Рак коры надпочечника (Адренокортикальный рак)

ID:

341_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C74.0, C74.9, D44.1

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

21.05.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация онкологов России, Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество детских онкологов и гематологов, Ассоциации эндокринных хирургов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография с Флудезоксиглюкозой [18F], совмещенная с компьютерной томографией (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием)

AJCC – Американский объединенный комитет по раку

ENSAT – Европейская рабочая группа по изучению опухолей надпочечников (European Network for the Study of Adrenal Tumors)

HU (единицы Хаунсфилда) - денситометрические показатели при проведении КТ

[¹²³I] – Йобенгуан [123I] - радиофармацевтическое диагностическое средство

RECIST – Критерии ответа солидных опухолей на терапию (Response evaluation criteria in solid tumors)

SUV (standartised uptake value) - накопительный критерий при ¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ

TNM – Международная классификация стадий злокачественных новообразований (аббревиатура от Tumor, Nodus, Metastasis)

UICC – Международный союз по борьбе с раком (Union for International Cancer Control)

АГ – артериальная гипертензия

АКР – рак коры надпочечника (син.: адренокортикальный рак)

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АЛТ – аланин-амминотрансфераза

АРС – альдостерон-рениновое соотношение

АСТ – аспартат-аминотрансфераза

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДЛТ – дистанционная лучевая терапия

ГГТП – гамма-глутамил-транспептидаза

ГСПГ – глобулин, связывающий половые стероиды

ИГХ – иммуногистохимическое исследование

КУ – контрастное усиление

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

НБП – нейробластома

НПВ – нижняя полая вена

ОБП – органы брюшной полости

ОГК – органы грудной клетки

ПГА – первичный гиперальдостеронизм

РЧА – радиочастотная абляция (A16.14.037)

ФХЦ/ПГ – феохромоцитома/параганглиома

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

СИК – синдром Иценко-Кушинга

ТТГ – тиреотропный гормон

УЗИ – ультразвуковое исследование

Термины и определения

Адъювантная химиотерапия – химиотерапия, применяемая после локального воздействия на опухоль в целях эрадикации или длительного подавления микрометастазов

Герминативная мутация – изменение структуры гена (последовательности нуклеотидов, хромосомы, генома), по сравнению с референсной последовательностью, возникшее в половых (зародышевых) клетках.

Гиперкортицизм (эндогенный) – комплекс клинических симптомов, обусловленных длительным воздействием кортикостероидов на организм вследствие их избыточной эндогенной продукции.

Драйверная мутация – изменение структуры гена (последовательности нуклеотидов, хромосомы, генома), инициирующее превращение нормальной клетки в раковую

Инциденталома надпочечника – собирательное понятие, включающее разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании.

Канцерогенез - сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Мутация – стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма в случае герминативной мутации) изменение генома.

Нейробластома – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток предшественников симпатической нервной системы (СНС).

Острая надпочечниковая недостаточность – симптомокомплекс, обусловленный резким снижением или полным прекращением функциональной деятельности коры надпочечников.

Орфанное заболевание – редкое заболевание, которое встречается у небольшого количества людей относительно общей численности населения: в Европе редким принято считать заболевание с распространенностью 1 человек на 2000 населения, в США — если затрагивают не более 2000 человек, в России — не более 10 человек на 100 000 населения.

Первичный гиперальдостеронизм – клинический синдром, развивающийся в результате избыточной продукции альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников, при котором секреция альдостерона полностью или частично автономна по отношению к ренин-ангиотензиновой системе, что обусловливает развитие низкорениновой гипокалиемической артериальной гипертензии.

Сигнальный путь – последовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передается внутри клетки.

Синдром «неуправляемой гемодинамики» – патологическое состояние, возникающее на фоне катехоламинпродуцирующей опухоли надпочечника и характеризующееся резким учащением гипертензивных высокоамплитудных кризов с усугубляющейся некурабельной гипотонией в межприступном периоде

Системная химиотерапия – введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно, рассчитанное на общий противоопухолевый эффект.

Феохромоцитома – опухоль хромаффинных клеток симпато-адреналовой системы надпочечниковой или вненадпочечниковой локализации, как правило, секретирующая катехоламины.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Рак коры надпочечника (син.: адренокортикальный рак; АКР) – редкая злокачественная опухоль коры надпочечников, характеризующая, как правило, поздним сроком выявления, агрессивностью клинического течения и неблагоприятным лечебным прогнозом.

АКР может быть гормонально-активным, являясь, чаще всего, причиной субклинического или манифестного синдрома Кушинга (или смешанных синдромов), или может быть гормонально-неактивной опухолью.

1.2 Этиология и патогенез

Канцерогенез при АКР обусловлен драйверными мутациями ряда генов и активацией соответствующих сигнальных путей. В большинстве случаев эти мутации возникают спонтанно в клетках коры надпочечника, приводя к спорадическим случаям заболевания. Также в основе патогенеза АКР могут лежать герминативные мутации: в этом случае заболевание будет наблюдаться в рамках того или иного наследственного синдрома.

Описано несколько наследственных синдромов, компонентом которых является АКР (Табл. 1). При этих синдромах отмечается низкая фенотипическая пенетрантность АКР, в связи с чем, проследить наследственный характер заболевания анамнестически достаточно сложно. Самым распространенным наследственным синдромом, включающим АКР, является синдром Ли-Фраумени, обнаруживаемый в большинстве случаев АКР в детском возрасте – до 80% всех пациентов; он также является самой частой причиной наследственного АКР во взрослом возрасте – до 5% всех случаев заболевания. Распространенность остальных синдромов, ассоциированных с АКР, составляет от долей процента до 3-4% среди взрослых пациентов с АКР.

Таблица 1. Наследственные синдромы, ассоциированные с АКР

Генез синдрома Ли-Фраумени связан с инактивирующей мутацией в гене TP53, гене-супрессоре опухолевого роста. Синдром характеризуется развитием сарком мягких тканей, рака молочной железы, новообразований головного мозга, лейкозов и АКР. Он наиболее часто встречается в южных регионах Бразилии, где 0,3% популяции являются носителями герминативной мутации R337H в гене TP53.

В основе патогенеза синдрома Линча лежат герминативные мутации в одном из генов системы репарации ДНК (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2), что приводит к развитию рака проксимальных отделов толстой кишки (до 80% случаев синдрома Линча). Помимо колоректального рака и АКР, у пациентов с синдромом Линча повышены риски злокачественных образований других локализаций: рака эндометрия (50-71% случаев синдрома Линча), мочевыводящих путей, яичников, желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, а также глиобластом головного мозга и опухолей сальных желез.

Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа обусловлен герминативными мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1. Наиболее распространенным поражением надпочечников, наблюдаемых при синдроме МЭН 1 типа, являются односторонняя или двусторонняя гиперплазия коры и аденомы. Эти поражения встречаются у 45–55% пациентов с МЭН 1 и могут быть гормонально-активными или нефункциональными. Распространенность АКР в рамках синдрома МЭН 1 типа достигает 22%. Другими проявлениями синдрома МЭН 1 типа наиболее часто являются гиперплазия или опухоли околощитовидных желез, приводящие к первичному гиперпаратиреозу, панкреатические нейроэндокринные опухоли, опухоли гипофиза.

АКР также может выявляться в составе синдромов Гарднера (аденоматозный полипоз кишки), Беквита-Видемана, комплекса Карнея, нейрофиброматоз 1 типа. Доля этих синдромов в структуре АКР, по данным литературы, не превышает 1%.

1.3 Эпидемиология

Ежегодное выявление АКР составляет 0,5–2 случая на 1 миллион населения, в структуре онкологической смертности составляет 0,04–0,2%. Отмечаются региональные различия в показателях заболеваемости. Показатель заболеваемости на юге Бразилии самый высокий и варьирует от 3,4 - 4,2 случаев на 1 миллион населения, что примерно в 10 раз превышает средний показатель в других странах. Заболевание проявляется преимущественно у взрослых и очень редко у детей с бимодальным распределением возраста. У взрослых на момент постановки диагноза средний возраст заболевания составляет 50-60 лет, у детей - 3-4 года. Женщины болеют чаще, соотношение женщины/мужчины составляет 2,5:1. Эпидемиологические данные по Российской Федерации оценить крайне затруднительно, так как онкологическая отчетность отдельно по АКР не формируется, регистр отсутствует. АКР включен в перечень орфанных заболеваний в РФ.

1.4 Кодирование по МКБ

C74 Злокачественное новообразование надпочечника

C74.0 Коры надпочечника

C74.9 Надпочечника неуточненной части

D44.1 Новообразование неопределенного или неизвестного характера эндокринных желез. Надпочечника.

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1. Международная гистологическая классификация

Согласно Международной гистологической (классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 5-е издание, 2022 г.), АКР кодируется как 8370/3 (Табл. 2).

Таблица 2. Классификация ВОЗ опухолей коры надпочечников, 2022 г.

1.5.2. Стадирование

Стадирование АКР у взрослых проводят по классификации TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Союза международного контроля над раком (UICC) 8-го пересмотра (2017 г.) и по классификации Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников (ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors). Стадирование АКР у детей проводят по классификации TNM и по системе Детской онкологической группы (COG, Children’s Oncology Group).

Клиническое стадирование АКР осуществляется на предоперационном этапе у детей и взрослых на основании результатов лучевых методов исследования, у детей дополнительным параметром является оценка объема опухоли. После проведения хирургического лечения для надлежащего стадирования АКР (pTNM) необходимо гистологическое подтверждение. У детей дополнительным параметром является масса опухоли, оцененная после выполнения хирургического вмешательства.

 Первичная опухоль (T/pT). Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли и содержит следующие градации:

Тх: Первичная опухоль не может быть оценена

T0: нет данных о наличии первичной опухоли

T1: размер опухоли ≤ 5 cм;

T2: размер опухоли> 5 cм;

T3: опухоль любого размера с локальной инвазией, без вовлечения окружающих органов*;

T4: опухоль любого размера с инвазий опухоли в окружающие органы и/или тромбоз нижней полой вены (НПВ) и/или тромбоз почечной вены.

* Окружающими органами являются: почка, диафрагма, крупные сосуды, поджелудочная железа, печень.

Регионарные лимфатические узлы (N/pN). Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

Nx: регионарные лимфоузлы не могут быть оценены;

N0: отсутствие метастатического поражения лимфоузлов;

N1: метастатическое поражение лимфоузлов

Регионарными считаются лимфоузлы ворот почки, парааортальные и паракавальные. Сторона поражения надпочечника не учитывается.

Отдаленные метастазы (M). Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов:

М0: отдаленных метастазов отсутствуют

M1: отдаленные метастазы присутствуют

 Группировка критериев TNM для определения стадии АКР по UICC и ENSAT представлена в таблице 3. Критерии установления стадии АКР идентичны как для UICC, так и для ENSAT. Стадирование АКР у детей по системе COG представлена в таблице 4.

 Таблица 3. Стадирование АКР по TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра и ENSAT

 Таблица 4. Стадирование АКР у детей по системе COG

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

АКР может быть гормонально-активным, являясь, чаще всего, причиной субклинического или манифестного синдрома Кушинга, и/или вирильного синдрома, или может быть случайно выявленной гормонально-неактивной опухолью надпочечника

Клинические проявления АКР в разных возрастных группах несколько отличаются.

У взрослых пациентов клинические проявления АКР включают симптомы избыточной гормональной секреции (50-60%) и неспецифические симптомы, связанные с ростом опухоли (30-35%). В остальных случаях (10–15%) заболевание обнаруживается случайно при проведении лучевых методов исследований: мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или ультразвукового исследования (УЗИ) как инциденталома (Табл.5). 

Таблица 5. Клинические проявления АКР у взрослых пациентов

 Наиболее распространенным проявлением гормональной гиперпродукции является гиперкортицизм, как изолированный (30–50%), так и в сочетании с симптомами вирилизации (20–30%). Таким образом, гиперкортицизм достигает 50-80% среди всех случаев гормонально-активного АКР.

Изолированная гиперпродукция андрогенов является вторым по распространенности проявлением гормональной активности АКР (до 20% пациентов). Гиперандрогенемия у женщин может приводить к развитию гирсутизма, вирилизации и нарушению менструального цикла. У мужчин избыток андрогенов часто остается незамеченным ввиду скудности симптомов. Гиперпродукция эстрогенов при АКР встречается редко (менее 2%), вызывает у мужчин развитие гинекомастии и атрофии яичек, у женщин в постменопаузе проявляется метроррагиями. Избыточная секреция половых гормонов при обнаружении опухоли надпочечника особенно подозрительна в отношении АКР.

Наиболее редкий вариант эндокринопатии при АКР связан с проявлениями первичного гиперальдостеронизма, который проявляется выраженной артериальной гипертензией и гипокалиемией. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.

В большинстве случаев АКР имеет относительно большие размеры, в среднем – более 10 см. Неспецифические симптомы АКР, такие как дискомфорт или боли, боль в поясничной области и в животе, ощущение переполнения желудка, обусловлены ростом опухоли в размерах и компрессией прилежащих органов.

Симптомы, традиционно ассоциируемые с онкологическим заболеванием (выраженная потеря массы тела, слабость, субфебрильная лихорадка), как правило, не характерны для АКР.

У детей гормональная активность АКР выявляется в 90% случаев. Преждевременное половое развитие (ППР) или вирилизация изосексуального или гетеросексуального характера встречается часто и характерируется высоким уровнем тестостерона или эстрогена с низким уровнем ФСГ и ЛГ в плазме крови. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (65%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими. Пациенты могут иметь неспецифическую картину, которая проявляется в виде артериальной гипертензии и судорог. В половине случаев презентация заболевания может быть связана с большой массой пальпируемого образования, сопровождающее болевым синдромом и снижением массы тела (Табл.6).

Таблица 6. Клинические проявления АКР у детей и подростков

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы пациентов с гормонально-активным АКР определяются характером секреторного спектра опухоли:

• гиперкортицизм: общая слабость, головные боли, диспластичное (центрипетальное) ожирение, артериальная гипертензия, мышечная слабость, матронизм, «климактерический горбик», яркие широкие стрии (передняя брюшная стенка, бедра, подмышечные области и т.д.), нарушения менструального цикла, снижение полового влечения, сахарный диабет, и др.;

• гиперандрогенемия: у женщин гирсутизм, нарушения менструального цикла, увеличение клитора; повышение жирности и нечистота кожи;

• гиперэстрогенемия: импотенция, гинекомастия у мужчин, метроррагии у женщин в постменопаузе;

• гиперальдостеронизм: артериальная гипертензия, не корригируемая многокомпонентной терапией, мышечная слабость.

Гормонально-неактивные АКР могут проявляться неспецифическими жалобами на дискомфорт/болью в животе или спине, ощущение переполнения в животе, наличие объемного образования в брюшной полости, определяемого самостоятельно при ощупывании живота.

В 10-15% всех случаев пациенты с АКР не предъявляют жалоб, в этом случае АКР первично выявляется как инциденталома.

2.2. Физикальное обследование

Некоторые проявления АКР, обусловленные симптоматикой гормональной гиперпродукии, могут быть выявлены при физикальном обследовании (см. разделы 1.6 и 2.1). Опухоль больших размеров в некоторых случаях может быть обнаружена пальпаторно. Клинические проявления могут иметь метастазы АКР в печени, легких, костях.

2.3. Лабораторная диагностика

• 2.3.1. Рекомендуется всем пациентам ≥ 18 лет при выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь лабораторные исследования для исключения или подтверждения гормональной активности образования, которая может проявляться гиперкатехоламинемией, АКТГ-независимым гиперкортицизмом, первичным гиперальдостеронизмом.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Согласно статистике аутопсий, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем – 6%. Инциденталомы надпочечников выявляются у 4% пациентов, обследованных по иному поводу.. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7%.

Частота АКР среди инциденталом невысокая. Так, по данным W.F. Young и соавт., частота АКР оценивалась чуть более 4%. Другой анализ большого числа пациентов продемонстрировал распространенность АКР среди инциденталом не более 1,9%. Вероятность выявить АКР при инциденталомах зависит от размера, и достигает 25% при размере опухоли больше 6см. 

• 2.3.2. Исследование гормональной активности опухоли надпочечника регламентировано и рекомендуется учитывать его результаты у каждого пациента для периоперационного ведения и планирования лекарственной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Отсутствие явных клинических проявлений гормональной активности не говорит о гормонально не активной опухоли – возможна субклиническая гормональная активность.

Известно также, что ФХ могут продуцировать АКТГ и вызвать клинику гиперкортицизма..

• 2.3.3.1 Рекомендуется всем пациентам взрослого возраста с выявленной опухолью надпочечника и пациентов детского возраста с подозрением на АКР проводить исследование уровня общего кортизола в крови в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг #дексаметазона** внутрь с целью выявления АКТГ-независимого гиперкортицизма. Недооценка наличия гиперкортицизма (в том числе субклинического) связана с высоким риском развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• 2.3.3.2. При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола пациентам ≥ 18 лет и пациентам детского возраста с выявленной опухолью надпочечника в качестве подтверждающего теста рекомендуется использовать исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови (АКТГ) в утренние часы (A09.05.067 Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови).  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: у здоровых лиц назначение глюкокортикоидов приводит к подавлению АКТГ и синтеза кортизола. При назначении низких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона** у больных с синдромом эндогенного гиперкортицизма любого генеза, этого подавления не происходит. Подавляющий тест проводится следующим образом: 1 мг #дексаметазона** внутрь принимается между 23 и 24 часами, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 часами. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста.

В качестве диагностического критерия предложено считать подавление утреннего кортизола менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%).

Специфичность подавляющего теста при пороговом значении менее 50 нмоль/л не превышает 80%. Для уменьшения числа ложноположительных результатов используется определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ подтверждает наличие гиперкортицизма у пациентов с опухолями надпочечников. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклинических проявлений гиперкортицизма в этой группе пациентов.

Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контрлатерального надпочечника. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры, требующая длительной, иногда пожизненной заместительной терапии.

Диагностика субклинического гиперкортицизма проводится для оценки возможности возникновения послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности являются неспецифическими для послеоперационного периода и часто мимикрируют под другие осложнения (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда и т.д.): отсутствие аппетита, слабость, тошнота, умеренная гипотония, вздутие живота, вечерние гектические подъемы температуры. Несвоевременно распознанные и не купированные, эти клинические проявления могут привести к фатальному исходу.

• 2.3.4 Рекомендуется всем взрослым пациентам  с выявленной опухолью надпочечника проводить исследование уровней метанефрина и норметанефрина в крови или в суточной порции мочи с целью исключения ФХЦ/ПГ  (A09.05.133.001 Исследование уровня метанефринов в крови, A09.05.133.002 Исследование уровня норметанефринов в крови).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.3.5. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет при выявлении объемного образования в области надпочечников для исключения НБЛ оценивать уровень опухолевых маркеров: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ферритина, нейронспецифической энолазы (НСЕ) в плазме крови (A09.05.039 Определение активности лактатдегидрогеназы в крови, A09.05.076 Исследование уровня ферритина в крови, A09.05.246 Исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови);

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий: НБЛ является самой частой злокачественной экстракраниальной солидной опухолью детского возраста и самой частой опухолью надпочечников у детей. Учитывая высокую частоту встречаемости, НБЛ следует включать в дифференциальный ряд опухолей надпочечников у детей и подростков. При НБЛ часто наблюдается повышение уровня НСЕ, ЛДГ и ферритина в плазме крови, в связи с чем необходима оценка последних, также при возможности провести оценку уровня метаболитов катехоламинов (ванилилминдальная кислота (ВМК), гомованилиновая кислота (ГВК)) в моче. Алгоритм обследования и лечения при подозрении на НБЛ подробно изложены в клинических рекомендациях по лечению данной нозологии. Феохромоцитома/парагангилома встречается крайне редко у детей в 0,2-0,5 случаев на миллион детского населения, при этом надпочечниковая локализация (ФХ) встречается в 85% случаев. В 80% ФХ у детей является функциональной или секретирующей и проявляется в виде артериальной гипертензии. Гиперпродукция катехоламинов лежит в основе клинической картины и диагностики ФХ методом определения фракционированных метанефринов/ норметанефринов в моче (A09.28.034.001, A09.28.034.002) или в плазме крови (A09.05.133.001, A09.05.133.002).

• 2.3.6 Рекомендуется всем взрослым пациентам с опухолью надпочечника при наличии артериальной гипертензии проводить определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы крови для исключения первичного гиперальдостеронизма (A09.05.069 Исследование уровня альдостерона в крови, A09.05.121 Исследование уровня ренина в крови).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Алгоритм обследования при первичном гиперальдостеронизме подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии.

• 2.3.7 Рекомендуется всем взрослым пациентам с опухолью надпочечника при клиническом подозрении на изолированную или сочетанную с гиперкортицизмом опухолевую гиперпродукцию половых гормонов проводить комплексное определение концентрации стероидных гормонов в крови:  дегидроэпиандростерона сульфата (A09.05.149 Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови), 17-гидроксипрогестерона (A09.05.139 Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови), андростендиона (A09.05.146 Исследование уровня андростендиона в крови), общего тестостерона у женщин (A09.05.078 Исследование уровня общего тестостерона в крови), общего эстрадиола у мужчин и женщин в менопаузе (A09.05.154 Исследование уровня общего эстрадиола в крови), 11- дезоксикортикостерона (A09.05.141 Исследование уровня 11-дезоксикортикостерона в крови).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий. Сочетанная автономная гиперпродукция андрогенов и кортизола у пациентов обоего пола, секреция предшественников стероидов или эстрадиола у мужчин говорят в пользу диагноза АКР. Умеренно выраженный, длительный гирсутизм на фоне гиперандрогенемии у женщин более вероятно обусловлен синдромом поликистозных яичников или неклассической формой врожденной дисфункции коры надпочечников.

• 2.3.8. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет с подозрением на АКР при инициальной диагностике и в процессе проведения специфического лечения проводить определение концентрации стероидных гормонов в крови: дегидроэпиандростерона сульфата (A09.05.149 Исследование уровня дегидроэпиандростерона сульфата в крови), 17-гидроксипрогестерона (A09.05.139 Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона в крови), андростендиона (A09.05.146 Исследование уровня андростендиона в крови), тестостерона (A09.05.078 Исследование уровня общего тестостерона в крови), общего эстрадиола (A09.05.154 Исследование уровня общего эстрадиола в крови), 11-дезоксикортикостерона (A09.05.141 Исследование уровня 11-дезоксикортикостерона в крови).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

2.4. Инструментальная диагностика

• 2.4.1. Рекомендуется всем пациентам с опухолью надпочечника для диагностики злокачественного потенциала опухоли провести оценку количественных денситометрических показателей при трехфазной Компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003 Компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) при отсутствии абсолютных противопоказаний к проведению КТ:

• плотность тканевого компонента до контрастирования (нативная);

• плотность в тканевую фазу контрастирования (артериальная и венозная фазы);

• плотность в отсроченную (через 10 мин. после введения контрастного средства фазу контрастирования (фаза вымывания) (только для взрослых пациентов)..

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. При получении высокой плотности опухоли по КТ в нативную фазу, задержки контрастного средства в отсроченной фазе – злокачественный потенциал опухоли должен оцениваться, как высокий. Размер опухоли, как единственный показатель, не является признаком злокачественности. При этом известно, что при размере опухоли 4см и более, 25% из них злокачественные, а также более чем в 80% случаев АКР при выявлении имеет размер 6см и больше.

Богатые липидами ткани (имеющие низкую плотность при КТ) характерны для доброкачественных аденом коры надпочечника. При этом, около 25% аденом могут не иметь низкой нативной плотности, так называемые аденомы низким содержанием жира. Однако при аденомах наблюдается быстрое вымывание контрастного средства из ткани (более чем на 50% через 10мин.), в то время как злокачественные опухоли надпочечников имеют тенденцию к задержке контрастного средства. Процент абсолютного вымывания контрастного средства по формуле [(HU порт. фаза) - (HU отср. 15m)] / [(HU порт. фаза) - (HU нат. фаза)] x 100 для злокачественных опухолей составляет больше 60% и относительного вымывания по формуле [(HU порт. фаза) - (HU отср.15м)] / (HU порт. фаза) x 100 – больше 40%.

Низкая (менее 10–15 HU) нативная плотность тканевого компонента при КТ или быстрое снижение плотности после внутривенного контрастирования нехарактерны для АКР, метастазов и ФХЦ/ПГ.

Для дифференциальной диагностики НБЛ, ФХЦ/ПГ и АКР применяются другие методы лучевой диагностики сцинтиграфия с [¹²³I] (A07.30.039.001. Сцинтиграфия с туморотропными РФП в режиме "все тело"), ПЭТ-КТ с 18F-ДОПА (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием) или ⁶⁸Ga-DOTA-TATE / ⁶⁸Ga-DOTA-NOC (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием)) и лабораторная диагностика.

МРТ и УЗИ обладают высокой чувствительностью в выявлении злокачественных опухолей надпочечников, однако специфичность методов ниже в связи с отсутствием общепринятых четких объективных показателей.

Метастатическое поражение должно быть исключено/подтверждено в первую очередь у пациентов с анамнезом онкологического заболевания. Также, вероятность метастатического поражения рассматривается при двустороннем поражении надпочечников, особенно при отсутствии явлений гормональной активности, при наличии КТ-признаков, характерных для метастазов. Пациенты с подобными поражениями должны проходить необходимое обследование для исключения распространенного опухолевого процесса (в первую очередь рака легкого, желудка, колоректального рака).

• 2.4.2. Рекомендуется пациентам с подозрением на опухоль надпочечника и наличием противопоказаний к выполнению КТ с контрастным усилением провести МРТ органов брюшной полости (ОБП) и забрюшинного пространства в рамках первичной диагностики.

Уровень убедительности рекомендаций – В, уровень достоверности доказательств – 2.

Комментарий. МРТ обладает высокой чувствительностью в выявлении опухолей надпочечников оценки распространенности процесса, в том числе поражения смежных структур. Однако специфичность методов значительно ниже КТ в связи с отсутствием общепринятых объективных показателей.

• 2.4.3. Рекомендуется взрослым пациентам с опухолью надпочечника неопределенного злокачественного потенциала по данным КТ (размер до 4 см, с высокой нативной плотностью более 10-15 ед. Н или мозаичной плотностью) выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F] (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием), совмещенную с компьютерной томографией (¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ). Высокая метаболическая активность (SUV более 3,5 или в 1,5 раза больше SUV печени) является критерием, позволяющим с высокой степенью вероятности предполагать злокачественную природу опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.4.3.1 Рекомендуется детям в возрасте 0-18 лет при подозрении на АКР выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F] (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием), совмещенную с компьютерной томографией (¹⁸ФДГ-ПЭТ/КТ) и компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.09.005.002).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

 Комментарий. При подозрении на опухоли нейрогенного генеза, включая НБЛ у детей в возрасте 0-18 лет целесообрано выполнение сцинтиграфии с ¹²³Iв режиме все тело, включая протоколы однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или ОФЭКТ совмещенную с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) ( A07.30.041.001 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием). Алгоритм обследования при НБЛ подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии.

• 2.4.3.2 Рекомендуется взрослым пациентам с опухолью надпочечника с высоким злокачественным потенциалом по данным КТ (размер более 4 см с высокой нативной плотностью, признаками инвазии) выполнить позитронную эмиссионную томографию с Флудезоксиглюкозой [18F]или, компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.09.005.002) и компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (A06.30.005.003) для определения распространенности опухолевого процесса.  

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. В случае подозрения на АКР или метастазы при гормонально-неактивных КТ-плотных образованиях малого размера (например, до 4 см) показано проведение Позитронную эмиссионную томографию совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП так как метод позволяет определить метаболическую активность образования. Если определяемый при этом исследовании накопительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3,5 (или больше, чем SUV печени 1,5 раза), то вероятность злокачественного поражения превышает 80%.

• 2.4.4. Рекомендуется выполнение Сцинтиграфии костей всего тела (A07.03.001.001) (только для взрослых пациентов); КТ или МРТ головного мозга (для пациентов взрослого и детского возраста), при подозрении на их метастатическое поражение.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

• 2.4.5. Не рекомендуется рутинное выполнение пункционной биопсии (тонкоигольной или трепан-биопсии) опухоли надпочечника для морфологической верификации. Информативность данного метода низкая для дифференциальной диагностики опухолей надпочечников. Биопсия опухоли надпочечника может быть рекомендована:

• при обоснованном подозрении на метастатическое (вторичное) поражение надпочечника;

• при подозрении на лимфопролиферативное заболевание;

• в случае неоперабельного метастатического опухолевого процесса перед началом лекарственной противоопухолевой терапии.  .

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. При ФХ биопсия может быть потенциально опасна. У многих больных диагноз АКР гистологически устанавливается только после операции на основании проведенного ИГХ-исследования. Следовательно, хирургическая тактика основывается на данных объективных методов исследования, в связи с чем правильное их назначение и интерпретация имеют решающее значение. В дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника пункционная биопсия (трепан-биопсия или тонкоигольная аспирационная биопсия) не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью, а также с вероятностью осложнений, в том числе имплантационного метастазирования. Пункционная биопсия показана при подозрении на неходжкинскую лимфому с изолированным поражением надпочечников. Заболевание встречается крайне редко, характеризуется двусторонним инфильтративным поражением надпочечников, быстрым темпом роста опухоли, а также косвенными признаками, позволяющими подозревать лимфому, такими как выраженные явления общей интоксикации, повышение ЛДГ в сыворотке крови и т.д. При других вариантах надпочечниковых опухолей у взрослых диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна (чувствительность не превышает 65%).

У детей при подозрении на НБЛ, как наиболее частую опухоль надпочечника, при наличии [¹²³I] -позитивной местнораспространенной опухоли и/или опухоли с наличием отдаленных метастазов, возможно выполнение биопсии опухоли в целях максимально раннего начала системной ХТ. Алгоритм обследования и лечения при НБЛ подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии. У детей при подозрении на АКР необходимо придерживаться приведенных выше принципиов в отношении выполнения пункционной биопсии.

2.5 Иные исследования

2.5.1. Патологоанатомическая диагностика

• 2.5.1.1. Рекомендуется выполнить патологоанатомическое исследование операционного материала (табл. 7), включающее одну из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли, с применением иммуногистохимических методов (A08.22.002.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов) всем пациентам с новообразованием надпочечника с целью оценки органной принадлежности опухоли и ее злокачественного потенциала.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5. 

Таблица 7. Схема протокола исследования макропрепарата опухолей надпочечника

 Комментарии: Диагноз карциномы коры надпочечников основывается на обнаружении инвазивного роста (например, инвазии в сосуды, капсулу, местной макроскопической инвазии), повышенной пролиферативной активности и сочетании цитологических и архитектурных особенностей. 

Во время вырезки операционного материала опухоли надпочечника в ряде случаев удается проследить ход надпочечниковой вены, расположенной центрально в надпочечнике при рассечении его перпендикулярно продольной оси. Блок ткани с веной следует забрать для микроскопического исследования на предмет обнаружения венозной инвазии и наличия опухолевого тромба.

Особое внимание нужно уделить обнаружению лимфатических узлов, каждый из которых забирается  (A08.06.002.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла с применением иммуногистохимических методов) . Следует отметить, что приудалении надпочечника довольно редко лимфатические узлы расположены непосредственно в окружающей клетчатке и могут быть присланы хирургом в виде отдельных фрагментов. 

При эндоскопических вмешательствах препараты надпочечника часто фрагментированы, что может привести к затруднениям при морфологической оценке размеров опухолевого узла, врастания опухоли в капсулу надпочечника, кровеносные сосуды, полноценности удаления опухоли и т.д. Фрагментарное удаление надпочечника требует указания клиническими специалистами точных размеров и характеристик опухоли, определенных при обследовании пациента (МРТ, МСКТ, УЗИ), а также в ходе операции. 

При формировании блоков для гистологической проводки опухоли  размером до 30 мм в диаметре должны забираться на исследование целиком. В случае более крупных образований блоки формируются из расчета как минимум 1 дополнительный блок на каждые дополнительные 10 мм опухоли.

При этом ориентация блоков должна учитывать необходимость последующей микроскопической оценки не только собственно ткани опухоли (некрозы, кисты, кровоизлияния), но и отношение опухоли к крупным сосудам, окружающей ткани надпочечника, его капсуле и окружающим тканям и органам.

Гистологические признаки обычно оцениваются с помощью одного из нескольких принятых многофакторных алгоритмов/балльных систем. К ним относятся шкала Weiss, система Lin-Weiss-Bisceglia, ретикулиновый алгоритм и система Helsinki. На данном этапе ни одна из систем не была признана чувствительной или специфичной для всех клинических ситуаций.

Система балльной оценки злокачественного потенциала опухоли Weiss, разработанная в 1984 году (Weiss-шкала) и модифицированная в 1989, продолжает использоваться для классификации классического варианта АКР у взрослых (Табл. 8).

 Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается высокий злокачественный потенциал опухоли и ставится диагноз АКР.

С учетом того, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, в случае диагностики онкоцитарного варианта АКР применяется система Lin-Weiss-Bisceglia (Табл. 9).

 Онкоцитарный вариант АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная АКА с пограничным злокачественным потенциалом – при наличии как минимум одного «малого критерия», если отсутствуют все большие и малые критерии, онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Следует учитывать, что онкоцитарные клетки должны составлять более 90% площади опухоли для того, чтобы ее можно было рассматривать как полностью («pure») онкоцитарное новообразование коры надпочечников. В противном случае необходимо применять критерии, используемые для диагностики классического варианта АКР.

Миксоидный вариант АКР характеризуется наличием внеклеточного муцина, составляющего более 20% площади опухоли. Миксоидные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством слабоэозинофильной цитоплазмы. 

Саркоматоидный вариант АКР характеризуется потерей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков. 

При диагностике классических, онкоцитарных и миксоидных новообразований коры надпочечников также могут быть использованы ретикулиновый алгоритм и система Helsinki. В первом случае злокачественный характер новообразования подтверждается, когда нарушение организации ретикулиновых волокон, выявленное при импрегнации солями серебра (гистохимическое исследование), сочетается с одним из следующих параметров: (1) количество митозов > 5 на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), (2) наличие опухолевого некроза  или (3) инвазия сосудов (ангиоинвазия). Система Helsinki базируется на применении параметров системы Weiss, использует пошаговый регрессионный анализ и предлагает следующую формулу: 3 х (митотическая активность >5/50 HPF) + 5 × (наличие опухолевого некроза) + уровень пролиферативной активности по Ki-67. Сумма параметров более 8,5 ассоциируется с высоким метастатическим потенциалом и неблагоприятным прогнозом (соответствует АКР). 

Большинство стандартных систем критериев оценки были разработаны с участием материала исключительно взрослых пациентов. Их использование c целью определения злокачественного потенциала педиатрических адренокортикальных опухолей приводит к гипердиагностике АКР. Для определения злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей у детей применяются критерии Wieneke/Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) (Табл. 10).  

• 2.5.1.2. Рекомендуется Определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом и митотической активности пациентам при наличии соответствующих гистологических признаков и с подозрением на АКР с целью подтверждения злокачественного потенциала опухоли и прогностической стратификации.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5. 

Комментарии: АКР является злокачественной опухолью, управляемой пролиферацией, что подтверждается многочисленными геномными исследованиями. Поэтому оценка пролиферативной активности с помощью подсчета митозов и определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом является важным этапом диагностики и определения прогноза.

Высокая митотическая активность, определяемая как >5 митозов на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), является частью всех диагностических алгоритмов. Количество митозов подсчитывается в участках с наибольшей плотностью, так как в АКР может наблюдаться пролиферативная гетерогенность. Облегчить идентификацию митотических фигур в опухолях с низкой митотической активностью может иммуногистохимическое окрашивание фосфогистоном H3. Важным критерием являются также атипичные фигуры митоза, которые указывают на аномальное содержание хромосом (анеуплоидию). Классификация адренокортикальных карцином на low-grade (≤20 митозов на 10 мм2) и high-grade (>20 митозов на 10 мм2) имеет прогностическое значение.

В соответствии с результатами многочисленных исследований для большинства адренокортикальных карцином характерно значение индекса мечения Ki-67 более 5%. Ki-67 является также прогностически значимым маркером, обуславливающим необходимость назначения адъювантной терапии митотаном**.

• 2.5.1.3. Рекомендуется проведение патолого-анатомическго исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методоввсем пациентам с опухолью надпочечника, кроме очевидных доброкачественных аденом  для дифференциальной диагностики адренокортикальной опухоли и опухоли иного гистогенеза, подтверждения злокачественного потенциала опухоли и прогностической стратификации.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарии: Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих клеток: SF-1 и ингибин-альфа, а также маркеры, характерные для опухолей других типов: мелан-A, кальретинин, синаптофизин. 

SF-1 имеет наибольшую чувствительность и специфичность, другие маркеры имеют гетерогенный тип реактивности, экспрессируются  только в части случаев и могут быть использованы совместно в панели маркеров. Следует учитывать, что синаптофизин и ингибин-альфа могут экспрессироваться в ФХ. Экспрессия эпителиальных маркеров (цитокератин, EMA, CEA) обычно отсутствуют. Иммуногистохимическое исследование с антимитохондриальными антителами, а именно наличие сильного диффузного окрашивания эозинофильной гранулярной цитоплазмы, способствует идентификации онкоцитарной дифференцировки опухоли. 

High-grade карциномы коры надпочечников или опухоли с инвазивным ростом часто не представляют диагностических трудностей, однако дифференциальная диагностика low-grade опухолей, ограниченных надпочечником, и опухолей с аденомоподобными участками может потребовать использования дополнительных биомаркеров.

Молекулярные исследования не используются в качестве стандарта клинической практики. 

• 2.5.1.4. Рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования с применением иммуногистохимических методов, включающему, как минимум, следующие данные: инвазия опухоли в капсулу, окружающие ткани, кровеносные сосуды, степень полноты резекции и состояние краев резекции, состояние лимфатических узлов, количество баллов по одной из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли, иммуногистохимическое окрашивание антителами к SF-1, Хромогранину А, Ki-67, оценка индекса пролиферативной активности и митотической активности (A08.22.002.002 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов) всем пациентам с новообразованием надпочечника с целью установления диагноза АКР и определения прогноза у пациентов.  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5. 

Комментарии: Установление диагноза АКР требует морфологического и иммуногистохимического подтверждения адренокортикального гистогенеза и злокачественного потенциала опухоли, которое обычно основывается на мультипараметрических алгоритмах и результатах патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов. Помимо дифференциальной диагностики в патологии АКР возникает проблема определения прогностических параметров, которые могут быть использованы для выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии. В настоящий момент не существует единой повсеместно признанной системы для прогностической стратификации АКР. Продвинутая стадия опухоли, идентификация элементов опухолевого роста в краях резекции, сосудистая инвазия, high-grade опухоли, высокие значения индекса пролиферации Ki-67, а также некоторые молекулярные характеристики рассматриваются в качестве важнейших прогностических факторов. 

Предполагается, что вариабельность прогноза при АКР обусловлена его выраженной морфологической, пролиферативной и молекулярной гетерогенностью.

В соответствии с последними данными Ki-67 более 15% является надежным предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с АКР.

Иммуногистохимические маркеры р53 и бета-катенин могут использоваться при стратификации риска в дополнение к индексу Ki-67 и количеству митозов. Молекулярные исследования подчеркнули прогностическую ценность данных маркеров, так как большинство адренокортикальных карцином, относящихся к неблагоприятным молекулярным кластерам, как правило, демонстрируют ядерную экспрессию бета-катенина и/или аберрантное окрашивание р53 (гиперэкспрессия или глобальная потеря).

Рассматривается применение иммуногистохимического маркера MMR для скрининга случаев АКР, ассоциированных с синдромом Линча. Было предложено несколько потенциальных предикторов ответа на митотан** (например, RRM1 и CYP2W1), но ни один из них на данный момент не был валидирован для использования в клинической практике.

 2.5.2 Генетическое тестирование

• 2.5.2.1. Рекомендуется всем пациентам взрослого возраста с верифицированным диагнозом АКР с отягощенным семейным анамнезом по различным злокачественным опухолям стандартное генетическое консультирование (Прием врача-генетика B01.006.001), включающее изучение анамнеза жизни, анамнеза заболевания и семейного анамнеза, для выявления или исключения наследственного синдрома, ассоциированного с АКР.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Своевременное выявление герминативной мутации и, соответственно, диагностика наследственного синдрома, включающего АКР, позволяют прогнозировать развитие других ассоциированных заболеваний у пациента, а также целенаправленно обследовать его кровных родственников.

Пациентам с АКР может быть назначен молекулярно-генетический скрининг на предмет выявления синдромов Ли-Фраумени и Линча, которые встречаются в 3-5% случаев АКР и имеют достаточно разработанные клинические рекомендации.

Распространенность герминативных мутаций de novo в гене TP53 достигает 20-25% среди всех пациентов взрослого возраста с аберрациями в данном гене, следовательно, у таких пациентов не будет семейного анамнеза АКР или других опухолей. В связи с этим проводится молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови (A27.05.048). 

Синдром Линча присутствует у 3-5% пациентов с AКР. Его диагностика может проводиться путем непосредственного молекулярно-генетического исследования генов MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 и EPCAM (A27.05.049 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 в крови) или путем иммуногистохимического исследования с антителами к MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 и оценки микросателлитной нестабильности (A08.30.040 Определение мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом; ).

• 2.5.2.2. Рекомендуется всем детям в возрасте 0-18 лет с верифицированным диагнозом АКР независимо от семейного анамнеза проведение стандартного генетического консультирования, а также проведение молекулярно-генетического анализа для выявления патогенных герминативных мутаций в гене TP53 (A27.05.048 Молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене TP53 в крови), поскольку 50–90% случаев АКР в детском возрасте наблюдается в рамках синдрома Ли-Фраумени.

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

• 3.1 Рекомендуется провести хирургическое лечение больных с АКР в специализированном центре, имеющем в составе следующих специалистов взрослого или детского профиля: врач-хирург, врач-онколог, врач-патологоанатом, врач-рентгенолог, врач-радиолог.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Врач-хирург, выполняющий оперативное вмешательство при АКР у взрослых пациентов, должен обладать опытом не менее 15 операций на надпочечниках в год. Учреждение, где проводится хирургическое лечение больного с АКР, должно иметь опыт хирургии печени, поджелудочной железы, сосудистой хирургии, либо иметь возможность включения в операционную бригаду соответствующих специалистов. Опыт врача-хирурга и объем помощи, оказываемой в больнице по данному заболеванию, имеют влияние на результаты лечения при таких онкологических заболеваниях, как рак печени, пищевода, поджелудочной железы и тд. При адренокортикальном раке частота R0 резекции выше у врачей-хирургов, обладающих большим опытом хирургии рака надпочечника.

• 3.1.1 Рекомендуется всем взрослым пациентам с АКР I–III стадии по ENSAT и детям в возрасте 0-18 лет с АКР I–IV стадии по COG при возможности R0-резекции в специализированном центре провести хирургическое лечение. Объем операции при АКР – тотальная адреналэктомия в пределах здоровых тканей, без нарушения целостности капсулы опухоли. Выполнение операций с попыткой сохранения ткани надпочечника недопустимо. Необходимовсем пациентам выполнить оперативное пособие в кратчайшие сроки после проведения полноценной диагностики и стадирования опухолевого процесса

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является радикальное хирургическое вмешательство (A16.22.004.001

Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (см. также Приложение А3 Табл.16).

• 3.1.2 Рекомендуется всем пациентам с клиническим или морфологически верифицировнным диагнозом АКР выполнять хирургическое лечение соблюдая следующие принципы:

• выполнение тотальной адреналэктомии в пределах здоровых тканей (A16.22.004.001 Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.22.015 Эндоскопическая адреналэктомия односторонняя);

• сохранение целостности капсулы опухоли;

• доступ операции при АКР – лапаротомный (различные виды лапаротомии или тораколапаротомия);

• выполнение адреналэктомии с резекцией соседных органов при инвазии опухоли в окружающие органы и структуры (A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов);

• выполнение прямой тромбэктомии из магистральных вен и камер сердца при опухолевом тромбозе;

• выполнение лимфаденэктомии забрюшинной расширенной в аортокавальной зоне и зоне ворот почки.

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при подозрении на АКР I стадии по COG рекомендована биопсия регионарных лимфатических узлов, при II-IV стадии по COG регионарная лимфаденэктомии;

• Пациенты детского возраста 0-18 лет с инициально нерезектабельной опухолью или с остаточной опухолью после инициального хирургического вмешательства могут быть рассмотрены в качестве кандидатов на хирургическое вмешательство после 2-4 курсов химиотерапии;

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при АКР IV стадии по COG диагноз может быть подтвержден на основании биопсии метастатических очагов или открытой биопсии первичной опухоли при невозможности радикального удаления опухоли;

 Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Особенностями роста опухоли при АКР и хирургических вмешательств являются следующие: