Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

ID:

82_3

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

E25.0, E25.8, E25.9

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

17.07.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

17ОНР - 17-гидроксипрогестерон

HLA-комплекс - Human Leucocyte Antigens (система генов тканевой совместимости человека)

TART - Testicular Adrenal Rest Tumors (образования в яичках из остаточной надпочечниковой ткани)

АГ - Артериальная гипертензия

АКТГ- Адренокортикотропный гормон

АРП - Рениновая активность плазмы крови

ВДКН - Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГК - Глюкокортикоиды

ГФ ВДКН - Гипертоническая форма ВДКН

ДОК - Дезоксикортикостерон

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ИМТ - Индекс массы тела

КГК - Комбинированные гормональные контрацептивы

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

МК - Минералокортикоиды

нВДКН - Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

НПО - Наружные половые органы

НТГ - Нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ - Оральный глюкозотолерантный тест

ОХС - Общий холестерин

СД - Сахарный диабет

Термины и определения

Секвенирование - это определение последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК или последовательности аминокислот в молекуле белка.

Компаунд-гетерозиготность - это состояние организма, при котором один и тот же локус на гомологичных хромосомах представлен разными мутантными аллелями.

Мутация (патогенный вариант) - это изменение в наследственных структурах (ДНК, ген, хромосома, геном):

• со сдвигом рамки - приводящая к нарушению нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых не кратны трем основаниям); обычно приводит к изменению аминокислотной последовательности белка;

• сплайсинговая - затрагивающая сайт сплайсинга и приводящая к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности.

Неонатальный скрининг на 17OHP - позволяет диагностировать классические формы дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (ретестирование) предпочтительно определение мультистероидного спектра методом тандемной масс-спектрометрии.

В РФ неонатальный скрининг на выявление дефицита 21-гидроксилазы проводится согласно приказу Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 г. № 185. Скрининг начинается в родильном доме: у каждого новорождённого берется несколько капель крови на специальный тест-бланк, который направляется в специализированную лабораторию для проведения исследования. У доношенных детей кровь для исследования берут на 4 день жизни, у недоношенных — на 7 день жизни. Используются разные пороговые уровни 17OHP в зависимости от массы тела при рождении, которые определены для каждой лаборатории. Сведения о положительном результате скрининга сообщаются в поликлинику по месту жительства ребенка, после чего происходит повторный забор крови для ретестирования.

Интроитопластика - формирование преддверия входа во влагалище.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола в коре надпочечников.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной развития любой формы ВДКН являются патогенные варианты генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола.

ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена патогенными вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Описано более 200 патогенных вариантов CYP21A2. Большинство (75-80 %) из них приходится на точечные микроконверсии между геном CYP21 и гомологичным ему псевдогеном CYP21P (CYP21A1P, CYP21A), в то время как всего 20-25 % приходится на крупные мутации – делеции и конверсии, приводящие к более тяжелым формам ВДКН. Кроме того, существуют более редкие спорадические патогенные варианты.

В большинстве случаев дефицита 21-гидроксилазы отмечается наличие фенотип-генотипической корреляции. Так, патогенные варианты, сопровождающиеся сохранением более 5 % активности фермента, приводят к неклассической форме заболевания; крупные делеции и сплайсинг-мутации, при которых активность фермента снижена до 0-2 % - к классическим формам. Однако необходимо помнить, что одни и те же патогенные варианты могут приводить к разным фенотипическим проявлениям (табл. 1).

Таблица 1. Фенотипическая корреляция наиболее частых патогенных вариантов гена CYP21 при различных формах ВДКН.

В случае компаунд-гетерозиготных состояний клиническая картина чаще определяется более «легким» патогенным вариантом. В отличие от детского возраста, у взрослых несколько более высока чувствительность минералокортикоидных рецепторов, поэтому те патогенные варианты, что в детстве чаще давали клиническую картину, характерную для сольтеряющей формы, у взрослых могут проявляться в виде простой вирильной формы (табл. 2).

Таблица 2. Фенотипические проявления различных генотипов у взрослых пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы в РФ.

Гипертоническая форма ВДКН развивается вследствие патогенных вариантов гена CYP11B, локализованном на 8 хромосоме (8q21-q22). В организме человека функционируют 2 изоформы фермента, обладающие 93 % идентичностью. 11β-гидроксилаза 1 типа (CYP11В1) вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников, отвечает за биосинтез кортизола и регулируется АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Именно дефицит фермента 11β-гидроксилазы 1 типа приводит к развитию гипертонической формы ВДКН. Наиболее частый патогенный вариант в гене CYP11B1 ― R448H.

Изолированный дефект второй изоформы 11β-гидроксилазы (альдостерон-синтетазы) к ВДКН не относится.

Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (рис.1а,1б,1в).

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава РоссииРисунок 1а. Схема стероидогенеза

Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза;

P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава РоссииРисунок 1б. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (Р450с21).

Примечания. P450scc (CYP11A1) – 20,22-десмолаза, или «фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина» (scc - от англ. side chain cleavage); StAR – cтероидогенный острый регуляторный белок; P450c17 (CYP17A1) – 17α-гидроксилаза; P450c17 + b5 – 17,20-лиаза (CYP17A1) + cytochrome b5; 3βHSD2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; 3αHSD – 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназа; 17βHSD5 – 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 5; P450c21 (CYP21A2) – 21-гидроксилаза; P450c11β (CYP11B1) – 11β -гидроксилаза; 11βHSD2 – 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; P450c11AS (CYP11B2) – альдостеронсинтаза; ДГЭА – дегидроэпиандростерон; 5αR1 – 5-альфа-редуктаза 1; 5αR2 – 5-альфа-редуктаза 2.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок 1в. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы (в сокращенном виде).

При ГФ ВДКН (дефицит 11β-гидроксилазы, Р450с11β) патогенез аналогичен дефициту 21-гидроксилазы. Главным отличием является то, что при ГФ блок располагается ниже, при этом нарушается конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон. Именно избыток ДОК, обладающего минералокортикоидной активностью, считается основной причиной повышения артериального давления при ВДКН (рис. 2). Также обсуждается возможная роль 18- гидрокси- и 19-оксо-метаболитов ДОК, которые тоже обладают минералокортикоидными свойствами.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок 2. Патогенез ВДКН вследствие дефицита 11β-гидроксилазы.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Распространенность классических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:14000 до 1:18000 живых новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность заболевания в отдельных регионах составляет от 1:5000 до 1:12000, в целом по стране – 1:9638 живых новорожденных. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще – от 1:500 до 1:1000 среди общей популяции, а в некоторых изолированных этнических группах, характеризующихся высоким процентом близкородственных браков (например, евреи Ашкенази), распространенность может доходить до 1:50 до 1:100.

На втором месте находится гипертоническая форма ВДКН (ГФ ВДКН) — дефицит 11β-гидроксилазы, которая встречается по данным литературы примерно у 1 на 100000 новорожденных, а среди евреев Марокко - 1 на 5000-7000 новорожденных. В России распространенность ГФ ВДКН не изучена.

Остальные формы описаны лишь в виде отдельных клинических наблюдений и не подлежат систематизации для выработки клинических рекомендаций.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Адреногенитальные расстройства (E25):

E25.0 - Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов;

E25.8 - Другие адреногенитальные нарушения;

E25.9 - Адреногенитальное нарушение неуточненное.

1.5 Классификация заболевания или состояния

В настоящее время описано 7 форм ВДКН:

• липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протеина);

• дефицит 20,22-десмолазы;

• дефицит 17α-гидроксилазы /17,20-лиазы;

• дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;

• дефицит 21-гидроксилазы;

• дефицит 11β-гидроксилазы;

• дефицит оксидоредуктазы. 

Наиболее частая форма ВДКН, встречающаяся более чем в 90 % случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. В свою очередь, ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы подразделяется на неклассическую и классические (вирильная и сольтеряющая) формы.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина дефицита 21-гидроксилазы складывается из двух основных составляющих: надпочечниковой недостаточности, возникающей вследствие дефицита синтеза кортизола и альдостерона, и гиперандрогении, возникающей из-за избыточной продукции незаблокированных половых стероидов. В зависимости от степени сохранности активности фермента 21-гидроксилазы выделяют две классические формы ВДКН: сольтеряющую и вирильную.

При сольтеряющей форме имеется дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов. Причем дефицит последних, при отсутствии компенсации, приводит к развитию смертельно-опасного состояния – сольтеряющего криза, обусловленного снижением реабсорбции натрия в канальцах почек, снижением объем циркулирующей крови, артериального давления, развитием выраженного обезвоживания. Наиболее тяжело адреналовые кризы протекают в детском возрасте, с возрастом их частота снижается, однако в стрессовых ситуациях, например, при операциях, травмах, интеркуррентных заболеваниях, они могут осложнить течение заболевания и у взрослых.

При вирильной форме отмечается только дефицит кортизола, что при отсутствии лечения проявляется мышечной слабостью, утомляемостью, потемнением кожных покровов на фоне симптомов гиперандрогении.

При неклассической форме заболевания ведущими жалобами пациенток являются избыточное оволосение, нарушения менструального цикла, бесплодие или невынашивание беременности.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов определяются формой заболевания (вирильная, сольтеряющая, неклассическая).

Жалобы пациентов определяются клинической картиной дефицита 21-гидроксилазы (см п 1.5).

2.2 Физикальное обследование

• Физикальное обследование пациентов рекомендовано проводить по стандартным принципам пропедевтики. Необходимо провести оценку антропометрических параметров, степени гирсутизма у женщин, оценить наличие клинических признаков надпочечниковой недостаточности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: признаки гиперандрогении у женщин с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы обычно ярко выражены и при отсутствии лечения проявляются вирилизацией наружных половых органов, аменореей, выраженной алопецией и гирсутизмом. В недиагностированных случаях ВДКН пациентки с женским кариотипом имеют мужской фенотип. У мужчин признаки надпочечниковой гиперандрогении проявляются в меньшей степени, чем в детском возрасте, к ним можно отнести акне и бесплодие.

Нередко у пациентов отмечается низкий конечный рост, что может являться следствием как недостаточного (из-за избытка андрогенов), так и избыточного (из-за избытка глюкокортикоидов) лечения в детстве.

Неклассическая форма ВДКН не сопровождается признаками надпочечниковой недостаточности и проявляется довольно поздно – обычно после пубертатного возраста. У мужчин это заболевание практически никогда не диагностируется и не требует лечения в связи с отсутствием характерных признаков. У женщин отмечаются признаки умеренной гиперандрогении: акне, гирсутизм, алопеция; часто наблюдается нарушение менструального цикла, бесплодие и невынашивание беременности.

У пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, как и при вирильной форме 21-гидроксилазы, развиваются клинические признаки, связанные с действием избытка андрогенов и дефицита кортизола. Поэтому в детском возрасте нередко пациентам ошибочно устанавливается диагноз дефицита 21-гидроксилазы, тем более что уровень 17ОНР у них обычно повышен, как и при вирильной форме. Заподозрить гипертоническую форму можно в случаях повышения артериального давления у пациентов на глюкокортикоидной терапии в отсутствие признаков передозировки терапии. АГ, которая встречается у 2/3 пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы, начинает проявляться в разном возрасте, чаще в детстве, может носить как умеренный, так и выраженный характер с развитием осложнений: гипертрофия левого желудочка, ретинопатия, макроваскулярные осложнения.

2.3 Лабораторные исследования

Диагностика классических форм дефицита 21-гидроксилазы

• В качестве основного метода выявления классических форм дефицита 21-гидрокислазы рекомендуется проводить всем новорожденным неонатальный скрининг с исследованием уровня 17ОНР в крови (A09.05.139).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: благодаря тому, что ВДКН является генетическим, потенциально летальным и имеющим четкий диагностический маркер заболеванием, оптимальным методом выявления ВДКН во всем мире в настоящее время считается проведение неонатального скрининга. С середины 2006 г. он был внедрен и в России, что позволяет поставить диагноз и начать лечение еще в раннем детском возрасте. Поэтому диагностика классических форм во взрослом возрасте обычно уже не требуется. Однако иногда заболевание не диагностируется вовремя, и установление диагноза требуется в старшем возрасте. Обычно эта ситуация возникает у взрослых при сочетании несоответствия паспортного и генетического пола или при длительно существующей тяжелой вирилизации.

• Рекомендуется использовать исследование уровня 17ОНР крови (A09.05.139) в ранние утренние часы как главного диагностического маркера ВДКН в тех случаях, когда диагноз ранее не был установлен в ходе неонатального скрининга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: диагностика дефицита 21-гидроксилазы основана на определении уровня 17ОНР – предшественника кортизола, находящегося непосредственно над ферментативным блоком. При классических формах его уровень обычно значительно превышен – более 300 нмоль/л или более 100 нг/мл. Кроме того, отмечается значительное повышение уровней тестостерона, андростендиона и других предшественников половых стероидов. При таких показателях диагноз не вызывает сомнений, дополнительного подтверждения не требуется. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масс-спектрометрия, метод ИФА дает большее число ложноположительных результатов.

Диагностика неклассической формы 21-гидроксилазы

• Диагностику нВДКН рекомендуется проводить у женщин с признаками гирсутизма, алопеции, акне, нарушениями менструального цикла, бесплодием и/или привычным невынашиванием беременности.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: диагностика неклассической формы ВДКН является более частой задачей и рутинно встречается в практике эндокринологов и акушеров-гинекологов, так как по клиническим проявлениям это заболевание схоже с синдромом поликистозных яичников. Именно с этим заболеванием и проводится чаще всего дифференциальная диагностика нВДКН. 

• Для диагностики нВДКН рекомендуется исследовать уровень 17ОНР в крови (A09.05.139) у женщин в раннюю фолликулярную фазу в утренние часы. При неоднократных сомнительных результатах исследования – рекомендуется комплексное определение концентрации стероидных гормонов (мультистероидный анализ крови) методом тандемной масс-спектрометрии (B03.016.023.001). 

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: для диагностики неклассической формы забор крови на 17ОНР проводят рано утром в фолликулярную фазу цикла (не позднее 5-7 дня), при аменорее – в любой день, строго вне беременности. Нормой считаются показатели менее 6 нмоль/л или менее 2 нг/мл, ниже этих уровней нВДКН практически не встречается. Однако, ряд авторов считает, что необходимо применять более жесткие критерии (менее 5.1 нмоль/л, 1,7 нг/мл) для оценки уровня 17ОНР. В качестве дифференциального критерия между нВДКН и СПКЯ, например, предлагается  использовать уровень базального 17ОПГ свыше 5,4 нг/мл (16,2 нмоль/л). Следует помнить, что референсные значения, которые приводятся различными лабораториями, обычно отличаются и могут быть значительно ниже указанных «отрезных точек» для диагностики неклассической ВДКН. В случае значений базального 17ОНР более 30 нмоль/л или 10 нг/мл, диагноз ВДКН считается подтвержденным, и дополнительной диагностики не требуется.

При пограничных значениях 17ОНР (6-30 нмоль/л или 2-10 нг/мл – так называемая «серая зона»), выявленных минимум при двукратном определении, в мире рекомендуется проводить дополнительный стимулирующий тест с препаратами из АТХ-группы АКТГ (H01AA02), что является золотым стандартом диагностики ВДКН в мире.

В качестве дополнительного метода диагностики надпочечниковой гиперандрогении может быть рекомендовано проведение мультистероидного анализа крови, особенно при неоднократных сомнительных результатах 17ОНР крови.

• При сомнительных результатах определения 17ОНР, а также в целях генетического консультирования далее рекомендуется проводить генетическое исследование гена CYP21A2 (B03.019.001, B03.019.027.001).

Алгоритм диагностики неклассической ВДКН в РФ представлен в табл. 3

Таблица 3. Алгоритм диагностики нВДКН в РФ вследствие дефицита 21-гидроксилазы

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в случаях, когда проведение стимулирующего теста с тетракозактидом невозможно, либо в целях генетического консультирования проводится генетическое исследование на наличие патогенных вариантов в гене 21-гидроксилазы — CYP21А2.  

Особенности строения гена CYP21A2, а именно наличие в непосредственной близости псевдогена CYP21A1, приводят к тому, что примерно за 90 % случаев ВДКН отвечают 12 наиболее частых патогенных варианта, образовавшихся в результате рекомбинации генов. С целью удешевления и ускорения исследования разработаны методики аллель-специфической ПЦР для определения наиболее частых мутаций. Однако этот метод имеет ряд ограничений: он не позволяет выявить спорадические  патогенные варианты. С помощью него невозможно различить гомо- и гемизиготные варианты, что может играть принципиальное значение при генетическом консультировании при планировании беременности. Более точным и предпочтительным методом генетической диагностики является секвенирование гена CYP21A2, т.к. оно позволяет определить спорадические патогенные варианты. Так, при неклассических формах ВДКН возможна идентификация как патогенных вариантов, приводящих к незначительной потере функции белка, так и вариантов, ответственных за полную инактивацию белка.

Однако, как и аллель-специфическая ПЦР, при выявлении 2-х и более мутаций секвенирование не позволяет определить, находятся ли они в компаунд-гетерозиготе или в одном положении гена. Кроме того, сложность в диагностике представляет определение количества копий гена, больших делеций и перестроек. При подозрении на подобные случаи можно использовать количественную ПЦР в реальном времени или мультиплексную лигазозависимую амплификацию (MLPA).

В связи с вышеперечисленными сложностями несоответствие лабораторных, клинических и генетических параметров не может являться показанием к снятию диагноза ВДКН. В таких спорных случаях большинство исследователей рекомендуют проводить диагностику с использованием нескольких молекулярно-генетических методов, а так же проводить генетическое исследование родителей пациентов..

Диагностика дефицита 11β-гидроксилазы

• У пациентов с нетипичным течением ВДКН или развитием АГ рекомендуется проводить диагностику ГФ ВДКН путем комплексного определение концентрации стероидных гормонов методом тандемной масс-спектрометрии с исследованием уровня 11-дезоксикортизола в крови (B03.016.023.001).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: основным маркером диагностики ГФ ВДКН является определение 11-дезоксикортизола ― основного предшественника кортизола, находящегося над ферментативным блоком, который при классическом варианте заболевания превышает норму более чем в 5-10 раз. Однако в рутинной практике это возможно сделать только в ходе проведения мультистероидного анализа. Поэтому при подозрении на ГФ ВДКН, например, при низком уровне калия и активности ренина плазмы (АРП) вне приема минералокортикоидный препаратов (МК) или передозировки глюкокортикоидными (ГК), при повышении артериального давления у пациентов с ранее выявленной вирильной формой заболевания, а также при отсутствии типичных патогенных вариантов в гене CYP21-гидроксилазы, пациента необходимо направить в специализированные центры для уточнения диагноза и подбора терапии.

Исследование мутаций в гене CYP11B1 проводится крайне редко, поэтому в России генетическую диагностику можно провести только с помощью секвенирования гена. В некоторых странах (напр. в Израиле) исследование одного из наиболее частых патогенных вариантов - His R448H - применяется в рутинной практике.

В литературе описаны случаи неклассической формы дефицита 11β-гидроксилазы. В клинической картине доминируют признаки гиперандрогении и нарушения менструального цикла у женщин, при этом АГ при этой форме заболевания нет, либо она носит незначительный характер. Диагностировать неклассическую форму 11β-гидроксилазы можно на основании повышения 11-дезоксикортизола при проведении тандемной масс-спектрометрии.

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется с целью диагностики осложнений ВДКН и длительной заместительной терапии ГКС у пациентов, использовать такие методы инструментальной диагностики, как: рентгеноденситометрия всем пациентам вне зависимости от степени компенсации, УЗИ/МСКТ или МРТ надпочечников при эпизодах длительной компенсации, УЗИ органов мошонки всем мужчинам, УЗИ малого таза всем женщинам (при подозрении на ОАРТ – дополнительно проведение МРТ малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: инструментальная диагностика у взрослых пациентов с ВДКН направлена на выявление вторичных образований в надпочечниках, особенно при эпизодах длительной декомпенсации в анамнезе (УЗИ, КТ надпочечников). Необходимый этап – оценка состояния репродуктивной системы, используемые скрининговые методики – УЗИ органов малого таза у женщин, органов мошонки у мужчин. При первичном обращении пациента проводится инструментальная оценка состояния минеральной плотности костной ткани (проведение рентгеноденситометрии минимум 2 отделов – поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости). Более подробно об инструментальной диагностике при ВДКН изложено в разделе «Диспансерное наблюдение».

2.5 Иные исследования

Отсутствуют.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Лечение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

• Рекомендовано лечить взрослых пациентов с классическими формами ВДКН гидрокортизоном** или длительно действующими ГК.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, полностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью подавить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении.

Гидрокортизон** является наиболее физиологичным препаратом для лечения любой формы надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, т.к. является аналогом собственного кортизола. С учетом продолжительности его действия (около 8 часов), рекомендуется применять его 2 или, предпочтительнее, 3 раза в день в средней дозе 15-25 мг/сут. с назначением большей дозы утром. У детей гидрокортизон является единственным рекомендуемым ГК с учетом его минимального влияния на рост. У взрослых пациентов гидрокортизон также является предпочтительным ГК, однако в ряде случае (например, при низкой комплаентности, при невозможности супрессии утреннего подъема андрогенов или для лечения образований надпочечников/TART), возможно использование ГК длительного действия (преднизолон**, дексаметазон**, метилпреднизолон**). Эти препараты чаще назначаются с применением большей дозы на ночь, либо в комбинации с гидрокортизоном**. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона** ≈ 5 мг преднизолона** ≈ 4 мг метилпреднизолона** ≈ 0,375-0,5 мг дексаметазона**.

• При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК (флудрокортизон**).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для компенсации минералокортикоидной функции используется флудрокортизон**. Средние дозировки и схемы применения препаратов для лечения классических форм ВДКН представлены в табл. 4.

Таблица 4. Препараты глюко- и минералокортикоидов, используемые в лечении классических форм ВДКН у взрослых, ** - препараты, входящие в список ЖНВЛП

• Рекомендовано увеличение дозы ГК или переход на парентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (> 38,5°С), гастроэнтерит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с классическими формами ВДКН в организме не происходит адекватной выработки кортизола в ответ на физический стресс, например, при заболеваниях, сопровождающихся высокой температурой, гастроэнтерите с дегидратацией, операциях и травмах. Именно поэтому всем пациентам с ВДКН рекомендуется носить при себе идентификационные документы или браслеты, указывающие, что у них имеется данное заболевание, и в случае ургентных ситуаций им необходимо незамедлительное введение гидрокортизона. Так как заболевание является редким и не знакомо многим специалистам первичного звена, предложено указывать у таких пациентов наличие хронической надпочечниковой недостаточности, что облегчает принятие решения в данных ситуациях.

В случае интеркуррентных заболеваний, при которых сохранена возможность продолжения перорального приема ГК, необходимо увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизон** (гидрокортизон сукцинат натрия) 50-100 мг внутримышечно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 часов. В случае отсутствия улучшения самочувствия в течение 24-48 часов рекомендуется госпитализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона** на фоне регидратационной терапии. При применении парентерального гидрокортизона**, доза флудрокортизона** не меняется, либо даже МК отменяются полностью. Как только состояние пациента стабилизируется, следует постепенно вернуться к обычным дозам препаратов. Принципы лечения аддисонического криза изложены в Приложении А3.

• При эмоциональном и нервном напряжении, при легких вирусных заболеваниях и предстоящей физической нагрузке увеличивать дозу ГК не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физических нагрузках и психологическом стрессе необходимости в увеличении дозы ГК нет.

Лечение пациентов с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы

• Лечение пациенток с нВДКН с помощью ГК рекомендовано проводить при выявлении выраженной гиперандрогении, бесплодия или невынашивания беременности.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у женщин с выраженными симптомами гиперандрогении возможно назначение ГК (табл. 5). Помимо этого, терапию можно проводить комбинированно с гормональными контрацептивами для системного применения (АТХ код G03AА (Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) и/или антиандрогенами (АТХ код G03H), а также рекомендовать женщинам различные методы эпиляции.

Таблица 5. Препараты ГК, используемые в лечении неклассической формы ВДКН

Несмотря на то, что у 68 % женщин с неклассической ВДКН самопроизвольные беременности могут наступить и без применения глюкокортикоидов, спонтанные выкидыши на ранних сроках при отсутствии лечения встречаются достаточно часто. Поэтому рассматривать вопрос о ГК терапии необходимо, прежде всего, на этапе планирования беременности, особенно у женщин с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Необходимо отметить, что в случае, когда решается вопрос в пользу ГК терапии очень важно начинать ее с этапа планирования беременности, а не когда беременность уже наступила, так как именно этап имплантации на фоне ГК наиболее важен для улучшения прогнозов вынашивания.

Беременные женщины с ВДКН должны наблюдаться врачом-эндокринологом, имеющим опыт ведения пациентов с данным заболеванием, и назначение глюкокортикоидов должно проводиться после оценки вероятного положительного эффекта препарата в сравнении с потенциальным риском, с информированного добровольного согласия пациентки. Лечение может проводиться с помощью любого глюкокортикоидного препарата, за исключением дексаметазона. Дозы препаратов с наступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится либо в первом-втором триместрах с последующей отменой, либо до родов в зависимости от течения беременности.

Как правило, при неклассической ВДКН отсутствуют дефицит кортизола и сольтеряющие кризы, поэтому нет необходимости повышать дозу ГК во время стрессорных состояний, оперативных вмешательств или острых вирусных заболеваний. Исключением является выявление недостаточной выработки кортизола во время стимулирующего теста (менее 500 нмоль/л).

• У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфункцией яичников вне планирования беременности рекомендуется применение вместо ГК симптоматической терапии: прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации), код АТХ G03AA и/или антиандрогены, код АТХ G03H.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: несмотря на то, что патогенетическое лечение неклассической формы ВДКН должно проводиться по тем же принципам, что и при классических формах (путем возмещения дефицита кортизола), необходимость назначения ГК терапии абсолютно всем женщинам с неклассической ВДКН вызывает большие споры у специалистов во всем мире. Дело в том, что дозы ГК, необходимые для подавления избыточной продукции андрогенов, нередко являются супрафизиологическими, что, с учетом мягкого течения данной формы заболевания, вызывает определенные сомнения в необходимости их пожизненного приема. Поэтому все больше специалистов во врем мире приходят к мнению, что вне планирования беременности и выраженной гиперандрогении применение ГК не является обязательным и может быть заменено симптоматической терапией в виде комбинированных гормональных контрацептивов и/или антиандрогенов. На фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов подавляется секреция ЛГ, что сопровождается снижением продукции овариальных андрогенов, а за счет подавления АКТГ – снижается продукция андрогенов в НП. Кроме того, гестагенный компонент может взаимодействовать с рецепторами андрогенов и ослаблять действие 5 альфа-редуктазы. За счет повышения на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов уровня глобулина, связывающего половые гормоны, снижается свободно циркулирующий тестостерон в крови. Предпочтительно выбирать препараты с содержанием этинилэстрадиола 20-30 мкг, и гестагены с антиандрогенной активностью (хлормадинон, дроспиренон, диеногест, ципротерон, номегэстрол ацетат).

Таблица 6. Препараты комбинированных гормональных контрацептивов и антиандрогенов, используемые в лечении нВДКН, в т.ч. проявлений гирсутизма

• Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Лечить мужчин с нВДКН не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае бессимптомного течения заболевания у женщин терапия не проводится. Лечение нВДКН у мужчин в большинстве случаев не проводится. Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами.

Лечение ГФ ВДКН

• Лечение ГФ ВДКН рекомендуется проводить по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. В терапии могут применяться ГК препараты короткого и длительного действия.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с классической формой дефицита 11β-гидроксилазы, как и при других формах ВДКН, пожизненно получают препараты ГК с целью коррекции симптомов надпочечниковой недостаточности, гиперандрогении и артериальной гипертензии. Если препаратом выбора у детей является гидрокортизон, у взрослых можно использовать и препараты длительного действия. Необходимости в назначении МК у таких пациентов нет, так как недостаточность альдостерона с избытков возмещается ДОК.

• Пациентам с ГФ ВДКН в качестве дополнительной терапии рекомендуется назначать антигипертензивные препараты (АТХ код С02), предпочтительно калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если на фоне монотерапии ГК не удается скоррегировать АГ, можно дополнительно использовать антигипертензивные препараты, из которых предпочтительными являются калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA).

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проводить первый этап феминизирующей пластики наружных половых органов в первые годы жизни ребенка и завершать все этапы хирургического лечения у пациенток с ВДКН в пубертатном возрасте.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

Комментарии: на сегодняшний день не проведено рандомизированных контролируемых исследований, позволяющих стандартизировать подходы к хирургическому лечению пациенток с ВДКН. Этой проблеме должно быть уделено особое внимание: своевременности проведения феминизирующей пластики наружных гениталий, оценке состоятельности оперативного вмешательства и отсутствия развития постоперационных осложнений (рубцы, стриктуры и т.д.) Вирилизация гениталий наблюдается у пациенток с рождения. При высокой степени вирилизации феминизирующая пластика проводится в два этапа: первый этап, включающий клиторопластику и рассечение урогенитального синуса, проводится в первые годы жизни ребенка, второй этап – интроитопластику – рекомендуется проводить после наступления менархе и достижения достаточной эстрогенизации гениталий. В практике часто встречаются случаи, когда второй этап пластики не проводится вплоть до взрослого возраста. Таких женщин необходимо направлять в федеральные специализированные центры гинекологического профиля, где имеется опыт таких операций, а также команда экспертов в этой области: хирурги, анестезиологи, психологи и эндокринологи.

3.3 Иное лечение

Двусторонняя адреналэктомия.

• В редких случаях у пациентов с неконтролируемой гиперандрогенией при условии достаточной приверженности к лечению может быть рекомендовано проведение двусторонней адреналэктомии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: небольшой процент пациентов с тяжелой сольтеряющей формой ВДКН с практически полным отсутствием активности 21-гидроксилазы не поддаются лечению ГК: даже при использовании высоких доз препаратов не снижается выработка андрогенов и остаются признаки вирилизации. Особенно это актуально при решении вопроса о восстановления фертильности. В таких случаях рядом авторов предлагается альтернативный метод лечения ВДКН - двусторонняя адреналэктомия. Однако этот метод лечения вызывает много вопросов. С одной стороны, ее проведение уменьшает вирилизацию и позволяет применять меньшие дозы ГК. С другой – имеются интраоперационные риски, риск адреналовых кризов постоперационно. Противопоказано проводить двустороннюю адреналэктомию некомплаентным пациентам, т.к. в послеоперационном периоде нерегулярный прием препаратов заместительной терапии ГК может оказаться фатальным. Именно поэтому решение о проведении столь радикального лечения не должно проводиться рутинно в общей амбулаторной практике. При возникновении подобных ситуаций, когда пациенты не достигают компенсации даже при применении супрафизиологических доз ГК и развитии ятрогенного гиперкортицизма, они должны быть направлены в федеральный центр эндокринологического профиля для решения вопроса об оптимальном методе лечения.

Пренатальная терапия.

• Не рекомендуется проводить лечение беременных препаратами дексаметазона с целью уменьшения степени вирилизации плода (пренатальную терапию). Она должна рассматриваться как экспериментальная методика, проводимая исключительно в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол лечения и комитет по этике.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: пренатальная терапия – это лечение off-label дексаметазоном беременных женщин, у которых по результатам генетического консультирования имеется высокий риск рождения ребенка с классической формой дефицита 21-гидроксилазы (например, в случае уже имеющихся детей с ВДКН в семье и подтвержденным носительством мутации у обоих родителей, когда риск рождения последующего больного ребенка составляет 25 %). Так как дексаметазон – единственный ГК препарат, проникающий через плаценту и способный подавить продукцию андрогенов надпочечниками плода, при его назначении с самых ранних сроков гестации существует возможность снизить степень вирилизации НПО у новорожденных девочек с ВДКН. Рекомендуемые в мировой литературе дозы дексаметазона 20 мкг/кг веса беременной женщины, максимально 1,5 мг/день. На фоне лечения, уровень глюкокортикоидов плода может превышать средние значения показателей в 60 раз.

Основная проблема заключается в том, что для достижения эффекта начинать терапию необходимо как можно раньше – не позднее 6 недели гестации. В то же время проведение пренатальной диагностики для уточнения пола и наличия ВДКН у плода возможно только на 9-10 неделе беременности. Поэтому лечение высокими дозами дексаметазона на этапах закладки органов напрасно будут получать 7 из 8 детей. В настоящее время на коммерческой основе доступен метод определения в крови беременной женщины участка ДНК плода, характерного для Y-хромосомы с более ранних сроков гестации, но пока эта методика не введена в повсеместную практику.

В настоящее время активно изучаются негативные эффекты влияния дексаметазона. Был показан риск развития ассоциированных с гиперкортицизмом осложнений матери: гестационного сахарного диабета, артериальной гипертензии, отеков, нарушений сна, прибавки массы тела. В отношении побочных эффектов на плод исследования продолжаются, но уже было показано влияние на ЦНС, распределение жировой клетчатки, функцию надпочечников и поджелудочной железы в рамках фетального программирования и эпигенетических изменений.

Необходимо отметить, что в России существует мнение, что дексаметазон способен предотвратить вирилизацию НПО у девочек в результате нивелирования действия материнских андрогенов, поэтому нередко дексаметазон назначается беременным женщинам с неклассической ВДКН. Однако данные исследований не подтверждают возможность прохождения материнских андрогенов через плаценту и их негативное влияние на плод. Поэтому дексаметазон** допустим к применению у беременных женщин лишь для тех редких случаев, когда подозревается наличие тяжелых классических форм ВДКН у самого ребенка. Именно поэтому в настоящее время не рекомендуется проводить пренатальную терапию дексаметазоном** в рутинной практике, а дексаметазон относится к нежелательным препаратам для лечения любой формы ВДКН во время беременности.

4. Реабилитация

• Предлагается пациентам с ВДКН, имеющим психосоциальные проблемы вследствие патологии полового развития, обращаться к экспертам, специализирующимся на данной нозологии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: основной вопрос реабилитации взрослых пациентов с ВДКН связан с их психосоциальными проблемами, как при любом заболевании, связанном с патологией полового развития. В идеале, консультирование должно проводиться опытными в данной области специалистами.

46 ХХ пациентам с ВДКН и их семьям может потребоваться помощь в решении таких специфичных для патологии полового развития проблем, как: 1) медицинское обучение семьи, консультирование по вопросам психосоциального прогноза; 2) установление пола в случае выраженной вирилизации; 3) принятие решения по проведению феминизирующей пластики гениталий в раннем детстве; 4) психосоциальная экспертиза для установления пола и консультирование по вопросу смены пола в любом возрасте при наличии желания пациента как с женского на мужской, так и с мужского на женский, хотя такие ситуации крайне редки.

Дополнительные вопросы, специфичные для патологии полового развития, включают подготовку к операции, оценку не типичного для данного пола поведения, социальную адаптацию, би- и гомосексуальную направленность (которая несколько выше у женщин с ВДКН, но все равно встречается редко), вопросы сексуальной функции и общего качества жизни, также, как и помощь в адаптации пациентов при проявлении любопытства со стороны родственников, сверстников или половых партнеров из-за нетипичного строения тела.

Пациенты с ВДКН могут также иметь психосоциальные и психиатрические проблемы, не связанные с основным заболеванием, которые могут решаться в общем порядке психиатрами.

5. Профилактика

5.1 Профилактика и диспансерное наблюдение у взрослых пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы.

• Рекомендуется не реже 1 раза в год всем пациентам проводить обследование для уточнения степени компенсации заболевания. Диспансерное наблюдение проводится врачом-эндокринологом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• С целью оценки степени компенсации рекомендуется проводить исследование уровней андростендиона (A09.05.146), 17ОНР (A09.05.139), тестостерона (A09.05.078) в крови всем пациентам с вирильной и сольтеряющей формами ВДКН, а также активности ренина плазмы (A09.05.120.001) или прямого ренина (A09.05.121) (только пациентам с сольтеряющей формой).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для оценки эффективности глюкокортикоидной терапии ВДКН в настоящее время наиболее часто в мире используются три показателя: андростендион, 17ОНР и тестостерон, которые необходимо исследовать рано утром натощак, до приема препаратов. Допустимо также проведение анализа через 2 ч после приема препаратов. Предпочтительный лабораторный метод определения гормональных показателей – жидкостная тандемная масс-спектрометрия, метод ИФА дает больше число ложноположительных результатов. Измерение АКТГ не является необходимым для определения диагностической или лечебной тактики у пациентов с ВДКН. В качестве нового метода оценки компенсации у пациентов, находящихся на терапии гидрокортизоном, в настоящее время изучается суточный мониторинг уровня кортизола, однако пока это не внедрено в рутинную практику.

У женщин с сохраненным менструальным циклом исследование желательно проводить в раннюю фолликулярную фазу, при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КГК) – на 3-4 день цикла (до начала новой упаковки КГК для исключения перекрестной реакции), на фоне аменореи – в любой день.

У мужчин динамическое наблюдение осложняется тем, что уровень тестостерона, в основном, отражает гонадную, а не надпочечниковую продукцию и поэтому не позволяет адекватно оценить компенсацию заболевания. Мужчины с длительной декомпенсацией или объемными образованиями в яичках из остаточной надпочечниковой ткани (TART), могут иметь низкий уровень тестостерона из-за снижения функции клеток Лейдига. Поэтому главными маркерами становятся уровни андростендиона и 17ОНР, а также соотношение уровней андростендиона и тестостерона. Отношение андростендион/тестостерон менее 0,5 характерно для здоровых мужчин, соотношение более 2 говорит о неудовлетворительной компенсации ВДКН и гиперпродукции надпочечниковых андрогенов. Дополнительным методом обследования является определение гонадотропинов. У мужчин сниженный уровень гонадотропинов может свидетельствовать о бесплодии у пациентов, повышенный уровень ФСГ говорит о недостаточности функции яичек, особенно при наличии TART.

По мнению большинства специалистов в настоящее время отсутствуют четкие лабораторные критерии компенсации заболевания. Считается нецелесообразным полное подавление уровня 17ОНР, т.к. для этого требуется прием супрафизиологических доз глюкокортикоидных препаратов, которые вызывают побочные эффекты. Компенсированные пациенты с ВДКН обычно имеют уровень 17ОНР на верхней границе нормы или умеренно повышенное значение. Уровень андростенидиона должен быть в пределах референсных значений для пола и возраста. В отдельных случаях (например, при планировании беременности или в случае наличия TART у мужчин) выбираются индивидуальные целевые показатели. Для женщин с ВДКН, которые планируют беременность, на фоне проводимой терапии целесообразно достижение уровня прогестерона в фолликулярную фазу цикла менее 0,6 нг/мл (менее 2 нмоль/л).

При необходимости применения минералокортикоидов при сольтеряющей форме заболевания необходимо поддерживать уровень АРП, ренина на верхней границе нормы или повышенным, но не более чем в 2 раза. При этом, показатели калия, натрия крови должны быть в пределах референсного интервала. Следует помнить, что с возрастом потребность в МК снижается, и доза препарата может корректироваться (табл.7).

• При выявлении декомпенсации или передозировки ГК, помимо коррекции терапии, рекомендуется также провести дообследование (в рамках динамического наблюдения) на предмет осложнений, характерных для гиперандрогении или гиперкортицизма.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см. раздел «Диспансерное наблюдение и мониторинг осложнений»,

Таблица 7. Лабораторные показатели, используемые для диспансерного, динамического наблюдения за пациентами с ВДКН

5.2 Диспансерное наблюдение и мониторинг осложнений

Ведение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы требует непрерывного поддержания равновесия между избытком андрогенов и избытком экзогенных ГК, добиться которого в клинической практике бывает довольно непросто. Поэтому необходим тщательный мониторинг осложнений и последствий как самого заболевания, так и его лечения.

• Рекомендуется проводить со всеми пациентами с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы профилактические беседы о здоровом образе жизни, с целью мотивировки поддержания нормального индекса массы тела, во избежание развития метаболического синдрома и связанных с ним осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: комплекс метаболических нарушений при ВДКН весьма широк. Помимо основных побочных явлений, возникающих при передозировке ГК, таких как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена, при ВДКН на организм пациента влияют также и дополнительные факторы: гиперандрогения, гипогонадизм, а также адреномедуллярная недостаточность (рис. 4). Поэтому в рамках ежегодного диспансерного обследования все пациенты нуждаются в обучении принципам здорового питания и здорового образа жизни с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, контроле АД и массы тела (рис. 3).

Рисунок 3. Патогенез метаболических нарушений при классических формах дефицита 21-гидроксилазы

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

• Рекомендуется проводить рентгеноденситометрию всем пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, обязательно ее проведение – при анамнестических данных о периодах передозировки ГКС или перенесенных атравматических переломах.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: проведенные ретроспективные и когортные исследования в мире показали, что у взрослых пациентов с ВДКН по результатам денситометрии выявлялись снижение МПК, в основном, до степени остеопении и, в меньшей частоте случаев, до степени остеопороза. В части работ было показано, что степень потери костной массы зависит от суммарной дозы ГКС в течении жизни. По данным ФГБУ ЭНЦ было показано, что развитие остеопенического синдрома не зависело от степени компенсации заболевания и доз принимаемых ГК препаратов, поэтому рентгеноденситометрию желательно проводить всем пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы вне зависимости от степени компенсации при первичном обращении, если ранее она не проводилась, а далее решать вопрос о частоте мониторинга костной плотности в зависимости от полученных результатов (не реже 1 раза в 5-7 лет при отсутствии снижения МПК и чаще при выявлении остеопенического синдрома).

• Рекомендуется проводить инструментальные визуализирующие обследования (УЗИ, МСКТ или МРТ) надпочечников с целью исключения новообразований пациентам с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы, у которых не удается достичь целевых показателей андрогенов на фоне регулярного приема терапевтических доз ГКС, а также у пациентов с длительными эпизодами отмены терапии или неудовлетворительной компенсацией заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)