- ID:
- 618_3
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C48.0, C48.8
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 03.12.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АПХТ – адъювантная полихимиотерапия
АСТ – аспартатаминотрансфераза
AФП – альфа-фетопротеин
БДУ – без дополнительных уточнений
БРВ – безрецидивная выживаемость
ВАШ – Визуально-аналоговая шкала оценки болевого синдрома
ВБП – время без прогрессирования
в/в – внутривенно(ый)
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
рчГ-КСФ – рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека [рчГ-КСФ]
ДИ – доверительный интервал
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЗНО – злокачественные новообразования
ЗНС – забрюшинная неорганная саркома
ИГХ – иммуногистохимия/иммуногистохимическое исследование
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛМС – лейомиосаркома
ЛС – липосаркома
ЛТ – лучевая терапия (радиотерапия)
ЛФК – лечебная физкультура
МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МКБ-О – Международная классификация онкологических заболеваний
МОВ – медиана общей выживаемости
МРТ – магнитно-резонансная томография
НАПХТ – неоадъювантная полихимиотерапия
НПВ – нижняя полая вена
ОВ – общая выживаемость
ОО – общий ответ
ОШ – отношение шансов
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
РОД – разовая очаговая доза
РПЗ – репрезентативные поля зрения
РЭА – раковый эмбриональный антиген
СД – суммарная доза
СМТ – саркома мягких тканей
СОД – суммарная очаговая доза
СФО – солитарная фиброзная опухоль
УЗИ – ультразвуковое исследование
УДД – уровень достоверности доказательств
УУР – уровень убедительности рекомендаций
ХГ – хорионический гонадотропин
ХТ – химиотерапия
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
ЭКГ – электрокардиография
эндоУЗИ – эндоскопическое ультразвуковое исследование
ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная объединенная группа онкологов)
FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США)
FISH – fluorescence in situ hybridization (флуоресцентная гибридизация in situ)
MSI – microsatellite instability (микросателлитная нестабильность)
mTOR – mammalian target of rapamycin (мишень рапамицина млекопитающих)
NGS – next generation sequencing (секвенирование нового поколения)
RECIST – Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (критерии оценки эффекта при солидных опухолях)
TMB-H – опухолевая мутационная нагрузка высокого уровня (high tumor mutational burden)
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (off-label, офф-лейбл)
Термины и определения
Адъювантная химиотерапия – вид химиотерапии, проводимый после полного удаления первичной опухоли для устранения возможных метастазов.
Безрецидивная выживаемость (БРВ) (RFS, relapse free survival) – интервал времени от начала лечения до прогрессирования болезни, развития второй опухоли или смерти пациента от любой причины. Определяется в случае радикального лечения при локализованном процессе.
Время до прогрессирования болезни (ВДП) (TTP, time to progression) – интервал времени от начала лечения (или даты рандомизации в клинических исследованиях) до даты прогрессирования болезни без учета смерти пациента от причин, не связанных с прогрессированием процесса.
Второй этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.
Выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) (PFS, progression free survival) – интервал времени от начала лечения (или даты рандомизации в клинических исследованиях) до даты прогрессирования болезни или смерти пациента от любой причины.
Конформная лучевая терапия – техника дистанционной лучевой терапии высокой точности, основанная на определении трехмерного объема опухоли и анатомии критических органов.
Курс (цикл) химиотерапии – период времени, исчисляемый с первого до последнего дня введения цитостатиков.
Неоадъювантная химиотерапия – вид химиотерапии, проводимый непосредственно перед хирургическим удалением первичной опухоли для улучшения результатов операции/лучевой терапии и для предотвращения образования метастазов.
Неоптимальная циторедуктивная операция – экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными узлами, из которых хотя бы один более 10 мм в диаметре.
Общая выживаемость (ОВ) (OS, overall survival) – интервал времени от начала лечения до смерти пациента от любой причины.
Операция в объеме R1 – удаление пораженного органа в пределах здоровых тканей вместе с зонами регионарного метастазирования c наличием микроскопически определяемой остаточной опухоли (в краях резекции)
Оптимальная циторедуктивная операция – выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также видимых проявлений опухолевого процесса с макроскопически определяемыми остаточными опухолевыми узлами, каждый из которых имеет диаметр не более 10 мм.
Полная циторедуктивная операция – выполнение экстирпации матки с придатками, удаление большого сальника, а также всех видимых проявлений опухолевого процесса без макроскопически определяемых остаточных опухолевых масс.
Пререабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).
Полный эффект (ПЭ), или полная регрессия опухоли (ПР) (CR, complete response) – исчезновение всех очагов поражение на срок не менее 4-х недель.
Прогрессирование болезни (ПБ) (PD, progression disease) – увеличение суммы измеряемых очагов на 20 % и более по сравнению с наименьшей суммой, зарегистрированной в процессе лечения и/или наблюдения, или появление хотя бы одного нового очага.
I этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания;
II этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.
III этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в т.ч. в условиях санаторно-курортных организаций).
Радикальная операция (R0) – удаление пораженного органа в пределах здоровых тканей вместе с зонами регионарного метастазирования без остаточных проявлений опухолевого процесса.
Симптоматическое лечение – комплекс лечебных мероприятий, направленных на устранение наиболее тягостных проявлений опухолевого процесса, либо на лечение осложнений или коррекцию последствий, связанных с противоопухолевым лечением.
Стабилизация болезни (СБ) – уменьшение суммы измеряемых очагов менее чем на 30 % или увеличение суммы измеряемых очагов менее чем на 20 % при отсутствии новых очагов или явного прогрессирования со стороны неизмеряемых очагов.
Таргетная терапия – вид противоопухолевой терапии, которая блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли.
Уровни достоверности доказательств – отражают степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинской технологии является истинным. Согласно эпидемиологическим принципам, достоверность доказательств определяется по 3 основным критериям: качественной, количественной характеристикам и согласованности доказательств.
Уровни убедительности рекомендаций – в отличие от уровней достоверности доказательств отражают степень уверенности не только в достоверности эффекта вмешательства, но и в том, что следование рекомендациям принесет в конкретной ситуации больше пользы, чем негативных последствий.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Забрюшинные неорганные саркомы (ЗНС) – группа неорганных мезенхимальных опухолей с различными линиями дифференцировки и вариабельным потенциалом злокачественности.
Данная группа новообразований не включает:
опухоли коры надпочечника (адренокортикальная аденома/рак);
опухоли мозгового вещества надпочечника (феохромоцитома, нейробластома);
опухоли забрюшинных параганглиев (параганглиомы, ганглионеврома);
мезенхимальные опухоли органов малого таза.
Независимо от анатомической локализации мезенхимальные новообразования могут быть классифицированы в зависимости от:
линии дифференцировки;
биологического потенциала;
драйверных генетических аномалий;
степени злокачественности (шкала FNCLCC).
Комментарий: в связи с тем, что для отдельных мезенхимальных опухолей до сих пор не установлен нормальный клеточный аналог, правильнее говорить не о гистогенезе, а о линии дифференцировки, если таковая известна.
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
На сегодняшний день не установлены этиологические факторы развития забрюшинных сарком. Липосаркомы представляют собой злокачественные мезенхимальные опухоли из опухолевых липоцитов/липобластов разной степени дифференцировки. Гистогенетическим источником их развития чаще всего является жировая ткань паранефральной клетчатки, брыжейки ободочной или тонкой кишки. Лейомиосаркомы – вторая по частоте после липосарком группа забрюшинных опухолей. Это злокачественные мезенхимальные опухоли из гладкомышечных клеток. Они имеют два гистогенетических источника развития забрюшинной локализации – миоциты брыжейки тонкой кишки и мышечные клетки стенки нижней полой вены и ее висцеральных ветвей. В соответствии с этим выделены забрюшинные неорганные лейомиосаркомы и лейомиосаркомы нижней полой вены и почечных вен. Злокачественные опухоли из клеток оболочек периферических нервов (злокачественные шванномы) – третья по распространенности группа забрюшинных неорганных опухолей. Это опухоли нейроэктодермального происхождения, формирующиеся из шванновских клеток и периневральных фибробластов (нейрофибросаркомы). Другие гистологические типы встречаются значительно реже.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
В России отсутствуют эпидемиологические данные о заболеваемости ЗНС.
Пациенты забрюшинными неорганными саркомами составляют около 15% от пациентов мягкотканными саркомами. Этиологические факторы и патогенез забрюшинных сарком остается до конца не изученным. Основные генетические аномалии, выявляемые в забрюшинных неорганных саркомах, представлены в разделе 1.4.3.
Возникновение некоторых видов сарком ассоциировано с наследственными синдромами. Приблизительно у 5% пациентов с нейрофиброматозом возникают мякготкнные саркомы и наиболее частыми новообразованиями являются злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов. Десмоидные опухоли встречаются у 7.5%-16% пациентов семейным полипозом.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
Особенностью кодирования ЗНС является тот факт, что данные опухоли относятся к мягкотканным саркомам. Многие гистологические формы мягкотканных сарком крайне редко диагностируются забрюшинно у взрослых пациентов. По Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) ЗНС имеют код: С48.0.
1.5 Классификация заболевания или состояния
1.5.1. Международная гистологическая классификация
В таблице №1 приведены гистологические типы мезенхимальных опухолей, которые могут локализоваться забрюшинно.
Таблица №1. Гистологические типы мезенхимальных новообразований с первичной забрюшинной локализацией
Линия дифференцировки | Код МКБ-О | Гистологический тип опухоли |
|---|---|---|
Липогенная | 8851/3 | Липосаркома высокодифференцированная |
8858/3 | Липосаркома дедифференцированная | |
8852/3 | Липосаркома миксоидная | |
8854/3 | Липосаркома плеоморфная | |
8859/3 | Липосаркома миксоидная плеоморфная | |
Гладкомышечная | 8890/3 | Лейомиосаркома |
Скелетно-мышечная | 8910/3 | Рабдомиосаркома эмбриональная |
8920/3 | Рабдомиосаркома альвеолярная | |
8912/3 | Рабдомиосаркома веретеноклеточная/ склерозирующая | |
8901/3 | Рабдомиосаркома плеоморфная | |
Фибробластическая | 8815/1 | Солитарная фиброзная опухоль |
8815/3 | Солитарная фиброзная опухоль, злокачественная | |
8825/1 | Воспалительная миофибробластическая опухоль | |
Оболочки периферических нервов | 9540/3 | Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов |
Эндотелиальная | 9120/3 | Ангиосаркома |
Неизвестная | 8714/3 | Периваскулярная эпителиоидная опухоль (ПЭКома) |
9040/3 | Синовиальная саркома | |
8804/3 | Эпителиоидная саркома, проксимальный тип | |
9260/3 | Саркома Юинга, внескелетная | |
8963/3 | Внепочечная рабдоидная опухоль | |
8806/3 | Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль | |
8803/3 | Недифференцированная круглоклеточная саркома | |
8802/3 | Недифференцированная плеоморфная саркома | |
8801/3 | Недифференцированная веретеноклеточная саркома |
В соответствии с критериями Классификаций опухолей мягких тканей и костей ВОЗ принято выделять 4 клинико-прогностические группы мезенхимальных новообразований (см. таблицу №2).
Таблица №2. Клинико-прогностические группы мезенхимальных новообразований
Группа | Типичный представитель |
|---|---|
Доброкачественные опухоли | Липома, шваннома, лейомиома |
Инфильтративные, неметастазирующие опухоли | Атипичная липоматозная опухоль (высокодифференцированная липосаркома) |
Инфильтративные, редко метастазирующие опухоли` | Солитарная фиброзная опухоль Воспалительная миофибробластическая опухоль |
Злокачественные опухоли`` | Дедифференцированная липосаркома Лейомиосаркома Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов |
` – частота метастазирования в данной группе не превышает 2 % случаев.
``– истинные саркомы с частотой метастазирования 20–100 %.
1.5.2. Стадирование
В настоящее время стадирование забрюшинных неорганных сарком осуществляется по системе стадирования сарком мягких тканей TNM (8 издание, 2017 г.).
В основу стадирования включены размер опухоли, степень злокачественности и наличие (отсутствие) отдаленных метастазов.
Размер опухоли
Т1 – опухоль ≤5 см;
Т2 – опухоль >5 см ≤10 см;
Т3 – опухоль >10 см ≤15 см;
Т4 – опухоль >15 см.
Степень злокачественности (G)
G1 – низкая степень злокачественности;
G2, G3 – высокая степень злокачественности.
Таблица №3. Стадирование забрюшинных неорганных сарком по системе TNM (8 издание, 2017 г.).
Стадия | T | N | M | Степень злокачественности |
|---|---|---|---|---|
IA | T1 | N0 | M0 | Низкая, GX |
IB | T2, T3, T4 | N0 | M0 | Низкая, GX |
II | T1 | N0 | M0 | Высокая |
IIIA | T2 | N0 | M0 | Высокая |
IIIB | T3, T4 | N0 | M0 | Высокая |
IIIB | Любая Т | N1 | M0 | Любая |
IV | Любая Т | Любая N | M1 | Любая |
1.5.3. Генетические аномалии забрюшинных сарком
В целом все мезенхимальные опухоли в зависимости от генетической аномалии, лежащей в основе их развития, условно могут быть разделены на две большие группы: саркомы с простым («транслокационные») и сложным кариотипом («нетранслокационные» саркомы). В частности, для первой группы типичным видом драйверных мутаций являются транслокации, для второй – иные мутации.
В сложных диагностических случаях оценка генетических аномалий способна уточнить гистологический тип опухоли.
Комментарий: целесообразно выполнение молекулярно-генетического исследования с целью уточнения подтипа опухоли.
В таблице №4 приведен список диагностически значимых генетических аномалий мезенхимальных новообразований забрюшинного пространства, способных оказать существенную помощь в верификации гистологического типа опухоли.
Таблица №4. Основные генетические аномалии мезенхимальных новообразований забрюшинного пространства
Гистологический тип опухоли | Диагностически значимая генетическая аномалия | Основные методы диагностики |
|---|---|---|
Липосаркома высоко- и дедифференцированная | Амплификация гена MDM2 Амплификация гена CDK4 | FISH FISH |
Липосаркома миксоидная | Транслокация FUS-DDIT3 Транслокация EWSR1-DDIT3 | FISH FISH |
Липосаркома плеоморфная | Отсутствие амплификации генов MDM2 и CDK4 | FISH |
Липосаркома миксоидная плеоморфная | Отсутствие транслокаций FUS/EWSR1-DDIT3 и отсутствие амплификации гена MDM2 Диагностика синдрома Ли–Фраумени (мутация гена ТР53) | FISH, секвенирование по Сэнгеру |
Лейомиосаркома | Факультативно: диагностика наследственных синдромов: синдром Ли–Фраумени (мутация гена ТР53), ретинобластома (мутации гена RB1) | NGS |
Рабдомиосаркома эмбриональная | Отсутствие транслокаций гена FOXO1 Диагностика наследственных синдромов: синдром Кастелло мутации гена HRAS), нейрофиброматоз 1 типа (мутации гена NF1), синдром Нунана, синдром Беквита–Видемана, синдром Ли–Фраумени (мутация гена ТР53) | FISH, ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, NGS |
Рабдомиосаркома альвеолярная | Транслокация PAX3-FOXO1 Транслокация PAX7-FOXO1 | FISH FISH |
Рабдомиосаркома плеоморфная | Нет | – |
Солитарная фиброзная опухоль (в т.ч. злокачественная и дедифференцированная) | Транслокация NAB2-STAT6 | ИГХ, FISH |
Воспалительная миофибробластическая опухоль | Перестройка гена ALK Факультативно: перестройка генов ROS1 и NTRK3 | ИГХ, FISH ИГХ, FISH |
Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов | Диагностика наследственного синдрома – нейрофиброматоз 1 типа (мутации гена NF1) | NGS |
Ангиосаркома | Факультативно: амплификация гена MYC при ангиосаркомах, ассоциированных с лимфостазом, и после лучевой терапии | FISH |
ПЭКома | Перестройка гена TFE3 | FISH |
Синовиальная саркома | Транслокация SS18-SSX1 Транслокация SS18-SSX2 Транслокация SS18-SSX4 | FISH FISH FISH |
Эпителиоидная саркома | Утрата гена SMARCB1 (INI1) | ИГХ |
Саркома Юинга | Транслокация EWSR1-FLI1 Транслокация EWSR1-ERG и другие редкие транслокации с участием генов EWSR1 или FUS | FISH
|
Внепочечная рабдоидная опухоль | Диагностика наследственных синдромов: синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли 1 (мутации в гене SMARCB1), реже – синдром предрасположенности к рабдоидной опухоли 2 (мутации в гене SMARCА4) | NGS |
Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль | Транслокации гена EWSR1
| FISH, ПЦР |
Недифференцированная плеоморфная саркома | Отсутствие мутаций в генах IDH1 и IDH2, мутации в генах H3F3A, H3F3B | ПЦР |
1.5.4. Степень злокачественности сарком
В соответствии с рекомендациями Классификаций ВОЗ для определения гистологической степени злокачественности саркомы при исследовании биопсийного и операционного материала патологоанатомом должна использоваться система Fédération Nationale des Centers de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC).
Все мезенхимальные новообразования, по своему биологическому потенциалу относящиеся ко 2-й и 3-й клинико-прогностическим группам (т.е. не являющиеся истинными саркомами), не подлежат градации по системе FNCLCC: атипичная липоматозная опухоль (синоним – высокодифференцированная липосаркома), воспалительная миофибробластическая опухоль, солитарная фиброзная опухоль (СФО).
Система FNCLCC основана на полуколичественной оценке таких морфологических параметров как степень дифференцировки клеток опухоли, числа митозов в 10 полях зрения при увеличении ×400, объема очагов некроза в опухоли (таблица №5).
Для наиболее часто встречающихся гистологических типов сарком в таблице №6 приведена балльная система оценки уровня дифференцировки опухоли.
Как было отмечено в п. 1.4.2, трехступенчатая система градации FNCLCC сопоставима с бинарной градацией сарком, подразделяющей их на опухоли низкой (low grade, что эквивалентно G1 по FNCLCC) и высокой степени злокачественности (high grade, эквивалент G2–G3 по FNCLCC).
Таблица №5. Система гистологической градации FNCLCC
Оценка (баллы/Grade) | Дифференцировка опухоли |
|---|---|
1 | Клетки опухоли в значительной степени сходны с нормальным зрелым аналогом |
2 | Опухоль имеет известную линию дифференцировки |
3 | Эмбриональные и недифференцированные опухоли, а также опухоли с неизвестной линией дифференцировки |
Митотический индекс | |
1 | 0–9 митозов |
2 | 10–19 митозов |
3 | ≥20 митозов |
Объем некроза в опухоли | |
0 | Некроз отсутствует |
1 | <50 % |
2 | >50 % |
Степень злокачественности (дифференцировка + митотический индекс + объем некроза = сумма баллов) | |
Grade 1 | 2–3 |
Grade 2 | 4–5 |
Grade 3 | 6–8 |
Таблица №6. Балльная система оценки степени дифференцировки сарком (FNCLCC)
Гистологический тип саркомы | Дифференцировка (баллы) |
|---|---|
Высокодифференцированная липосаркома | 1 |
Высокодифференцированная лейомиосаркома | 1 |
Высокодифференцированная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов | 1 |
Миксоидная липосаркома | 2 |
Типичная лейомиосаркома | 2 |
Типичная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов | 2 |
Круглоклеточная (миксоидная) липосаркома | 3 |
Плеоморфная липосаркома | 3 |
Дедифференцированная липосаркома | 3 |
Рабдомиосаркома | 3 |
Низкодифференцированная/плеоморфная лейомиосаркома | 3 |
Низкодифференцированная/эпителиоидная ангиосаркома | 3 |
Низкодифференцированная злокачественная опухоль оболочек периферических нервов | 3 |
Синовиальная саркома | 3 |
Саркома Юинга | 3 |
Эпителиоидная саркома | 3 |
Рабдоидная опухоль | 3 |
Недифференцированная плеоморфная саркома | 3 |
Комментарий: необходимо отметить, что, как и любая прогностическая шкала, система FNCLCC имеет ограниченное применение и не способна предсказать клиническое течение абсолютно всех сарком, независимо от их анатомической локализации.
Так, у ряда сарком степень злокачественности способна возрастать по мере прогрессирования заболевания (лейомиосаркома, миксоидная липосаркома, ангиосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов): G1 → G2 → G3. В связи с этим в морфологическом заключении после исследования биопсийного или операционного материала патологоанатомом должен быть отмечен факт увеличения злокачественного потенциала опухоли.
В свою очередь, у других сарком высокая степень злокачественности (G3) независимо от гистологического варианта опухоли или статуса прогрессирования всегда остается неизменной (синовиальная саркома, эпителиоидная саркома, все плеоморфные саркомы, рабдоидная опухоль, семейство сарком Юинга).
Следует отметить, что ни для одной из сарком не типично снижение степени злокачественности, т.е. повышение клеточной дифференцировки.
В связи с неэффективностью системы FNCLCC не нуждаются в градации степени злокачественности такие новообразования, как малигнизированная СФО, неорганная ПЭКома.
Комментарий: оценка риска метастазирования при СФО имеет свои особенности.
В разные годы понимание экспертного комитета ВОЗ клинических и гистологических признаков, отражающих биологический потенциал СФО, неоднократно менялось. Так, в предшествующей Классификации ВОЗ опухолей костей и мягких тканей отмечалось, что «злокачественная СФО обычно является гиперклеточной опухолью, с митотическим индексом более 4/10 РПЗ, вариабельной клеточной атипией, очагами некроза и/или инфильтративным ростом; причем из всех признаков только митотический индекс наиболее ассоциирован с прогнозом».
В свою очередь, в последней редакции Классификации экспертный совет предложил взамен многолетнего деления СФО на «незлокачественную» и «злокачественную» формы использовать стратификацию по группам низкого, промежуточного и высокого риска метастазирования. Кроме того, настоящая схема стратификации рекомендована ВОЗ для оценки риска метастазирования взамен традиционного стадирования в зависимости от анатомической локализации. В таблице №7 приведена одобренная ВОЗ шкала оценки риска метастазирования СФО, разработанная Demicco E.G. и соавт..
Таблица №7. Модифицированная шкала оценки риска метастазирования солитарной фиброзной опухоли (2017)
Признак (фактор риска) | Пороговое значение признака | Значение признака (баллы) |
|---|---|---|
Возраст на момент постановки диагноза | <55 ≥55 | 0 1 |
Число митозов в 10 полях зрения при ×400 | 0 1–3 4 | 0 1 2 |
Максимальный размер опухоли, см | 0–4,9 5–9,9 10–14,9 ≥15 | 0 1 2 3 |
Доля очагов некроза в опухоли | <10 % ≥10 % | 0 1 |
Риск метастазирования (сумма баллов) | Низкий | 0–3 |
Умеренный | 4–5 | |
Высокий | 6–7 |
1.5.5. Оценка степени морфологического регресса сарком
В соответствии с рекомендациями Коллегии американских патологов (CAP, 2021) и International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR, 2021) патоморфологическая оценка выраженности лечебного патоморфоза мягкотканной саркомы проводится путем подсчета доли жизнеспособных опухолевых клеток в остаточной опухоли. Данный показатель должен быть отражен патологоанатомом в гистологическом заключении при исследовании операционного материала радикально удаленной саркомы в виде непрерывной шкалы (от 0 до 100 %).
Принимая во внимание крупные размеры большинства сарком, оценку объема массивных очагов некроза рекомендуется проводить в 2 этапа:
макроскопически – при вырезке операционного материала,
микроскопически – при исследовании гистологических препаратов.
На препаратах трепанобиопсий или инцизионных биопсий оценка лечебного патоморфоза сарком после неоадъювантного лечения не выполняется.
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
ЗНС представляют собой гетерогенную группу заболеваний. Одной из особенностей их является медленный экспансивный рост с минимальными клиническими проявлениями. Отсутствие болевого синдрома «позволяет» опухолям достичь больших (>20–30 см в диаметре) размеров. В зависимости от типа и темпа роста, гистологической структуры такие опухоли могут либо прорастать соседние органы, либо, наоборот, смещать их в сторону, что позволяет в ряде случаев выполнять органосохранные операции. Липосаркомы чаще развиваются без болевого синдрома, их труднее диагностировать с помощью ультразвукового исследования. Лейомиосаркомы могут возникать из мелких, либо крупных вен (нижней полой вены), обладают большим потенциалом злокачественности и склонностью к гематогенному метастазированию. Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов чаще всего локализуются паравертебрально, либо вдоль крупных нервных стволов, их рост (в случае вовлечения нервов) может сопровождаться болевым синдромом. При тазовой локализации необходимо провести диагностический поиск с целью исключения органной принадлежности опухоли (образования матки, яичников, прямой кишки, предстательной железы, мочевого пузыря).
Таким образом, получение максимальной информации до операции не только о формальных размерах опухоли, но и о ее биологической природе является приоритетом в лечении ЗНС.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с подозрением на ЗНС с целью выявления симптомов заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется тщательный осмотр пациента при первом обращении с симптомами заболевания. В большинстве случаев ЗНС на ранних стадиях не имеют специфических симптомов и достигают больших размеров, что позволяет в некоторых случаях пальпировать образование.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
2.3 Лабораторные исследования
Всем пациентам с подозрением на ЗНС рекомендуется стандартное обследование, включающее в себя общий (клинический) анализ мочи, общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза). Поскольку не существует патогномоничных лабораторных признаков ЗНС, дальнейшее обследование зависит от дифференциально-диагностического ряда, выстраиваемого клиницистом.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: в случае проведения дифференциального диагноза с метастазами герминогенных опухолей или лимфомой с поражением забрюшинных ЛУ целесообразно провсести определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови и исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови. . Значительное повышение ЛДГ позволяет заподозрить лимфопролиферативное заболевание (в случае подозрения на увеличенные ЛУ), а повышение уровней АФП и ХГ – герминогенные опухоли с поражением забрюшинных ЛУ, особенно у пациентов молодого возраста. Повышение уровней катехоламинов крови или мочи может свидетельствовать об опухолях из хромаффинной ткани (вненадпочечниковая феохромоцитома).
2.4 Инструментальные исследования
Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ЗНС выполнение компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным и пероральным контрастированием для первичной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется всем пациентам выполнение сцинтиграфии почек и мочевыделительной системы при высоком риске развития почечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда планируется нефрэктомия на стороне поражения, с целью оценки функции контралатеральной почки [23, 139 152].
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: следует заранее обсудить с профильными специалистами возможность проведения сеансов высокопоточного интерметирующего гемодиализа либо в учреждении, где проводится оперативное вмешательство, либо по месту жительства пациента).
Рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза при локализации опухоли в малом тазу или проникновении в спинномозговой канал.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Не рекомендуется рутинное выполнение ПЭТ/КТ, КТ или МРТ головного мозга, сцинтиграфия костей всего тела.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется на первом этапе диагностики и лечения пациента с подозрением на ЗНС выполнение пункционной чрескожной биопсии (core-биопсия) опухоли; на основании морфологического заключения определяется дальнейшая тактика лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: биопсия может выполняться под ультразвуковым контролем, либо под контролем КТ или ЭГДС + эндоУЗИ. Выполнение чрескожной биопсии под УЗИ/КТ-навигацией следует осуществлять с помощью иглы размером 14–18G, брать не менее 4 фрагментов (столбиков) материала; необходимо выполнять пункцию наиболее сóлидного участка. В случае неинформативности полученного материала, необходимо выполнение повторной биопсии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: выполнение открытой или лапароскопической биопсии может привести к диссеминации опухолевого процесса. Возможно выполнение лапаротомии/лапароскопии и интраоперационной core-биопсии в случае технической невозможности пункции под контролем УЗИ.
2.5 Иные исследования
Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) препарата с указанием степени злокачественности (G), а также степени патоморфоза (в случае если проводилась предоперационная лучевая или химиотерапия) с целью определения дальнейшей тактики лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с первичными органными опухолями забрюшинной и тазовой локализации, метастазами опухолей в забрюшинных ЛУ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: наиболее важно исключить лимфопролиферативное поражение забрюшинных ЛУ, либо метастазирование герминогенных опухолей в забрюшинных ЛУ, а также метастазирование иных эпителиальных опухолей в забрюшинных ЛУ.
3. Лечение
ЗНС являются гистологически гетерогенным и редким видом злокачественных опухолей, в связи с чем каждая клиническая ситуация должна быть рассмотрена на мультидисциплинарном консилиуме с участием специалистов высокопрофильных медицинских учреждений, аккумулирующих пациентов с ЗНС.
Пациентам с ЗНС рекомендуется проведение мультидисциплинарного консилиума в составе врача-хирурга, врача-онколога, врача-радиотерапевта, врача-рентгенолога, врача-патологоанатома для выработки плана лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3.1. Хирургическое лечение пациентов с забрюшинными неорганными саркомами
Хирургическое удаление опухоли является основным методом, позволяющим достичь излечения. Целью хирургического лечения является полное («en-block») удаление опухоли – R0/R1-операция. Для выполнения R0-операции оправдано выполнение комбинированных вмешательств. Признаком нерезектабельности ЗНС является, как правило, муфтообразное вовлечение брыжеечных сосудов (артерии и/или вены). В то же время тесное прилежание к сосуду не всегда свидетельствует об инвазии опухоли.
Бессимптомное течение ранних этапов опухолевого процесса, а также анатомическая сложность области обусловливают частое местное рецидивирование. Локорегионарный рецидив следует оперировать по принципам удаления первичной опухоли. Мультифокальный рецидив (особенно с распространением в другие анатомические зоны) свидетельствует, как правило, о прогрессировании, при котором мультивисцеральные резекции не повышают радикальность операции.
Лечение больных ЗНС рекомендуется проводить в высокоспециализированных федеральных онкологических центрах (не менее 13 пациентов в год), что обеспечивает оптимальные показатели выживаемости.
Комментарий: целесообразно выполнение компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием через 1 месяц после хирургического лечения с целью объективизации результатов лечения и последующего динамического наблюдения.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется пациентам лейомиосаркомой НПВ проводить операцию в объеме удаления опухоли в пределах здоровых тканей и обеспечения адекватного кровотока по нижней полой вене и ее висцеральным притокам (почечным и печеночным венам). При необходимости рекомендуется применять элементы сосудистой пластики, включая протезирование сосуда.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
В случае выявления нерезектабельной забрюшинной неорганной саркомы, по данным предоперационного обследования или интраоперационной ревизии, рекомендуется консультация в высокоспециализированном онкологическом центре.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: в случае выявления отдаленных метастазов (1–4 метастаза) в пределах одного органа рекомендуется рассмотреть на консилиуме вопрос о хирургическом их удалении.
При определении тактики лечения следует учитывать следующие благоприятные прогностические факторы: метахронное появление метастазов, поражение метастазами только одного органа, безрецидивный период более 12 мес отсутствие локального рецидива, если ранее было выполнено радикальное хирургическое вмешательство по поводу первичной опухоли; хороший функциональный статус пациента, отсутствие прогрессирования в случае проведения системной ХТ в течение 6 и более мес у больных с олигометастазами забрюшинных липо- и лейомиосарком начиная с момента начала курса ХТ.
3.2. Химиотерапия в лечении пациентов с операбельными забрюшинными неорганными саркомами
Резектабельные ЗНС
Не рекомендуется проведение предоперационной или послеоперационной химиотерапии у больных первичными или рецидивными забрюшинными липосаркомами, которые подлежат или которым выполнена операция в объеме R0/R1-удаление опухоли.
Комментарий: отдельных проспективных рандомизированных исследований, касающихся оценки роли ХТ у пациентов с резектабельными ЗНС, к настоящему времени нет. Представлены данные работ, оценивающих эффективность режимов лечения при саркомах мягких тканей (СМТ) и их подгрупповых анализов. Обсуждение алгоритма выбора тактики лечения в ходе мультидисциплинарного консилиума с участием врача-хирурга, врача-радиотерапевта и химиотерапевта является предпочтительным. Возможно рассмотрение вопроса о проведении НАПХТ при миксоидной липосаркоме, плеоморфной липосаркоме и синовиальной саркоме.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Лекарственная терапия нерезектабельных и диссеминированных ЗНС
Всем пациентам ЗНС, получающим терапию, рекомендуется каждые 2-3 курса проводить контрольные исследования с оценкой эффекта по критериям RECIST 1.1 (Приложение Г2). Критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение RECIST 1.1).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказа-тельств – 5).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Алгоритм выбора режима лекарственной терапии у пациентов с местно-распространенными и диссеминированными ЗНС
Лекарственная терапия 1 линии
Немногочисленные работы оценивают результаты системной лекарственной терапии у пациентов с ЗНС. Представленные данные экстраполированы из исследований, изучающих эффективность ХТ при СМТ.
Принципы системной лекарственной терапии 1 линии
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
При выборе режима ХТ необходимо учитывать общее состояние пациента, токсический профиль режима, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний .
1. У пациентов с ECOG 0–1 и при чувствительных к химиотерапии подтипах ЗНС рекомендуется назначение доксорубицина** в комбинации с ифосфамидом** (схемы AI или HD AI, режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
2. Режим HD AI (режим представлен в таблице №8) рекомендуется пациентам в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0), без клинически значимых сопутствующих заболеваний, без нарушения функции внутренних органов; обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в исследование III фазы по сравнению доксорубицина** в дозе 75 мг/м2 и комбинации доксорубицина** 75 мг/м с ифосфамидом** 10 г/м2 были включены 228 пациентов с местно-распространенными и диссеминированными СМТ. Медиана ВБП была выше в группе комбинации (7,4 и 4,6 мес) (ОШ 0,74; ДИ 95 % 0,60–0,90; p = 0,003), непосредственная эффективность также в пользу комбинации (60 и 31 %); ОВ, хотя и не достигла статистически значимого преимущества, была выше в группе HD AI (14,3 и 12,8 мес) (ОШ 0,83; ДИ 95 % 0,67–1,03; p = 0,076).
3. Рекомендуется, в качестве одной из опций терапии, рассмотреть назначение режима GemTax (представлен в таблице №8) при лейомиосаркомах G2–3 в 1 линии лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
4. Рекомендуется, в качестве одной из опций терапии, рассмотреть комбинацию доксорубицина** с #дакарбазином** (схема ADIС, представлена в таблице №8) в 1 линии лечения лейомиосарком G2–3 при наличии противопоказаний к применению режима AI или GemTax.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в исследовании 18 EORTC-STBSG изучалась эффективность режима ADIC в сравнении с монотерапией доксорубицином** и доксорубицином** (А) в комбинации с ифосфамидом** (AI) в 1 линии терапии при диссеминированной лейомиосаркоме. В лечебных группах медианы ВБП достигли 9,2, 4,8 и 8,2 мес (p = 0,0723) соответственно, при ЧОО в 30,9, 19,5 и 25,6 %. Медиана ОВ в когорте пациентов, получавших ХТ по схеме ADIC, достигла 35,4 мес против 29,3 при режиме AI и 21,4 мес при назначении доксорубицина** в монорежиме. В небольшом исследовании было показано, что назначения режима GemTax в 1 линии терапии при диссеминированных лейомиосаркомах позволяет достигнуть ОО у 53 % пациентов.
5. Рекомендуется использовать монохимиотерапию доксорубицином** при наличии противопоказаний для применения комбинированного режима.
Уровень убедительности рекомендаций –А (уровень достоверности доказательств – 2).
6. Пазопаниб** рекомендуется в 1 линии лечения при химиорезистентных гистотипах (светлоклеточная СМТ, СФО), режим представлен в таблице №8.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
7. Рекомендуется использование #эверолимуса** 10 мг в день в лечении неоперабельных форм злокачественных ПЭКом (режим представлен в таблице №8)
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: исследования показали, что mTOR-ингибиторы (L01EG: Киназы ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)) нормализуют клеточную пролиферацию и ангиогенез. Ретроспективные исследования применения ингибиторов mTOR(L01EG: Киназы ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)) показали эффект лечения в виде стабилизации. У ряда пациентов достигнут частичный ответ (режим представлен в таблице №8).
8. При ECOG 3, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется симптоматическая терапия. Возможно, рассмотреть на консилиуме вопрос о проведении системного лечения у пациентов с высокочувствительными к ХТ ЗНС (синовиальная саркома, саркома Юинга, миксоидная липосаркома).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
9. #Паклитаксел** рекомендован пациентам с неоперабельными ангиосаркомами в 1 линии терапии. (режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Лекарственная терапия во 2 и последующих линиях лечения
1. Рекомендуется проведение ХТ 2 линии пациентам со статусом ECOG 0–2. При отсутствии противопоказаний возможно применение комбинированных режимов.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: решение о том, какой режим предпочесть при метастатической ЗНС, зависит в первую очередь от состояния пациента и гистологического подтипа опухоли.
2. Ифосфамид** в монорежиме рекомендуется для дедифференцированной липосаркомы, синовиальной саркомы и злокачественной опухоли из оболочек периферических нервов (режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
3. У пациентов с синовиальной саркомой и ECOG 0 рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении HD I (режим представлен в таблице №8). Обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
4. Трабектедин во 2 и последующих линиях терапии может быть рекомендован для лечения лейомиосарком (режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: в исследовании II фазы изучался трабектедин в дозе 1,5 мг/м2 в качестве 24-часовой инфузии у пациентов с нерезектабельной диссеминированной СМТ после прогрессирования на фоне ифосфамида** и доксорубицина**. При медиане наблюдения 34 мес ЧОО достигла 8,1 % (частичный ответ был зарегистрирован у пациентов с лейомиосаркомой (56 %), синовиальной саркомой (61 %), липосаркомой (40 %) и злокачественной фиброзной гистиоцитомой ЗФГ (83 %)).
В исследование II фазы были включены только пациенты с липо- и лейомиосаркомами. Рандомизация проводилась на две группы с разными режимами введения трабектедина – в 1-й группе применялась 24-часовая непрерывная инфузия в дозе 1,5 мг/м2 1 раз в 3 нед, во 2-й использовался еженедельный режим 3-часовой инфузии в дозе 0,58 мг/м2 3 нед подряд с 2-недельным интервалом. Медиана ВБП была статистически значимо выше в группе суточной инфузии 3,7 мес против 2,3 (р = 0,0302, ОШ 0,0734; 95 % ДИ 0,554–0,970, р = 0,0028). Однолетняя выживаемость достигла 60 % при 24-часовом и 50 % – при 3-часовом введении (р = 0,09), но значимых различий в медианах ОВ достигнуто не было – 13,9 и 11,8 мес (ОШ 0,843; 95 % ДИ 0,635–1,090, р = 0,192).
5. Эрибулин** рекомендован пациентам с липосаркомами во 2 и последующих линиях терапии (режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в рандомизированное исследование III фазы были включены пациенты с нерезектабельной или метастатической липо- или лейомиосаркомой, получившие как минимум две линии терапии, одна из которых была на основе антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения). В первой группе пациентов вводился эрибулин** (1,4 мг/м2 в 1 и 8 дни) каждые 3 нед, во второй – #дакарбазин** (850–1200 мг/м2 в 1 день) каждые 3 нед. МОВ в общей группе с эрибулином** достигла 13,5 мес, с #дакарбазином** – 11,3 мес (ОШ 0,75; 95 % ДИ: 0,61–0,94; p = 0,011). При анализе показано, что у пациентов с липосаркомой терапия эрибулином** позволяет достигнуть МОВ в 15,6 мес, назначение #дакарбазина** – 8,4 мес (ОШ 0,51; 95 % ДИ 0,35–0,75). Аналогичное преимущество выявлено в отношении медианы ВБП (2,9 и 1,7 мес) (ОШ 0,52; 95 % ДИ: 0,35–0,78). При подгрупповом анализе у пациентов с лейомиосаркомой разницы в медианах ОВ и ВБП выявлено не было.
6. Рекомендуется Пазопаниб** [Возможно назначение пациентам с G1 при химиорезистентных гистотипах (альвеолярная и светлоклеточная СМТ, СФО/гемангиоэндотелиома)] пациентам ЗНС, за исключением больных с липосаркомами, с контролем эффективности после 2 мес. приема (режим представлен в таблице №8).
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в рандомизированном исследовании III фазы PALETTE пациенты с диссеминированной СМТ после прогрессирования на стандартном лечении получали пазопаниб**в дозе 800 мг/сут ежедневно либо плацебо. Было выявлено достоверное увеличение медианы ВБП в группе пазопаниба** по сравнению с группой плацебо – 4,6 и 1,6 мес соответственно (ОШ 0,31; 95 % ДИ 0,24–0,40, p <0,0001). Тем не менее статистически значимого преимущества в МОВ достигнуто не было – 12,5 и 10,7 мес соответственно (ОШ 0,86; 95 % ДИ 0,67–1,11, p = 0,25). Факторами неблагоприятного прогноза в отношении ВБП оказались ECOG 1 (p = 0,03), 2 и более предшествующие линии ПХТ (р = 0,04), Grade 3 (p = 0,004).
7. Рекомендуется пациентам с ECOG 0–1 при лейомиосаркоме и дедифференцированной плеоморфной саркоме назначение #гемцитабина** в комбинации с #доцетакселом** или #дакарбазином** (режим представлен в таблице №8).