины и ключицы

C41.4 – Злокачественное новообразование костей таза, крестца и копчика

C41.8 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C41.9 – Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточненное

1.5 Классификация заболевания или состояния

В настоящее время опухоли костей классифицируются в соответствии с международной классификацией опухолей костей ВОЗ 2020.

Остеогенные опухоли:

Высокодифференцированная (low-grade) центральная остеосаркома 9187/3

Остеосаркома БДУ 9180/3

Конвенциональная остеосаркома 9180/3

Телангиэктатическаяостеосаркома 9180/3

Мелкоклеточная остеосаркома 9180/3

Паростальная остеосаркома 9192/3

Периостальная остеосаркома 9193/3

Низкодифференцированная (high grade) поверхностная остеосаркома 9194/3

Вторичная остеосаркома 9184/3

Классификация недифференцированных мелкокруглоклеточных опухолей:

Саркома Юинга 9364/3

Круглоклеточная саркома с перестройкой EWSR1-non-ETS 9366/3

CIC-перестроенная саркома 9367/3

Саркома с генетической альтерацией гена BCOR 9368/3

Хондрогенные опухоли:

Хондросаркома высоко дифференцированная (grade1) 9222/3

Хондросаркома умеренно дифференцированная (grade 2) 9220/3

Хондросаркома низко дифференцированная (grade 3) 9220/3

Периостальная хондросаркома 9221/3

Светлоклеточная хондросаркома 9242/3

Мезенхимальная хондросаркома 9240/3

Дедифференцированная хондросаркома 9243/3

Сосудистые опухоли

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома 9133/3

Ангиосаркома 9120/3

Гигантоклеточные опухоли

Опухоль промежуточного биологического потенциала:

Гигатоклеточная опухоль кости 9250/1

Злокчественные:

Злокачественная гигантоклеточная опухоль 9250/3

Опухоли нотохорды

Хордома 9370/3

Низкодифференцированная хордома 9370/3

Дедифференцированная хордома 9372/3

Другие мезенхимальные опухоли кости

Адамантинома 9261/3

Лейомиосаркома 8890/3

Недифференцированная (плеоморфная) саркома 8830/3

Стадирование первичных злокачественных опухолей костей осуществляется в соответствии с классификацией AJCC 8-го пересмотра, основанной на гистологическом типе опухоли и степени ее дифференцировки (G), размера и локализации первичного очага (T), наличия или отсутствия поражения регионарных лимфатических узлов (N) или отдаленного метастазирования (M). 

Таблица 1.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в костях конечностей, ребрах, костях черепа)

Таблица 2.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в позвонке)

Таблица 3.

Критерий Т (первичная опухоль расположена в костях таза, крестце, копчике)

Таблица 4.

Критерий N (поражение регионарных лимфатических узлов)

Таблица 5.

Критерий М (отдаленные метастазы)

Таблица 6.

Критерий G (степень дифференцировки опухоли)

Таблица 7.

Группировка критериев TNMG для определения стадии заболевания

Не применимо для опухолей, первичный очаг которых расположен в костях таза или позвонках

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина при злокачественных новообразованиях костей обусловлена анатомической локализацией первичного очага и его размерами, степенью инвазии и компрессии прилежащих органов и тканей, а также анатомической локализацией метастазов. В исключительно редких случаях, заболевание протекает бессимптомно и может являться случайной находкой при проведении диспансерного наблюдения или обследования по поводу другого заболевания.

Как правило, ведущим симптомом является боль в проекции объемного образования, к которой в динамике может присоединиться припухлость, нарушение движения в прилежащем суставе, если образование расположено в костях конечностей. В 10-15% случаев у пациентов встречается патологический перелом на уровне объемного образования.

В случае поражения костей черепа, помимо боли в проекции образования, может возникнуть экзофтальм, нарушение носового дыхания. При локализации образования в области грудной клетки возможно развитие одышки, затрудненного дыхания, кашля.

При инвазии опухоли в спинномозговой канал, сдавлении периферических нервных стволов возможно развитие неврологической симптоматики в виде парезов, параличей, нарушение функции тазовых органов. 

В дальнейшем у пациента может отмечаться появление общих симптомов интоксикации, лихорадка, снижение массы тела.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или с установленным диагнозом ЗНО кости рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза, в том числе наследственного и онкологического, для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: сбор анамнеза должен включать подробный сбор семейного анамнеза, уточнение онкологического анамнеза – наличие доброкачественных или злокачественных опухолей у членов семьи, а также анамнеза жизни (наличие ретинобластомы или других перенесенных онкологических заболеваний, травм, оперативных вмешательств, лучевой терапии или контакта с ионизирующим излучением). 

Выявление случаев опухолевого заболевания в семье или в анамнезе у пациента требует проведения медико-генетического консультирования для выявления генетических механизмов, лежащих в основе предрасположенности.

При сборе жалоб необходимо обратить внимание на длительность и характер болевого синдрома, сохраняющегося более 2 недель вне зависимости от наличия или отсутствия травмы в анамнезе. Рекомендован тщательный сбор анамнеза при наличии перелома без предшествующей травмы или с травмой, которая не должна была по силе воздействия вызвать перелом.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется визуальный осмотр пациента терапевтический, пальпация терапевтическая, аускультация терапевтическая.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: первичное обследование пациента направлено на оценку общего статуса пациента, наличии интоксикационного синдрома, установление первичного очага, возможного наличия метастазов, определения объема инициального обследования, объема оперативного вмешательства с целью верификации опухоли. При оценке общего состояния пациента также рекомендовано использовать оценочные шкалы (см. приложение Г1, приложение Г2).

Первичный осмотр должен включать:

• антропометрические измерения (вес, рост и площадь поверхности тела) и оценку нутритивного статуса (процентили); 

• оценку кожных покровов и слизистых;

• поиск и выявление пальпируемого образования: определение локализации, характеристики опухоли, степень функциональных нарушений;

• оценку костно-мышечной системы (выявление наличия болевого синдрома, выявление нарушения функции конечностей);

• оценку функции сердечно-сосудистой системы;

• оценку функции легочной системы;

• пальпацию живота;

• оценку размеров периферических лимфатических узлов;

• характеристику функции тазовых органов.

2.3 Лабораторные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном приеме, а также при каждом приеме у врача-детского онколога, перед каждым последующим курсом химиотерапии, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнение следующих лабораторных исследований:

  • общий (клинический) анализ крови развернутый;

  • анализ крови биохимический общетерапевтический с включением следующих параметров: определение активности лактатдегидрогеназы в крови (ЛДГ), определение активности аланинаминорансферазы в крови (АЛТ), определение активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови,  исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня мочевой кислоты в крови, исследование уровня калия в крови,  исследование уровня натрия в крови, исследование уровня хлоридов в крови, исследование уровня кальция в крови (другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача);

  • коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в крови, определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня плазминогена в крови, определение концентрации Д-димера в крови;

  • общий (клинический) анализ мочи, а также исследование мочи методом Нечипоренко

  • определение скорости клубочковой фильтрации: исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга);

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем ранее не получавшим лечение пациентам со злокачественным новообразованием кости перед началом лечения рекомендуется определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.4 Инструментальные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости рекомендовано на первом этапе проведение рентгенографии области первичного очага с захватом двух смежных суставов в двух проекциях.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: рентгенография позволяет провести первичную диагностику, выявить характерные для злокачественных новообразований рентгенологические признаки – очаг деструкции, в том числе с повреждением кортикального слоя кости, игольчатый периостит, «козырек» Кодмана (остеосаркома), «луковичный» периостит (саркома Юинга) и др. 

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) пораженной области с контрастным усилением.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Исследование МРТ на сегодняшний день является методом выбора для оценки первичного очага, расположенного в костях конечностей, таза, черепа и позвоночника. Исследование позволяет оценить структуру и характер образования, его распространенность – протяженность по костно-мозговому каналу, наличие экстраоссального опухолевого компонента, его взаимодействие с прилежащими сосудисто-нервными структурами.

Крайне важным является проведение диагностических исследований до любых хирургических вмешательств (манипуляций), поскольку биопсия может существенно затруднить анализ полученных изображений.

При направлении на МРТ-исследование необходимо оценивать риски и наличие противопоказаний к проведению исследования, которые подразделяются на абсолютные и относительные. Для уточнения списка противопоказаний и при недостаточной осведомленности о противопоказаниях врача-специалиста, необходима консультация у врача-рентгенолога перед записью пациента на исследование.

Пациентам с установленными массивными металлоимплантами (эндопротезы) проведение МРТ исследования не рекомендуется, в связи с невозможностью его интерпритации из-за наличия артефактов. Методом выбора в данном случае является компьютерная томография (КТ) пораженной области с контрастным усилением. 

Исследование выполняется в 3-х плоскостях с проведением контрастного усиления. Основные импульсные последовательности – режим с подавлением жировой ткани, Т1 ВИ, Т2 ВИ и DWI. После введения парамагнетика помимо Т1 ВИ серии проводится Т1 с режимом подавления сигнала от жировой ткани в аксиальной плоскости.

Измерение объема опухоли

Расчет объема опухоли (V) для опухолей эллипсоидной или округлой формы

V = π /6 × a × b × c = 0.52 × a × b × c в см³

a = длина (в см)

b = ширина (в см)

c = толщина (в см)

Оценка инициального объема опухоли играет ключевую роль в выборе тактике лечения пациентов, а его измерения в динамике позволяют оценить ответ на проводимое лечение и провести ее модификацию, при необходимости.

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение компьютерной томографии (КТ) пораженной области с контрастным усилением.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Исследование КТ первичного очага может предоставить дополнительную информацию о характере образования (наличия кальцинации, периостита и деструкции кортикального слоя кости).

КТ и МРТ исследования не исключают и не заменяют друг друга. Для точной оценки костной патологии, оценки распространенности опухоли и постановки рентгенологического дифференциально-диагностического ряда оптимальным является комплексное обследование пациента с помощью сочетания МРТ и КТ исследований.

Исследование КТ является неотъемлемой частью предоперационного планирования, планирования реконструктивного оперативного вмешательства, при возможности его выполнения, а также изготовления индивидуального импланта.

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием для исключения метастатического поражения легких. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Стандартом первичной диагностики метастатического поражения легких при злокачественных новообразованиях костей является проведение КТ органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием до начала специфической терапии.

Исследование выполняется с проведением 3 фаз – нативной, артериальной, венозной, с толщиной срезов не более 2,5 мм.

Результаты визуализации должны оцениваться экспертом-радиологом и обсуждаться с лечащим онкологом, так как легочное распространение опухоли играет критически важную роль в оценке распространенности опухолевого процесса.

При диагностике метастатических очагов используется несколько критериев: число, размеры, форма, структура и локализация. Но ни один из критериев не является 100% специфичным.

Признаком легочного метастазирования является присутствие одного или более легочных/плевральных очагов размером 10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм, не менее двух очагов 5-10 мм или не менее пяти четко видных очагов менее 5 мм (если нет другого явного медицинского объяснения наличия этих очагов). 

Более мелкие изолированные очаги (не более четырех мелких очагов <5 мм) считаются сомнительными, кроме случаев, когда радиолог в достаточной мере уверен в их метастатической природе. В таких случаях можно провести биопсию, однако, в большинстве случаев она не рекомендуется.

У детей младше 10 лет следует обратить особое внимание на «атипичные легочные метастазы», так как подобные очаги поражения могут быть вызваны инфекцией.  Может быть полезным исследование в динамике спустя небольшой промежуток времени. 

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендовано выполнение позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) всего тела с флудезоксиглюкозой [18F] (¹⁸F-ФДГ).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: все очаги, выявляемые по данным ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ, должны быть подтверждены другими дополнительным методами визуализации (МРТ области выявленного очага с контрастным усилением).

Для минимизации количества ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов инициальное исследование необходимо выполнять до начала лечения пациента. Направление на исследование должно сопровождаться максимально подробной выпиской, включающие даты и протоколы хирургических вмешательств, различных инструментальных исследований (заключения-протоколы визуализации и запись на внешние накопители – диски) и с указанием диагностированных инфекционных очагов (при их наличии).

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или выявленным ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания при отсутствии возможности выполнить ПЭТ/КТ, а в некоторых случаях и в дополнение к ПЭТ/КТ рекомендовано выполнение сцинтиграфии костей скелета с соединениями технеция (99mTc) в режиме все тело с дополнительным выполнением протокола однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией костей всего тела (ОФЭКТ/КТ) при наличии одиночного или нескольких сомнительных очагов гиперфиксации по результатам планарных изображений.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: все очаги, выявленные по данным сцинтиграфии костей скелета с соединениями технеция (99тTc), требуют дальнейшей оценки протоколом ОФЭКТ/КТ (при возможности), а также дополнительными методами визуализации (МРТ области выявленного очага с контрастным усилением).

Необходимо учитывать, что при выполнении исследования, физиологическая гиперфиксация радиофармацевтических средств для диагностики заболеваний костной ткани в зонах роста костей скелета не позволяет достоверно определить метастатическое поражение в этих областях.

• Всем пациентам с установленным диагнозом ЗНО кости при первичном обследовании, в процессе противоопухолевого лечения, включающего в себя препараты группы антрациклинов, перед каждым курсом полихимиотерапии, после окончания лечения, перед снятием с терапии рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ), расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, а также выполнение эхокардиографии с определением фракции сердечного выброса для оценки функции сердечно-сосудистой системы, а также для контроля кардиологической токсичности у пациентов, получающих антрациклины и родственные соединения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии снижения фракции выброса левого желудочка требуется консультация кардиолога, рассмотрение вопроса о редукции доз антрациклинов и родственных соединений.

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости или установленным диагнозом ЗНО кости при первичном обследовании, при оценке ответа на проведенную терапию в процессе лечения и в динамическом наблюдении, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение ультразвукового исследования лимфатических узлов, органов брюшной полости (комплексного).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов при злокачественных новообразованиях костей встречается исключительно редко. В случае подозрений на наличие метастатически измененных лимфатических узлов, требуется гистологическое подтверждение их поражения.

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости при первичном обследовании, в процессе лечения и в динамическом наблюдении рекомендовано выполнение МРТ головного мозга с контрастным усилением для оценки нейротоксичности

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5 Иные исследования

• Всем пациентам с подозрением на ЗНО кости по результатам клинического осмотра и инструментальных методов исследования рекомендована биопсия кости (объемного образования) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костной ткани, в том числе с применением иммуногистохимических и, при необходимости, цитогенетических методов для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гистологическое исследование ткани опухоли является основным методом окончательной верификации диагноза у пациентов с ЗНО кости. Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии с предоставлением протокола операции.

Весь необходимый объем диагностических мероприятий проводится до биопсии. В соответствии с ним принимается решение о проведении биопсии или, наоборот, отказе от нее.

Исследование МРТ пораженной области с контрастным усилением позволяет определить наиболее репрезентативную область в опухолевом очаге, найти наиболее короткий и безопасный путь к данной области. Проведение биопсии (хирургического вмешательства) до МРТ может не только привести к серьезным ошибкам в диагнозе, но и к осложнениям, влекущим за собой невозможность проведения органосохраняющего оперативного вмешательства и повышенному риску развития локального рецидива заболевания.

Cтандарты выполнения биопсии:

1. Планирование места биопсии, по возможности, должно проводиться на междисциплинарном совещании при участии врача-онколога (детского онколога), врача-травматолога-ортопеда, врача-патологоанатома и врача-радиотерапевта или врача-радиолога. Это необходимо для выбора наиболее репрезентативного очага.

2. Биопсия должна выполняться в специализированном онкологическом стационаре, при возможности, в операционной, оснащенной С-дугой (ЭОП), под общей анестезией. Допустимо проведение биопсии в региональном центре – областной больнице (медучреждение 2-го уровня) по согласованию с федеральным центром (локализация доступа, объем материала, вид биопсии), где в дальнейшем будет проводиться этап локального контроля – удаление опухоли.

3. При выполнении биопсии должен учитываться будущий операционный доступ (операция по удалению опухоли), на конечностях разрез должен быть продольный, при постановке дренажной системы типа Редон его точка выхода должна быть на одной линии с разрезом. По возможности, разрез должен быть не более 4-5 см.

4. Техника проведения должна быть максимально аккуратной и щадящей. Необходимо исключить работу инструментом за пределами биопсийного тракта, в целях предотвращения контаминации опухолевыми клетками окружающих тканей. Не допускать повреждения анатомических границ между компартментами.

5. Забор материала лучше делать скальпелем или сосудистыми ножницами, чтобы избежать его повреждения.

6. При необходимости забора костной ткани – выполняется остеотомия в виде овала или прямоугольника с закругленными краями. Форма квадрата, прямоугольника, круг – должны быть исключены. При необходимости увеличения костного окна, в целях сохранения опороспособности кости, окно увеличивается в продольном направлении, ни в коем случае не в поперечном.

7. Количество забранного материала должно быть достаточным для проведения всех видов гистологического исследования (при необходимости в операционную приглашается врач-патологоанатом для визуальной оценки материала), проведения цитогенетического исследования биопсийного (операционного) материала, для его консервации в био-банке, а также для архива и на случай необходимости пересмотра в референс-центрах.

8. При дифференциальном диагнозе с остеомиелитом необходимо дополнительно часть материала отправлять на бактериологическое исследование.

9. Как правило, биопсии проводят без наложения жгута, так как это может помешать проведению адекватного гемостаза. Если жгут все же используется, то его категорически нельзя накладывать на область, пораженную опухолью. Снимать его необходимо до ушивания раны, с целью проведения гемостаза.

Морфологическая диагностика опухолей костей представляет собой большую сложность, что связано с большим разнообразием нозологических форм и подтипов опухоли.

Достаточным может считаться объем материала, необходимый для достоверной верификации клинического диагноза и может варьировать от 3-5 мм диаметром до 1-1,5 см в наибольшем измерении. При невозможности избежать фрагментации материала суммарный объем должен составлять не менее 1,5 см³. Полученный после хирургических манипуляций материал сразу помещается в раствор 10% забуференного (pH 7,4) раствора формалина (с соответствующей разборчивой маркировкой) и направляется в патологоанатомическое отделение не позднее 1 суток с момента биопсии/операции. Крупные объекты исследования описываются (размер, цвет, состояние краев резекции и др.), производится распил по длиннику кости (опухоли), после чего производится параллельный распил с целью получения пластинки макропрепарата толщиной не более 0,3-0,4 см. После декальцинации (только с использованием специальных декальцинирующих растворов) производится разметка на квадранты, полученная карта макропрепарата фиксируется в протоколе исследования. Если при макроскопическом исследовании не представляется возможным судить о радикальности иссечения опухоли, применяют специальные окраски для маркировки краев резекции (отмечается в протоколе исследования). Сроки выполнения исследования не должны превышать 14 рабочих дней (включая все этапы: фиксация, декальцинация, гистологическая проводка, микротомия, окраска и заключение срезов).

В случае необходимости выполнения ИГХ исследования срок не должен превышать 5 рабочих дней. Для диагностики конвенциональной остеосаркомы следует ориентироваться на наличие признаков выраженной клеточной атипии и продукцию патологического остеоида. Для диагностики хондросаркомы следует ориентироваться на повышенную клеточность, инвазивный характер роста, миксоидный матрикс, наличие фигур митозов. Для диагностики саркомы Юинга необходимо провести ИГХ исследование (как минимум CD99-мембранный локус экспрессии) с последующим цитогенетическим исследованием (перестройка гена EWSR1/FUS). Для диагностики гигантоклеточной опухоли следует ориентироваться на наличие мононуклеарного неопластического компонента, гигантских многоядерных остеокластоподобных клеток; при ИГХ исследовании – на экспрессию G34W (H3F3A). Мутации IDH1 и IDH2 при классической хондросаркоме и амплификация MDM2 при паростальной и интрамедуллярной остеосаркоме низкой степени злокачественности не являются обязательными, но могут быть полезными для дифференциального диагноза.

Заключение формулируется с указанием локализации патологического процесса, конкретной нозологической единицы, с обязательным указанием кода по МКБ. Помимо этого, для опухолей костей необходимо указать ICD-O код.

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или другую недифференцированную мелкокруглоклеточную саркому кости с целью исключения метастатического поражения костного мозга при первичном обследовании, в процессе терапии (при подтверждении его поражения) и после окончания лечения перед снятием с терапии рекомендовано получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (пункция костного мозга) с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поражение костного мозга при саркоме Юинга и других недифференцированных мелкокруглоклеточных саркомах является очаговым. В связи с этим пункция костного мозга из одной точки не является приемлемой. Требуется выполнение костномозговых пункций из 4 различных точек. Целесообразно в случае выполнения пункции костного мозга приготовить по 10 стекол из каждой точки. Таким образом, при выполнении пункции костного мозга из 4 точек общее число стекол составит 40.

В случае выявления поражения костного мозга при первичном обследовании перед началом противоопухолевой терапии необходимо проведение повторной пункции костного мозга из четырех точек после 3 курсов ПХТ, после окончания лечения с целью оценки ответа на проведенную терапию и определения санации костного мозга.

• Всем пациентам с подозрением на саркому Юинга или другую недифференцированную мелкокруглоклеточную, высокодифференцированную центральную остесаркому, хондросаркому показано выполнение молекулярно-генетических исследований в зависимости от подозреваемого типа опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: молекулярно-генетические маркеры являются высокоспецифичными (патогномоничными) критериями отдельных типов сарком костей. Целесообразность их выявления и необходимый перечень определяются гистологическим типом опухоли и диагностической задачей, стоящей перед патологом. Материалом для проведения исследования является ткань опухоли, фиксированная в формалине и залитая в парафиновый блок. Назначение цитогенетических и молекулярно-генетических диагностических методик осуществляется врачом-патологоанатомом, который готовит материал для соответствующего исследования. Проведения данных диагностических методик возможно только в условиях референс-лаборатории.

Таблица 8. Специфические транслокации при саркомах костей

• Всем пациентам с выявленным ЗНО кости перед началом терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-невролога, врача-офтальмолога и других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5.1 Обследования в процессе терапии

Обследования перед курсом полихимиотерапии

• Перед каждым курсом химиотерапии рекомендована оценка общего состояния с проведением физикального обследования, контроль лабораторных показателей. При планируемом введении антрациклинов и их производных в блоке полихимиотерапии (ПХТ) рекомендуется проведение эхокардиографии (ЭХО-КГ) до начала введения протиоопухолевых препаратов. При планируемом введении алкилирующих средств (ифосфамид**, циклофосфамид**) рекомендовано проведение тестов тубулярной реабсорбции или исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) до начала введения химиопрепаратов с целью определения функции органа.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: объем обследований перед курсом ПХТ определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации, локализации опухоли, опухолевого распространения и объема терапии и сопутствующей патологии на усмотрение врача.

Контрольные обследования в процессе полихимиотерапии

• С целью оценки ответа на проводимое лечение рекомендовано выполнять обследования, используя те же методы, что и при инициальном обследования.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: для пациентов с остеосаркомой рекомендовано выполнение обследования в объеме МРТ области первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, МРТ исследований метастатических очагов других локализаций, выявленных при инициальной диагностике после 6 недели терапии или после 4 курса неоадъювантной ПХТ. Затем исследования на фоне лечения выполняются не реже 1 раза в 2 месяца. В случае установки металлоимпланта, рекомендовано выполнение КТ области первичного очага с контрастным усилением.

Для пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей рекомендовано выполнение обследования в объеме МРТ области первичного очага с контрастным усилением, КТ органов грудной клетки с контрастным усилением, МРТ исследований метастатических очагов других локализаций, выявленных при инициальной диагностике, а также получения цитологического препарата костного мозга путем пункции после 6 и 12 недель терапии, что соответствует 3 и 6 курсам неоадъювантной ПХТ. Затем исследования на фоне лечения выполняются не реже 1 раза в 2 месяца. В случае установки металлоимпланта, рекомендовано выполнение КТ области первичного очага с контрастным усилением.

2.5.2 Оценка ответа на терапию

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости рекомендовано проведение оценки ответа на проводимое лечение. Для определения ответа на проведенную терапию проводится волюметрическая оценка опухоли с помощью МРТ и/или КТ исследований. По возможности необходимо проведение того же исследования, что и проводилось при инициальном обследовании. Должны быть зафиксированы размеры опухоли в трех измерениях, для их сравнения следует по-возможности использовать размеры на тех же уровнях, которые были выбраны при инициальной диагностике.  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

2.5.3 Исследования перед завершением терапии

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО костей перед завершением терапии рекомендовано выполнять обследование после проведения последнего, предусмотренного программной терапией курса ПХТ, в объеме:

  1. Детального физикального и неврологического обследования

  2. Контроля лабораторных показателей (общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический (общетерапевтический), общий (клинический) анализ мочи, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза))

  3. ЭХО-КГ, ЭКГ

  4. Другие исследования по показаниям (например, электроэнцефалография (ЭЭГ), аудиометрия, исследование глазного дна, МРТ головного мозга с контрастным усилением)

  5. КТ органов грудной клетки с контрастным усилением

  6. МРТ области первичного очага с контрастным усилением или КТ области первичного очага с контрастным усилением

  7. Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) из 4 точек в случае его инициального метастатического поражения

  8. ПЭТ/КТ всего тела

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: объем исследований перед завершением терапии определяется индивидуально для каждого пациента исходя из клинической ситуации и опухолевого распространения

3. Лечение

Выбор тактики лечения определяется в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, степени дифференцировки опухоли.

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Терапия пациентов с саркомами костей основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля.  Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента.

Во всех случаях верифицированной злокачественной опухоли кости у пациентов младше 2 лет целесообразно обсуждение лечебной тактики в рамках консилиума и привлечением медицинского учреждения федерального уровня.

3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой.

• Всем пациентам с верифицированной остеосаркомой высокой степени злокачественности рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Неоадъювантная и адъювантная ХТ в сочетании с радикальным хирургическим лечением позволяет повысить общую 5-летнюю выживаемость при остеосаркоме до 71%, а при локализованной форме – приблизить к 80%.

Оптимальное начало индукционной ХТ – не позднее 1-2 недель с момента диагностической биопсии кости (объемного образования). Предоперационное лекарственное лечение оказывает раннее воздействие на микрометастазы и улучшает условия для радикального локального лечения.

Эффективностью в отношении остеосарком обладают доксорубицин**, цисплатин**, высокодозный метотрексат**, высокодозный ифосфамид**.

Режим ПХТ по схеме МАР (AP: доксорубицин**, цисплатин**, M: высокодозный метотрексат**) является предпочтительным для пациентов младше 18 лет (см. схему 1).

Схема 1. Терапия пациентов с остеосаркомой

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Курс АР:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Цисплатин** – 40 мг/м²/сут, 72 часовая непрерывная инфузия 1-3 сутки (СД = 120 мг/м²), либо 60 мг/м²/сут, в виде 4-х часовой инфузии 1-2 сутки (СД = 120 мг/м²)

Сопроводительная терапия:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения цисплатина**. С целью снижения риска развития нефротоксичности, целевые значения темпа диурза составляют >100 мл/ч. Обязательным является плановое назначение #маннитола** (8 г/м²): введение #маннитола** 20% в дозе 40 мл/м² или введение #маннитола** 15% в дозе 53 мл/м² в/в медленно непосредственно перед введением цисплатина**. В случае непрерывной инфузии цисплатина** в течение 24 часов, введение #маннитола** (8 г/м²) осуществляется 4 раза в сутки (т.е. каждые 6 часов) в дни введения цисплатина**.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥ 0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае несоответствия критериев начала ПХТ необходимо отложить начало блока с контролем показателей через 2-3 дня.

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы цисплатина на 25%.

Курс M:

Метотрексат** – 12000 мг/м² в/в кап. За 4 часа

Важным является проведение именно пары метотрексатов** на 1 и 8 день.

Сопроводительная терапия:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения метотрексата** (с облигатным назначением натрия гидрокарбоната** – 60 ммоль на 1 литр натрия хлорида** или декстрозы** 5%: (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната** либо 100-120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**)).

Оценка pH мочи – целевое значение 7-8

Облигатное введение кальция фолината** начиная с 24 часа от начала инфузии метотрексата** и продолжая до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л.

Оценка концентрации метотрексата крови проводится на 24, 48, 72 ч и продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л. Кальция фолинат** вводится в дозе 15 мг/м² каждые 6 часов, начиная с 24 ч от начала инфузии метотрексата**, с последним введением через 6 часов от момента, когда его концентрация достигла 0,1 мкмоль/л.

Верхняя граница концентрации метотрексата на 24 ч – 8 мкмоль/л, 48 ч – 1 мкмоль/л, 72 час – 0,1 мкмоль/л.

При задержке выведения метотрексата** показано увеличение дозы кальция фолината** по формуле: (60 мг/м² х L) : 2 = суточная доза кальция фолината** (мг), где L – концентрация метотрексата в сыворотке крови.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,25 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥1 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥50 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/л,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

- pH мочи >7 непосредственно перед введением метотрексата

- возможность оценки концентрации метотрексата в сыворотке крови

- показатели АЛТ/АСТ <5 норм

- отсутствие скопления жидкости в «третьем пространстве», т.е. в плевральных полостях, брюшной полости, послеоперационных зон, т.к. метотрексат** может задерживаться в них и вызывать ожоги.

Курс А:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Сопроводительная терапия:

Гидратация – 3000 мл/м², непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде.

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае несоответствия критериев начала ПХТ необходимо отложить начало блока с контролем показателей через 2-3 дня.

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы доксорубицина** до 30 мг/м²/сут (СД = 60 мг/м²).