Первичный гиперпаратиреоз

ID:

88_5

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C75.0, D35.1, E21.0, E21.2, E21.3, E21.4, E21.5

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

23.04.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российская ассоциация эндокринологов, Ассоциации эндокринных хирургов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КТ – компьютерная томография

МИП – минимально инвазивная паратиреоидэктомия

МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

нПГПТ – нормокальциемический вариант первичного гиперпаратиреоза

ОЩЖ – околощитовидная железа

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОФЭКТ/КТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография совмещенная с (рентгеновской) компьютерной томографией.

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПОД – почечная остеодистрофия

ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон

иПТГ – интактный паратгормон

ПТЭ - паратиреоидэктомия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РФП – радиофармпрепарат, диагностические радиофармацевтические средства

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ЩЖ – щитовидная железа

Са⁺⁺ - ионизированный кальций

CaSR – кальций-чувствительный рецептор

FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familial hypocalciuric hypercalcemia)

UCCR - отношение почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина

Термины и определения

Гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, в основе которого лежит избыточная продукция паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ).

Первичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ.

Вторичный гиперпаратиреоз - состояние, характеризующееся увеличением функциональной активности ОЩЖ вследствие различных заболеваний или приема некоторых медикаментозных препаратов, приводящих к нарушению фосфорно-кальциевого гомеостаза (хронической гипокальциемии, гиперфосфатемии, гипомагниемии, дефициту 25(ОН)D или нарушению синтеза 1,25(ОН)₂D), и в отсутствие адекватного лечения приводящее к их компенсаторной гиперплазии.

Третичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, развивающееся в результате длительно текущего вторичного гиперпаратиреоза и характеризующееся автономной секрецией ПТГ вследствие персистирующей гиперфункции одной или нескольких ОЩЖ, несмотря на устранение причин его развития, включая успешную трансплантацию почки.

Гиперкальциемия - повышение содержания общего и/или ионизированного кальция в крови.

Гиперкальциемический криз — тяжёлое жизнеугрожающее состояние, остро развивающееся у пациентов на фоне быстрого и резкого повышения уровня кальция в крови (риск гиперкальциемического криза значимо повышается при уровне кальция крови более 3,5 ммоль/л).

Гиперкальциурия – повышение экскреции кальция с мочой.

Инсипидарный синдром - состояние, характеризующееся полидипсией, полиурией и низким удельным весом мочи (менее 1010 г/л).

Нефрокальциноз - диффузное отложение солей кальция внутри клеток почечного эпителия, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями.

Нефролитиаз - наличие конкрементов в чашечно-лоханочной системе почки.

Остеопороз – хроническое системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме.

Фиброзно-кистозный остеит (osteitis fibrosis cystica, болезнь Энгеля — Реклингхаузена, паратиреоидная остеодистрофия) – заболевание скелета, вызванное гиперфункцией ОЩЖ и избыточной секрецией ПТГ, проявляющееся избыточной остеокластической резорбцией, фиброзным перерождением костного мозга и генерализованным остеопорозом и приводящее к патологическими переломам, деформации скелета с формированием кист («бурых» опухолей).

Почечная остеодистрофия (ПОД) - широкий спектр костных нарушений вследствие хронической болезни почек, включающий в себя ПОД с высоким метаболизмом кости (фиброзный остеит и смешанную остеодистрофию), ПОД с нормальным костным обменом, ПОД с низким метаболизмом кости (адинамическую костную болезнь и остеомаляцию); компонент синдрома минеральных и костных нарушений при хронической болезни почек.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии ОЩЖ. ПГПТ проявляется полиорганными нарушениями различной степени выраженности и, как следствие, может приводить к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПГПТ в 85-90% случаев обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ, в 5-10% случаев – множественными аденомами или гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1% – раком ОЩЖ. В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5-10% составляют наследственные формы, которые проявляются изолированной патологией ОЩЖ или протекают в сочетании с другими компонентами генетически детерминированных синдромов.

Патогенез опухолей ОЩЖ изучен недостаточно, в литературе обсуждается влияние некоторых протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевой активности на развитие образований ОЩЖ. В качестве предположительных механизмов запуска гиперплазии с последующей трансформацией в аденому ОЩЖ рассматриваются хронический дефицит витамина D и усиление его инактивации в печени {Артемова, 2010 #627}. Постоянная потребность в гиперсекреции ПТГ, предположительно, порождает конверсию протоонкогенов в онкогены или инактивацию генов-супрессоров пролиферации. Образование опухоли часто представляет собой многоэтапный процесс, во время которого клетки приобретают мутации/делеции в одном или нескольких генах, не исключается участие эпигенетических факторов. Большинство новообразований являются моноклональными, что подразумевает их происхождение из одной аномальной клетки. В ряде случаев спорадических форм ПГПТ могут происходить ключевые соматические онкогенные события - соматические мутации в генах MEN1, CDC73, CASR или ингибиторов циклин-зависимых киназ CDKIs, что приводит к опухолевой трансформации ткани. По результатам исследований с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS) было показано, что в основе формирования спорадических аденом ОЩЖ в 35% случаев лежат соматические мутации MEN1, и только в 10% определяются соматические мутации в других генах, например, EZH2, POT1.

ПГПТ, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, связан с наследственными синдромами и может быть обусловлен мутациями в различных генах. Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) ассоциирован с мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1; синдром МЭН-2 - с мутациями протоонкогена RET; синдром МЭН-4 развивается вследствие мутации ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B. Синдром гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти (HPT-JT) ассоциирован с мутациями в гене CDC73, кодирующем белок парафибромин. Семейный изолированный гиперпаратиреоз (FIHP) - редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся развитием опухолей одной или нескольких ОЩЖ и отсутствием других новообразований эндокринных и неэндокринных органов, иногда может представлять собой неполный вариант других синдромов (МЭН-1, HPT-JT). FIHP может быть ассоциирован с мутациями в генах MEN1, CASR и CDC73. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) – генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в генах CASR, Gα11, AP2S1, требует проведения дифференциальной диагностики с ПГПТ.. Для карцином ОЩЖ описаны мутации в генах СDC73 (около 50% случаев), мутации PRUNE2 - в 18%.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

До середины 1970-х гг. ПГПТ считали редкой патологией фосфорно-кальциевого обмена, проявляющейся тяжелой клинической симптоматикой с поражением почек (рецидивирующий нефролитиаз), костной системы (патологические переломы, деформация скелета, фиброзно-кистозный остеит) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, рецидивирующие язвы желудка и 12-перстной кишки). По результатам крупнейшего эпидемиологического исследования, проведенного в 1965-1974 гг. в клинике Мейо г.Рочестера (США), заболеваемость ПГПТ составила в среднем 7,8±1,2 случая на 100 000 жителей.

За последние десятилетия произошли существенные изменения в представлениях об эпидемиологии заболевания. Отмечено резкое увеличение выявляемости ПГПТ, в том числе за счет бессимптомных форм, не сопровождающихся высокой гиперкальциемией. Указанные данные изменения обусловлены, прежде всего, появлением автоматических биохимических анализаторов и активным внедрением повсеместного определения уровня кальция в странах Северной Америки, Западной Европы и Китае. В общей популяции распространенность ПГПТ составляет в среднем 0,86-1%. Необходимо отметить, что результаты эпидемиологических исследований остаются вариабельными, что обусловлено различиями в диагностических критериях ПГПТ и методологии биохимического скрининга кальциемии. ПГПТ может встречаться во всех возрастных группах, включая детей и подростков. Однако совокупность фактических данных свидетельствует о том, что частота возникновения ПГПТ увеличивается с возрастом, и средний возраст на момент постановки диагноза составляет 54–59 лет. Большинство пациентов при спорадическом ПГПТ - женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин в среднем 1:3.

Наиболее объективные данные о распространенности ПГПТ представляют крупные эпидемиологические исследования, проведенные в Швеции с 1976 по 2002 годы, и десятилетнее проспективное исследование одного округа Шотландии среди всех жителей старше 20 лет. По данным шведских исследований распространенность ПГПТ среди взрослых лиц обоих полов старше 18 лет составляла примерно 1% от всего взрослого населения, возрастая до 2,1% в группе женщин в менопаузе (55-75 лет). В результате исследования шотландской популяции за 10 лет зарегистрировано 2709 новых случаев ПГПТ: 1918 женщин (71%) и 791 мужчина (29%). В подавляющем большинстве заболевание диагностировалось у лиц старше 40 лет. Пик заболеваемости приходился на период 60-70 лет, что подтверждало повышение риска развития заболевания с возрастом. Соотношение женщины/мужчины возрастало от 2 (в возрасте 40-49 лет) до 4 (в период старше 80 лет). В результате заболеваемость ПГПТ составила в разные годы от 4,13 до 11,3 случаев на 10 000 человеко-лет. В одном из последних исследований по эпидемиологии ПГПТ в Калифорнии были проанализированы данные о 15 234 пациентах с хронической гиперкальцемией, и установлено, что в 87% наблюдений причиной повышения кальция сыворотки крови являлся ПГПТ. Распространенность ПГПТ колебалась в среднем в пределах 34-120 случаев на 10000 среди женщин и 13-36 случаев среди мужчин. С возрастом определялось значимое увеличение заболеваемости в целом и превалирование среди женщин, кроме того авторы выявили достоверную разницу в частоте развития заболевания в зависимости от этнической принадлежности пациентов (максимальная распространенность отмечена для афроамериканцев, р<0,0001). Таким образом, первичное поражение ОЩЖ остается основным этиологическим фактором гиперкальциемии. Необходимо отметить, что на втором месте среди причин гиперкальциемии находятся злокачественные новообразования. В более чем 50% случаев паранеопластическая гиперкальциемия обусловлена раком молочной железы с отдаленными метастазами в кости. Гиперкальциемия наблюдается при злокачественных опухолях легких и почек, гемобластозах (миеломная болезнь, лимфомы, лимфогранулематоз, лейкозы). Повышение кальция сыворотки крови развивается в результате метастатического поражения скелета, а также локальной активации процессов костной резорбции из-за выработки метастазами цитокинов типа фактора некроза опухоли и интерлейкина-1 или гуморальных активаторов остеокластов, особенно ПТГ-подобного пептида.

У большей части пациентов в Российской Федерации гиперкальциемия диагностируется отсрочено, поскольку определение содержания кальция не входит в общетерапевтический биохимический анализ крови. Это создает предпосылки для позднего выявления гиперпаратиреоза. Согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 3 декабря 2012 года №1006 «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» общетерапевтический биохимический анализ включает в себя только определение уровня общего белка, альбумина, креатинина, общего билирубина, аспартат-аминотрансаминазы, аланин-аминотрансаминазы, глюкозы, холестерина, натрия, калия.

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось. Пилотные скрининговые исследования уровня кальция крови проводились в период с 2005 по 2017 гг. на независимых выборках взрослых жителей четырех регионов России, различных по своим экологическим и социальным условиям (Сургут n=191 (группа 1), Иркутск n=243 (группа 2), Москва n=499 (группа 3), Московская область n=675 (группа 4)). Частота гиперкальциемии по группам составила 9%, 5%, 3% и 1% случаев соответственно, составляя в среднем около 3% (51/1608). Эти результаты соответствуют американским эпидемиологическим данным, где повышение кальция сыворотки крови выявлялось в 2,7% случаев.

По данным Всероссийского регистра пациентов с ПГПТ на декабрь 2017 г., выявляемость заболевания в Российской Федерации составила 1,3 случая на 100000 населения. Пациенты из г. Москвы и Московской области составляли 2/3 базы данных. В Москве выявляемость ПГПТ возросла до 7,6 случаев на 100 000 населения (в 2016 г. 5,6 случаев, в 2010 г. 4 случая на 100 000 населения). В Московской области выявляемость ПГПТ также увеличилась и на декабрь 2017 г. составила 6,1 случая на 100 000 населения (в 2014 г. 0,25 случаев). Несмотря на повышение распространенности, полученные данные не соответствуют частоте гиперкальциемии, обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения. В основном, преобладали манифестные формы ПГПТ - в 67% случаев, бессимптомное течение заболевания определялось в 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20%.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Гиперпаратиреоз и другие нарушения паращитовидной [околощитовидной] железы (E21):

• E21.0 Первичный гиперпаратиреоз

• E21.2 Другие формы гиперпаратиреоза

• E21.3 Гиперпаратиреоз неуточненный

• E21.4 Другие уточненные нарушения паращитовидной железы

• E21.5 Болезнь паращитовидных желез неуточненная

• D35.1 Доброкачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

• C75.0  Злокачественное образование паращитовидной [околощитовидной] железы

1.5 Классификация заболевания или состояния

Формы гиперпаратиреоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Формы гиперпаратиреоза

Симптомный (манифестный) ПГПТ характеризуется наличием «классических» проявлений заболевания, к которым относят костные (остеопороз, низктотравматичные переломы и фиброзно-кистозный остеит) и висцеральные нарушения (нефролитиаз, язвенную болезнь верхних отделов слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)). Определение бессимптомной формы заболевания находится на стадии разработки, так как вопрос о «неклассических» проявлениях ПГПТ, прежде всего со стороны нейрокогнитивной и сердечно-сосудистых систем, до сих пор остается открытым. Прежде всего это связано с тем, что результаты имеющихся рандомизированных исследований, посвященных оценке влияния паратиреоидэктомии (ПТЭ) на указанные патологические изменения, не позволяют прийти к однозначному выводу о вкладе ПТГ в нарушения сердечно-сосудистого ремоделирования и когнитивной функции. Кроме того, исследования показали, что при тщательном анкетировании «бессимптомных» пациентов более чем в 90% случаев отмечаются неспецифические жалобы (общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности и эмоционального фона, склонность к запорам и др.). Учитывая неспецифичность данных изменений, их сложно классифицировать и можно отнести как к возраст-ассоциированным состояниям или симптомам других заболеваний, так и к проявлениям ПГПТ.

В настоящее время к пациентам с бессимптомным ПГПТ (ранее классифицировали как мягкую форму) относят лиц, не имеющих специфических проявлений заболевания, при этом диагностика заболевания, как правило, происходит на этапе рутинного скрининга кальция. В странах Европы и Северной Америки бес ПГПТ относится к наиболее распространенной форме болезни и составляет до 80% всех случаев. До настоящего времени точно не установлено, является ли бессимптомный ПГПТ началом заболевания или его самостоятельной формой. Ряд исследований свидетельствует о возможности длительного доброкачественного течения бессимптомного ПГПТ у большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов с течением времени отмечается прогрессирование заболевания с развитием специфической симптоматики.

Наиболее часто диагностируется гиперкальциемический вариант ПГПТ, характеризующийся повышением уровня кальция сыворотки крови в сочетании с повышенным (редко высоко-нормальным) уровнем ПТГ. Однако ПГПТ не всегда сопровождается повышением уровня кальция крови выше верхней границы референсного диапазона. Нормокальциемия может быть транзиторной при гиперкальциемическом варианте и стойкой при нормокальциемическом варианте заболевания. Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ) характеризуется неизменно верхненормальным уровнем общего и ионизированного кальция в сыворотке крови в сочетании со стойким повышением уровня ПТГ, в отсутствии очевидных причин вторичного гиперпаратиреоза (дефицит витамина D, патология печени и почек, синдром мальабсорбции, гиперкальциурии и др.). Классификация ПГПТ представлена на рис.1.

 Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рис. 1 Классификация ПГПТ

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Развитие клинической картины ПГПТ обусловлено, прежде всего, патологическим действием повышенного уровня ПТГ и кальция крови. В большинстве случаев симптомный ПГПТ сопровождается «классическими» проявлениями, к которым относят нарушения опорно-двигательного аппарата (остеопороз, фиброзно-кистозный остеит, деформации костей, переломы, нарушения походки), патологию почек (нефролитиаз/нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции почек), реже ЖКТ (рецидивирующие дефекты слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, панкреатиты, кальцинаты поджелудочной железы - панкреокалькулез). Помимо этого, выявляются изменения состояния сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка и диастолическая дисфункция левого желудочка, нарушения ритма и проводимости сердца), находящиеся в прямой зависимости от уровня интактного ПТГ (иПТГ), нарушений фосфорно-кальциевого обмена и состояния фильтрационной функции почек, а также нейрокогнитивные расстройства. Тем не менее, пока не достаточно данных, чтобы считать нейрокогнитивные и сердечно-сосудистые нарушения характерными клиническими проявлениями ПГПТ, несмотря на то, что в ряде исследований было показано улучшение этих симптомов после ПТЭ.

По данным литературы ПГПТ может являться дополнительным фактором риска развития ожирения, приводить к повышению риска развития инсулинорезистенстности и сахарного диабета 2 типа, проатерогенным нарушениям липидного спектра крови, к вторичной гиперурикемии.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Исследование уровня общего кальция в крови рекомендуется пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков, с целью принятия решения о дальнейшем обследовании на предмет исключения или верификации ПГПТ:

• клинические симптомы гиперкальциемии, включая инсипидарный синдром (полиурия/никтурия/полидипсия, не обусловленные сахарным или несахарным диабетом); тошноту, рвоту, снижение аппетита, дегидратацию;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• остеопороз или предшествующие низкоэнергетические переломы в анамнезе (особенно переломы шейки бедра, переломы дистального отдела костей предплечья), клинические проявления фиброзно-кистозного остеита, включая деформации скелета, боли в ребрах;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• нефролитиаз (особенно рецидивирующий), нефрокальциноз;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• рецидивирующую язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, калькулезный панкреатит.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: клинические проявления ПГПТ в большинстве случаев обусловлены гиперкальциемией. Легкая гиперкальциемия (общий кальций сыворотки крови <3 ммоль/л (12 мг/дл)) может длительно оставаться бессимптомной или проявляться в виде неспецифических жалоб, таких как общая и мышечная слабость, утомляемость, снижение эмоционального фона. Умеренная гиперкальциемия (общий кальций сыворотки крови >3-3,5 ммоль/л (12-14 мг/дл)) при хроническом течении может протекать с минимальной симптоматикой. Быстро прогрессирующая гиперкальциемия может сопровождаться ухудшением состояния в виде появления таких симптомов, как полиурия, полидипсия, дегидратация, снижение аппетита, тошнота, мышечная слабость. У пациентов с тяжелой гиперкальциемией (общий кальций сыворотки крови >3,5 ммоль/л (14 мг/дл)) отмечается высокий риск гиперкальциемического криза. При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен (см. раздел 7.4).

Нефролитиаз – одно из основных осложнений ПГПТ, поэтому необходимо учитывать наличие в анамнезе приступов спастических болей в поясничной области (почечная колика) с тошнотой, рвотой, изменением мочевого осадка, лейкоцитурией и гематурией. В 10% случаев симптомный нефролитиаз при ПГПТ может характеризоваться рецидивирующим течением с частыми приступами почечной колики. По результатам последних исследований частота симптомного нефролитиаза в когорте пациентов с ПГПТ значимо сократилась, однако при использованиивизуализирующих методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) почек и надпочечников) чаще стали диагностировать «молчащие» формы заболевания (бессимптомный нефролитиаз/нефрокальциноз). Анализ результатов обследования когорты пациентов с нефролитиазом (5 крупных исследований, n=5927) продемонстрировал, что распространенность ПГПТ в данной популяции может значимо превышать общепопуляционные значения и достигать 3,2-5%.

Фиброзно-кистозный остеит относится к тяжелым костным нарушениям, характерным для симптомного (манифестного) ПГПТ и сопровождается выраженными болями в костях, деформациями скелета и патологическими переломами. В настоящее время фиброзно-кистозный остеит диагностируется значимо реже, тем не менее пациенты могут сообщать о перенесенных низкоэнергетических переломах. При бессимптомном течении ПГПТ патологические изменения скелета верифицируются, как правило, при снижении минеральной плотности кости (МПК) по результатам рентгенденситометрии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ПГПТ чаще выявляется среди пациентов старшей возрастной группы с переломом шейки бедра по сравнению с лицами с остеопорозом (диагностированным по результатам рентгеноденситометрии), но без перелома (n=888, 4,7% против 1,13%). При обследовании женщин в постменопаузе (n=119) в 6,7% случаев  при наличии перелома дистального отдела предплечья в анамнезе выявляется ПГПТ.

Необходим тщательный сбор анамнеза касательно других симптомов, ассоциированных с ПГПТ, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, острый панкреатит, чаще ассоциированных с умеренной и тяжелой гиперкальциемией. Рецидивирующие пептические язвы верхних отделов ЖКТ ранее относились к частым осложнениям ПГПТ. В настоящее время они встречаются значимо реже и более характерны для молодых пациентов с синдромами множественных эндокринных неоплазий и сопутствующими гастрин-продуцирующими опухолями. Результаты исследований патогенетической взаимосвязи между ПТГ-опосредованной гиперкальциемией и повышенной секрецией гастрина и желудочного пока остаются противоречивыми.

Проявления со стороны мышечной системы, включающие проксимальную мышечную слабость и атрофию, в настоящее время редки, но многие пациенты с ПГПТ предъявляют субъективные жалобы на повышенную утомляемость и генерализованную слабость. Ранее к классическим психическим проявлениям ПГПТ относили тяжелое нарушение когнитивных функций и сознания, острый психоз. В настоящее время все чаще сообщается об умеренных психических расстройствах, таких как усталость, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения сна, ухудшение памяти и неспособность сконцентрироваться. Многие пациенты оценивают изменения своего состояния лишь ретроспективно, после успешного хирургического лечения, отмечая улучшение общего качества жизни, памяти и настроения.

Необходим тщательный сбор индивидуального и семейного анамнеза при подозрении на синдромальные формы эндокринопатий (см. главу «Наследственные формы ПГПТ»).

Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела. При осмотре у пациентов с тяжелым течением ПГПТ можно отметить атрофию мышц, формирование «утиной походки». Следует обратить внимание на деформации скелета, наличие костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей.

2.2 Физикальное обследование

• Пациентам с подозрением на ПГПТ рекомендуется оценка общего физического состояния, измерение роста (выявление снижения роста на 2 см и более за 1-3 года или на 4 см и более за всю жизнь), нарушений походки, визуальное исследование мышц и скелета (деформации, переломы), наличия костных разрастаний в области лицевой части черепа, крупных суставов, трубчатых костей с целью выявления характерных проявлений заболевания со стороны костной системы.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.3 Лабораторные исследования

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования.

• Пациентам с впервые выявленной гиперкальциемией рекомендуется повторное исследование уровня общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция в крови с целью исключения ложноположительных результатов лабораторных анализов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: около 99% кальция депонируется в костной ткани и лишь 1% циркулирует во внутриклеточной жидкости и в плазме крови. В плазме кальций присутствует в ионизированной форме (около 50%), в связанном с белками состоянии (45%, в основном с альбуминами) и с комплексирующими анионами (фосфатом, цитратом — около 5%). Метаболически активной считается свободная (ионизированная) форма кальция.

Гиперкальциемический вариант ПГПТ составляет большинство случаев заболевания, поэтому при подозрении на ПГПТ первоначально показано определение уровня альбумин-скорректированного кальция крови, при этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем пациенту будет назначено расширенное обследование. Корректировка кальция на уровень альбумина крови необходима с целью исключения ложно завышенных или ложно заниженных показателей кальциемии при изменении концентрации плазменных белков.

Формулы для расчета альбумин-скорректированного кальция:

• альбумин-скорректированный кальций крови (ммоль/л) = измеренный уровень общего кальция крови (ммоль/л) + 0.02 х (40 - измеренный уровень альбумина крови (г/л));

• альбумин-скорректированный кальций крови (мг/дл) = измеренный уровень общего кальция крови (мг/дл) + 0.8 х (4 - измеренный уровень альбумина крови (г/дл));

• коэффициент пересчёта: [кальций] мг/дл х 0,25 = [кальций] ммоль/л.

Ложных результатов можно также избежать путем прямого определения ионизированного кальция (Са⁺⁺). Этот показатель менее вариабельный, однако, для его определения необходимо специальное оборудование - анализатор с использованием ион-селективных электродов, доступность которого в клинических лабораториях может быть лимитирована. Корректность определения Са⁺⁺ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния рН крови на его концентрацию. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание Са⁺⁺ в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает его связывание с белками крови и ведет к увеличению уровня Са⁺⁺, в то время как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и снижает его уровень. Эта корректировка заложена в программу современных анализаторов, однако в более ранних моделях не использовалась. Таким образом, в рутинной практике показано определение альбумин-скорректированного кальция, а не его ионизированной фракции. 

• С целью верификации диагноза пациентам с подозрением на ПГПТ рекомендуется исследование уровня общего кальция, альбумина (с расчетом альбумин-скорректированного кальция) и/или ионизированного кальция, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови (иПТГ)

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:

Паратиреоидный гормон

У пациентов с ПГПТ уровень ПТГ, как правило, повышен или находится на верхней границе референсного диапазона. В случае приема лекарственных средств, способных влиять на уровень кальция и/или ПТГ (см. раздел 7.4), проведение лабораторных тестов показано после отмены препаратов. Уровни ПТГ, находящиеся в нижнем диапазоне нормальных значений (<25-30 пг/мл), более характерны для других состояний, ассоциированных с развитием гиперкальциемии. Прежде всего необходимо исключить паранеопластические процессы как вторую наиболее частую причину повышения уровня кальция крови.

В настоящее время существуют наборы второго и третьего поколения для определения уровня иПТГ. Наборы второго поколения применяют иммунорадиометрические (IRMA) и иммунохемилюминометрические (ICMA) методы и улавливают как интактную молекулу ПТГ1-84, так и крупные гормонально-неактивные С-терминальные фрагменты (ПТГ 4-84, ПТГ 7-84, ПТГ 10-84 и ПТГ 15-84) и, таким образом, могут завышать концентрацию биологически активного гормона в сыворотке. Эти фрагменты составляют до 20% иммунореактивного ПТГ в сыворотке у лиц с сохранной функцией почек и до 50% у лиц с почечной недостаточностью. Наборы третьего поколения специфичны для интактного ПТГ1-84, поскольку улавливающее антитело распознает фрагмент ПТГ39-84, а проявляющее АТ – небольшой N-терминальный участок ПТГ1-4. Следовательно, наборы третьего поколения обладают большей диагностической чувствительностью. По сравнению с наборами второго поколения концентрация иПТГ, измеренная с помощью наборов третьего поколения, на 20% и 50% ниже у здоровых лиц и у лиц с почечной недостаточностью, соответственно, Недостатком данных наборов является то, что они также распознают молекулу ПТГ1-84, претерпевшую посттрансляционные изменения (фосфорилирование по серину) на участке 15-20 (N-ПТГ), и являющуюся вследствие этого гормонально-неактивной формой. Однако вклад этой молекулы в конечный уровень ПТГ, измеренный с помощью наборов третьего поколения, составляет менее 10% у здоровых лиц и менее 15% у лиц с почечной недостаточностью. N-ПТГ может в избытке продуцироваться при карциноме ОЩЖ и тяжелом гиперпаратиреозе.

При оценке чувствительности наборов второго и третьего поколения в диагностике ПГПТ не получено клинически значимых различий (91,3% против 89,1% соответственно), таким образом, чувствительность наборов второго и третьего поколений для выявления повышенного уровня иПТГ одинакова.

У 1/3 пациентов за счет реципрокного отношения между кальцием и фосфором выявляется гипофосфатемия. При нормальной функции почек может наблюдаться обратная зависимость между повышением иПТГ и снижением фосфора крови. При снижении почечной функции фосфор сохраняется в пределах нормы или повышается. Также для ПГПТ характерны повышенные или верхненормальные уровни общей щелочной фосфатазы и более специфичных маркеров костного метаболизма при активном вовлечении скелета в патологический процесс: маркеров резорбции – в крови С-концевого телопептида коллагена 1 типа (СТх, β-crossLaps), N-концевого телопептида коллагена 1 типа (NTх), в моче – дезоксипиридинолина и NTх; маркеров костеобразования – в крови остеокальцина и N-концевого  пропетида   проколлагена 1 типа (P1NP). Определение этих показателей может быть полезным при мониторинге эффективности антирезорбтивной терапии при консервативном ведении ПГПТ.

• С целью оценки фильтрационной функции почек и определения показаний к хирургическому лечению, а также для исключения вторичных причин повышения уровня иПТГ пациентам с подозрением на ПГПТ рекомендуется исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Креатинин сыворотки считается важным диагностическим инструментом в когорте пациентов с ПГПТ, так как почки являются одним из основных  органов регуляции обмена кальция и фосфора в организме. Эксперты KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, инициатива по качеству для улучшения исходов заболеваний почек) рекомендуют проводить оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на основании возрастных, половых, расовых параметров и сывороточных показателей креатинина, альбумина, мочевины и азота. Cнижение фильтрационной функции почек характерно для пациентов с ПГПТ, получены доказательства роли развития ХБП С3–C5 в повышении риска внезапной смерти при ПГПТ. Кроме того, прогрессирующее снижение СКФ ассоциировано с повышением уровня ПТГ и усилением резорбтивных процессов в костной ткани. Клиренсовые радиоизотопные методики - «золотой стандарт» в определении СКФ, однако стоимость и технические сложности резко лимитируют их широкое применение. В клинической практике для расчета СКФ могут быть использованы простые способы расчета клиренса креатинина, позволяющие обойтись без суточного сбора мочи (формулы Кокрофта-Голта, MDRD, CKD-EPI). Формула CKD-EPI дает более точные результаты, в том числе и при сохранной функциональной способности почек, что позволяет использовать ее для амбулаторной практики. Показатель может быть рассчитан автоматически с помощью специальных онлайн-калькуляторов.

• Пациентам с ПГПТ рекомендуется исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови c целью диагностики его недостаточности/дефицита.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: между уровнями ПТГ, Са⁺⁺ и активной формой витамина D (кальцитриолом) существуют реципрокные регуляторные связи. Увеличение синтеза и секреции ПТГ повышает содержание Ca⁺⁺ в крови и ускоряет гидроксилирование витамина D в почках; по принципу отрицательной обратной связи повышенные концентрации Ca⁺⁺ и кальцитриола угнетают продукцию ПТГ. В нормальных физиологических условиях дефицит витамина D и гипокальциемия способствуют увеличению синтеза ПТГ. Низкий уровень 25(ОН)D при ПГПТ ассоциирован с более высоким уровнем ПТГ и,  более низкой МПК в кортикальной зоне костей и более высокими показателями маркеров костного обмена, более частым развитием фиброзного остеита и большим весом аденомы ОЩЖ. Оценка статуса витамина D проводится путем исследования уровня 25-ОН витамина Д в крови, что является наиболее доступным и надежным методом лабораторной диагностики. В случае выявления недостаточности/дефицита 25(ОН)D показано его восполнение, по возможности на дооперационном этапе или в раннем послеоперационном периоде (см. раздел 3.2 Консервативное лечение)..

• С целью верификации диагноза пациентам с ПГПТ и удовлетворительной фильтрационной функцией почек (СКФ>60 мл/мин/1,73 м²) рекомендуется исследование уровней кальция и креатинина в моче (суточный анализ) с расчетом отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: исследование уровня кальция в суточной моче (суточной) по отношению к экскреции креатинина необходимо с целью дифференциальной диагностики ПГПТ и FHH. FHH – это редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное дефектом кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) в почках и ОЩЖ. Диагноз FHH может быть заподозрен при сочетании гиперкальциемии, нормального или несколько повышенного уровня ПТГ и относительной гипокальциурии. Поскольку экскреция кальция с мочой за фиксированный интервал времени значительно зависит от СКФ и продолжительности времени сбора мочи, общая экскреция кальция не является ценным показателем для дифференциальной диагностики случаев FHH от типичного ПГПТ. В связи с этим используется расчет отношения почечного клиренса кальция к клиренсу креатинина (UCCR), который обычно при FHH составляет менее 0,01 (формула для расчета CaCl/CrCl = [Cau x Crs]/[Cru x Cas], где CaCl – клиренс кальция, CrCl – клиренс креатинина, Cau – концентрация кальция в моче (ммоль/л), Crs – концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л), Cru – концентрация креатинина в моче (мкмоль/л), Cas – концентрация кальция в сыворотке крови (ммоль/л)). Для ПГПТ индекс UCCR обычно составляет более 0,02, однако Christensen S.E. с коллегами продемонстрировал, что отрезная точка UCCR менее 0,01 без исследования гена CASR выявит только 65% пациентов с FHH и неверно классифицирует 4% пациентов с ПГПТ как имеющих FHH. Показатель UCCR в пределах 0,01-0,02 имеют 33% пациентов с ПГПТ, а 35% пациентов с FHH имеют UCCR ≥ 0,01.

Генетическое тестирование показано всем пациентам с подозрением на FHH (UCCR<0,01 при повторных исследованиях), так как выявление патогенной мутации или вероятных патогенных вариантов подтвердит диагноз. Наиболее характерны мутации в гене CASR (около 65%) однако могут встречаться и более редкие причины заболевания, ассоциированные с генами GNA11 и AP2S1. В настоящее время на территории Российской Федерации доступно секвенирование только гена CASR, но нужно учитывать, что данный ген обладает широким спектром миссенс-вариантов с неясной патогенностью. Более того, отсутствие мутаций во всех указанных генах не позволяет окончательно опровергнуть дианоз FHH. Генетическое тестирование имеет ограниченную чувствительность, так как > 25% пациентов с клиническим диагнозом FHH не имеют герминальных мутаций в CASR/GNA11/AP2S1. Требуется регулярный мониторинг пациентов с отрицательными результатами генетического исследования, динамический расчет UCCR. Важным критерием в постановке диагноза может выступить семейный скрининг на FHH (определение кальциемии с последующим расчетом UCCR при необходимости) , так как пенетрантность данного заболевания составляет >90%. Таким образом, семейный скрининг, несмотря на результаты генетического тестирования, является ключевым инструментом, а определение уровня кальция у родственников первой линии родства помогает в своевременной постановке диагноза FHH.

Дополнительной ценностью определения суточной кальциурии является оценка риска возникновения или прогрессирования нефролитиаза. При выявлении суточной экскреции кальция выше 10 ммоль/сутки показано проведение хирургического лечения ПГПТ (см. раздел «Хирургическое лечение»). Необходимо отметить, что исследование кальция в моче неинформативно при снижении функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²).

• С целью дифференциальной диагностики между первичным нормокальциемическим (нПГПТ) и вторичным гиперпартиреозом (ВГПТ) пациентам с сочетанием повышенного уровня иПТГ и нормокальциемией рекомендовано проведение функциональных проб.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: сочетание повышенного показателя иПТГ в крови с нормальным уровнем сывороточного кальция остается актуальной клинической проблемой. В целях дифференциальной диагностики между нормокальциемическим вариантом ПГПТ и ВГПТ, возникшим в результате недостаточности витамина D или при других состояниях необходимо проведение функциональных проб (таб.2). У пациентов с ПГПТ прием препаратов витамина D и его аналогов (#колекальциферола**, #альфакальцидола**, #кальцитриола**) и/или #гидрохлоротиазида** , как правило, провоцирует развитие гиперкальциемии при сохранении повышенного уровня иПТГ, а у пациентов с ВГПТ – нормализацию уровня иПТГ при стойкой нормокальциемии.

К одной из наиболее частых причин повышения иПТГ у пациентов со стойкой нормокальциемией можно отнести недостаточность/дефицит витамина D, в большинстве случаев протекающие бессимптомно. Хронический дефицит 25(ОН)D сопровождается развитием относительной (реже абсолютной) гипокальциемии, в ответ на которую компенсаторно увеличивается синтез ПТГ. Подавление компенсаторной избыточной секреции иПТГ у большинства  людей наблюдается при концентрации 25(ОН)D сыворотки крови более 30 нг/мл.

Достижение целевого уровня 25(ОН)D не всегда позволяет получить однозначное представление о генезе гиперпаратиреоза, так как у одного пациента может иметь место сочетание нескольких факторов, приводящих к гиперсекреции ПТГ. Целевой уровень 25(OH)D и нормальная расчетная СКФ (рСКФ) не исключают наличие дефицита активных форм витамина D. У 13% пациентов с рСКФ ≥ 80 мл/мин может отмечаться сниженная концентрация 1,25(ОН)₂D₃, а среди пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин низкие уровни кальцитриола могут фиксироваться более чем у 60% пациентов. В связи с этим, для дифференциальной диагностики нПГПТ и ВГПТ, особенно в популяции пациентов с различными стадиями ХБП, актуальной представляется функциональная проба с витамином D и его аналогами.

При наличии гиперкальциурии целесообразно проведение пробы с тиазидными диуретиками (тиазидами). Эта проба имеет ряд существенных ограничений. Требуется обязательный контроль электролитов во время проведения пробы, в ряде случаев – до ее инициации. Не стоит проводить пробу с тиазидными диуретиками у пациентов сСКФ < 60 мл/мин/1,73 м², так как, с одной стороны, хроническая болезнь почек 3-5 стадии сама по себе является причиной повышения уровня иПТГ, что затрудняет интерпретацию полученных результатов, а с другой -   клиренс креатинина менее 30 мл/мин является абсолютным противопоказанием к приему этих препаратов. Кроме того, следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушениями ритма сердца, получающих сердечные гликозиды, глюкокортикостероиды, в связи с высоким риском развития гипокалиемии и нарушений сердечного ритма.

Необходимо учитывать, что длительный дефицит витамина D может приводить к развитию гиперплазии одной или всех ОЩЖ вследствие снижения тормозящего действия витамина D на деление клеток ОЩЖ, а также вследствие стимулирующего влияния низкого уровня кальция крови на этот же процесс. Поэтому визуализирующие методики не применяются для дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза.

Таблица 2. Функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной нормокальциемической формой первичного гиперпаратиреоза и вторичным гиперпаратиреозом.

¹ Возможно более длительное проведение пробы: при выявлении тенденции к снижению ПТГ и нормокальциемии продолжить пробу до развития гиперкальциемии - под контролем врача                           

• С целью дифференциальной диагностики между нПГПТ и ВГПТ в условиях стационара пациентам с сочетанием повышенного уровня иПТГ и нормокальциемией, рекомендовано проведение модифицированных функциональных проб с #альфакальцидолом**/#кальцитриолом** или #гидрохлоротиазидом** (таб.3)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Дифференциальная диагностика различных форм гиперпаратиреоза особенно актуальна для пациентов, проходящих обследование в условиях стационара, когда за ограниченный промежуток времени требуется установить окончательный диагноз и сформировать тактику дальнейшего ведения. Стабильная нормокальциемия и нормализация иПТГ по результатам модифицированных проб позволяют подтвердить ВГПТ, не пролонгировать дифференциальную диагностику и, таким образом, снизить финансовые затраты на дополнительные обследования. Достижение гиперкальциемии в сочетании с повышенным или верхненормальным уровнем иПТГ по результатам модифицированных проб позволяют подтвердить ПГПТ, не пролонгировать дифференциальную диагностику и, таким образом, в более короткие сроки направить пациента на радикальное лечение при наличии показаний. 

Таблица 3. Модифицированные короткие функциональные пробы для дифференциальной диагностики между первичной нормокальциемической и вторичной формами гиперпаратиреоза

2.4 Инструментальные исследования

1. Диагноз ПГПТ устанавливается исключительно на основании результатов лабораторного обследования, данные визуализирующих методов исследования не должны рассматриваться в контексте верификации или исключения заболевания.

2. Применение визуализирующих методов исследования обязательно при подготовке пациентов к запланированному хирургическому лечению (паратиреоидэктомии).

3. Цель предоперационной топической диагностики образования околощитовидной железы при ПГПТ - подготовка к селективной ПТЭ (паратиреоидэктомии). Для планирования эффективного хирургического лечения требуется информация о точном месте расположения образования околощитовидной железы. Методами первой линии инструментальной диагностики при ПГПТ являются УЗИ и радионуклидные исследования (планарная сцинтиграфия (сцинтиграфия паращитовидных желез), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) паращитовидных желез, ОФЭКТ-КТ). Метод второй линии диагностики – МСКТ с контрастным усилением. Дополнительные методы исследования – ПЭТ-КТ, МРТ. 

• Пациентам с ПГПТ в качестве первого этапа топической диагностики при ПГПТ рекомендуется проведение ультразвукового исследования ОЩЖ (ультразвукового исследования паращитовидных желез).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: чувствительность УЗИ в случае солитарного образования ОЩЖ по различным данным варьируется от 76 до 91% и во многом зависит от квалификации специалиста. Специфичность метода может достигать 96%. Установлена высокая положительная прогностическая значимость и диагностическая точность УЗИ ОЩЖ (93,2% и 88% cсоответственно).

Аденома ОЩЖ, как правило, представляет собой образование округлой или овальной формы, гипоэхогенной структуры, очерченное изоэхогенной линией и контрастирующее с вышележащей гиперэхогенной тканью щитовидной железы. В ряде случаев могут визуализироваться кальцинаты и определяться кистозная дегенерация. УЗИ наиболее эффективно при расположении аденомы ОЩЖ вблизи щитовидной железы и шейной части вилочковой железы. Возможности метода резко ограничены при образованиях ОЩЖ, расположенных ретротрахеально, ретроэзофагеально или в случае их эктопии в средостение. Четкие УЗ-признаки злокачественного поражения ОЩЖ отсутствуют. Однако подозрительными в отношении рака ОЩЖ являются неоднородная структура, неправильная форма, размер образования более 3 см, неровные края, пониженная эхогенность.

В последнее время для топической диагностики при ПГПТ стали использовать УЗИ с контрастированием. Метод обеспечивает количественную и качественную оценку васкуляризации микрососудистого русла желез, что позволяет идентифицировать опухоли ОЩЖ. УЗИ с контрастированием обладает особыми преимуществами при наличии сопутствующего зоба, шейной лимфаденопатии, а также при полигландулярном поражении ОЩЖ даже после предшествующих хирургических вмешательств в области шеи.

Преимущества метода:

-          отсутствие лучевой нагрузки;

-          относительно низкая стоимость и высокая доступность исследования;

-          возможность выявления сопутствующей патологии ЩЖ.

Недостатки метода:

-          значимая вариабельность диагностической точности метода в зависимости от квалификации специалиста и технической оснащенности;

-          ложноположительные результаты за счет узловых образований ЩЖ или лимфатических узлов;

-          значимые ограничения в проведении исследования при атипичной локализации ОЩЖ (например, за грудиной, в позадипищеводном пространстве).

• Пациентам с ПГПТ с целью топической диагностики образований ОЩЖ после УЗИ в качестве метода первой линии рекомендуется проведение сцинтиграфии ОЩЖ (сцинтиграфия паращитовидных желез) с #технеция [99mTс] сестамиби активностью 400-900 МБк, по возможности в сочетании с ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография паращитовидных желез) или ОФЭКТ/КТ.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: для выявления образований ОЩЖ наиболее часто применяют радиофармпрепарат (РФП, диагностические радиофармацевтические средства) на основе изотопа технеция [99mTс] и лиофилизата 2-метоксиизобутилизонитрила (сестамиби, МИБИ) - #технеция [99mTс] сестамиби. Он представляет собой липофильный катион, распределяющийся в организме пропорционально кровотоку и проникающий в цитоплазму клеток путем простой диффузии, основанной на термодинамической движущей силе, обусловленной градиентом трансмембранного потенциала клеточной мембраны. РФП фиксируюется на внутренней поверхности митохондриальных мембран, генерирующих высокий отрицательный потенциал. Фактор длительного удержания #технеция [99mTс] сестамиби в многочисленных митохондриях патологически измененных ОЩЖ является основным диагностическим признаком в радионуклидной топической диагностике ПГПТ.  

Физиологическое накопление #технеция [99mTс] сестамиби наблюдается во многих тканях, включая щитовидную железу, и при её нормальном функциональном статусе характеризуется быстрым выведением РФП из тиреоидной ткани, что позволяет  визуализировать измененные ОЩЖ на отсроченных снимках. Однако, одной из основных проблем визуализации образований ОЩЖ является способность #технеция [99mTс] сестамиби активно накапливаться и длительно удерживаться в тиреоидной ткани при аутоиммунном поражении и/или узловом зобе. Также в отдельных случаях «вымывание» РФП из ОЩЖ может происходить намного быстрее, чем из щитовидной железы (ЩЖ) вследствие высокой экспрессии мембранного P-гликопротеина, вызывающего быструю АТФ-зависимую элиминацию РФП из цитоплазмы клетки в экстроцеллюлярное пространство. По этой причине некоторые аденомы и, в большей степени, гиперплазированные ОЩЖ (в частности, тесно прилежащие к ЩЖ), не обладая типичными признаками длительного удержания РФП, остаются не выявленными.

Радионуклидные методы визуализации представлены планарной сцинтиграфией, ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ.

Наиболее распространенной стандартной методикой исследования является двухфазная одноизотопная  планарная сцинтиграфия после внутривенного введения #технеция [99mTс] сестамиби активностью 400-900 МБк. Она основана на разной скорости вымывания РФП между ранней (через 10-15  минут после введения препарата) и поздней (через 90-150 минут после введения препарата) фазами исследования: стойкая ретенция радиоиндикатора в образовании ОЩЖ на фоне  прогрессирующего снижения активности в нормальной ЩЖ.

Другой, менее распространенной разновидностью планарной сцинтиграфии является двухизотопный (субтракционный) метод, при котором применяются два РФП.  Суть методики заключается в следующем: один РФП (#технеция [99mTс] сестамиби) захватывается как клетками ЩЖ, так и ОЩЖ, а другие РФП (натрия пертехнетат [99mTс]) или натрия йодид [123I]) накапливаются только в функционирующей паренхиме ЩЖ. Используя программное обеспечение радиологической станции, одно изображение «вычитают»  из другого, что позволяет  выявлять место расположения образований ОЩЖ.

Важно отметить, что недавнее введение контрастных веществ (<1 месяца), прием антитиреоидных препаратов, левотироксина натрия**, препаратов йода делает невозможным интерпретацию исследования с натрия йодидом [123I] или натрия пертехнетатом [99mTс].