Первичный билиарный холангит

ID:

1033_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

K74.3

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2026

Пересмотр не позднее:

2028

Дата размещения КР:

14.05.2026

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество по изучению печени, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Ассоциация ревматологов России, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АГМА — антитела к гладким мышцам

АИЗ — аутоиммунные заболевания

АИЗП — аутоиммунные заболевания печени

АИГ — аутоиммунный гепатит

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АМА — антимитохондриальные антитела

АМА-М2 — антимитохондриальные антитела М2

АНА — антинуклеарные антитела

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ВВ — варикозные вены

ВГН — верхняя граница нормы

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза

ГК — глюкокортикоиды

ГЦР — гепатоцеллюлярный рак

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ИБ — иммуноблотинг

ИМТ — индекс массы тела

ИГХ — иммуногистохимический

ИСТ — иммуносупрессивная терапия

ИФА — иммуноферментный анализ

КИ — клиническое исследование

КТ — компьютерная томография

КР — клинические рекомендации

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

МНО — международное нормализованное отношение

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография

НГН — нижняя граница нормы

НРИФ — непрямая реакция иммунофлюоресценции обетихолевой кислотой

ОБП — органы брюшной полости

ОБХК — обетихолевая кислота

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

ПБХ — первичный билиарный холангит

ПБХ/АИГ(ПСХ) — первичный билиарный холангит с признаками аутоимунного гепатита (первичного склерозирующего холангита), вариантный (overlap, перекрестный) синдром

ПБЦ — первичный билиарный цирроз

ПГ — портальная гипертензия

ПСХ — первичный склерозирующий холангит

ПЭ — печеночная энцефалопатия

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

ТП — трансплантация печени

ТЭ — транзиентная эластография (эластометрия печени методом транзиентной эластографии)

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХЛИА — хемилюминесцентный иммунный анализ

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации

APRI (Aspartate Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index) — индекс соотношения АСТ к тромбоцитам

AUROC — площадь под ROC-кривой

EASL (European Association for the Study of the Liver) — Европейская организация по изучению печени

FRAX (The Fracture Risk Assessment Tool) — инструмент оценки риска переломов

HLA (human leucocyte antigen) — человеческий лейкоцитарный антиген

IAIHG (International AutoImmune Hepatitis Group) — Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту

IgG — иммуноглобулин G

IgМ — иммуноглобулин М

ICAP (International consensus on ANA patterns) — Международный консенсус по паттернам антинуклеарных антител

MELD (The Model for End-Stage Liver Disease) — модель терминальной стадии заболевания печени

PAMP (pathogen-associated molecular patterns) — молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами

PDH-E2/M2 — Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса

NK (natural killers) — естественные киллеры

NKT-клетки — лимфоциты, экспрессирующие маркеры NK и Т-клеточные дифференцировочные антигены

TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование

TLR (toll like receptors) — toll-подобные рецепторы

Термины и определения

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — иммуновоспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, развивающееся преимущественно у генетически предрасположенных лиц, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся повышением уровня аланинаминотрансфераз и аспартатаминотрансфераз, характеризующееся, как правило, повышением иммуноглобулина G и (или) гамма-глобулинов, наличием аутоантител и морфологическими признаками активного портального/лобулярного гепатита, имеющее преимущественно благоприятный ответ на иммуносупрессивную терапию и прогрессирующее течение в отсутствие лечения.

АМА-негативный ПБХ — заболевание, соответствующее критериям ПБХ при отсутствии в сыворотке крови антимитохондриальных антител.

Дуктопения (или синдром исчезающих желчных протоков) — патологическое состояние, характеризующееся потерей междольковых желчных протоков в 50 % и более портальных трактов, подтвержденное гистологическим заключением с оценкой не менее 11 портальных трактов.

Классический (или АМА-позитивный) первичный билиарный холангит — заболевание, соответствующее критериям ПБХ, при котором выявляются антимитохондриальные антитела.

Ответ на терапию — достижение целевых значений показателей в результате назначения лечения.

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител или специфических антинуклеарных антител, а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией.

Серонегативный ПБХ — заболевание, при котором наблюдаются лабораторные признаки холестаза и гистологические критерии ПБХ при отсутствии антимитохондриальных и специфических антинуклеарных антител (анти-sp100, анти-gp210).

Цветущие желчные протоки (florid duct lesion) — морфологический термин; очаговые поражения, характерные для ПБХ, включающие интенсивную воспалительную инфильтрацию и гибель желчных протоков.

Уровень достоверности доказательств — степень уверенности в том, что полученный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций — степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Первичный билиарный холангит (ПБХ, прежнее название — первичный билиарный цирроз (ПБЦ)) — это аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител (АМА) или специфических антинуклеарных антител (АНА), а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией. ПБХ отличает хроническое прогрессирующее течение с развитием фиброза, а в терминальной стадии — цирроза печени (ЦП) и печеночной недостаточности.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью. Важную роль играют генетические, эпигенетические, иммунологические факторы, а также факторы внешней среды. На роль генетической предрасположенности указывает тот факт, что у каждого 20-го пациента с ПБХ наблюдается отягощенный семейный анамнез по заболеванию. Вероятность развития различной аутоиммунной патологии, в частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии, выше как у больного ПБХ, так и его родственников. Несмотря на то что генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБХ, заболевание не является следствием единственной генетической мутации. Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Такими факторами могут быть курение, воздействие токсинов и инфекционных агентов, способных нарушить иммунологическую толерантность. Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию, инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков. Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS) выявил множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (human leucocyte antigen — HLA), так и в не-HLA-локусах. Показано, что у европейцев HLA DRB1*11 и HLA-DRB1*13 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ.

В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система, что подтверждается гранулематозным воспалением, гиперсекрецией провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM), повышением содержания NK- (natural killers — естественных киллеров) и NKT-клеток. Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (pathogen-associated molecular patterns — PAMP), могут связываться с toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы, тем самым выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа. В свою очередь моноциты, активируемые PAMP через toll-подобные рецепторы, участвуют в модуляции или усилении адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-α). По мере прогрессирования ПБХ аномально накапливающиеся желчные кислоты могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы, регулируя тем самым иммунные реакции.

Адаптивный иммунитет также участвует в патогенезе ПБХ, на это указывает наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. CD8⁺ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ. Они экспрессируют FAS-лиганд и секретируют перфорины, что ведет к апоптозу билиарного эпителия. У пациентов с ПБХ и их родственников снижено число регуляторных Т-лимфоцитов, что может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании. Поврежденный билиарный эпителий может экспрессировать повышенные уровни молекул HLA II класса, и действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки. Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков — ключевой характеристике прогрессирования заболевания. Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей, в частности потеря так называемого защитного «бикарбонатного зонтика», ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу. Роль цитотоксических желчных кислот в патогенезе заболевания подтверждает тот факт, что наиболее эффективными методами лечения ПБХ являются методы, включающие модуляцию гомеостаза желчных кислот, в отличие от иммуномодуляции.

Таким образом, ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия. Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков в конечном счете ведет к портальному воспалению, фиброзу и в итоге к ЦП и печеночной недостаточности.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп, но наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания. В Европе заболеваемость и распространенность ПБХ составляют 0,3–5,8 и 1,9–40,2 на 100 тысяч населения соответственно. В Азиатско-Тихоокеанском регионе заболеваемость и распространенность ПБХ — 8,4 и 98,2–118,8 на 1 млн населения соответственно. Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в Российской Федерации в настоящее время нет.

Подавляющее большинство больных — это женщины среднего возраста. ПБХ обычно выявляется в возрасте 40–60 лет и исключительно редко встречается у лиц моложе 25 лет. Данные многочисленных исследований указывают на то, что ПБХ болеет 1 из 800–1000 женщин старше 40–45 лет. В исследованиях, проведенных в XX веке, соотношение женщин и мужчин составляло 9–10 : 1. В недавних популяционных исследованиях показано, что это соотношение может быть более низким — 2–5 : 1. Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены. У мужчин заболевание чаще диагностируют в старшем возрасте и, как правило, на поздней стадии заболевания. Биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой** (УДХК**) у мужчин хуже, заболевание чаще прогрессирует до ЦП, у них выше, чем у женщин, риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»).

Эпидемиологические исследования демонстрируют тенденцию к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия, что может быть связано с повышенным воздействием неизвестного в настоящее время этиологического фактора внешней среды либо ростом числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ, увеличением выживаемости пациентов на фоне лечения, а также улучшением диагностики заболевания.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит).

При ПБХ с признаками других аутоимунных заболеваний печени (вариантные синдромы) диагноз устанавливается по ведущему процессу (ПБХ, аутоимунный гепатит (АИГ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)) (см. подробнее в разделах 1.6.2.1, 2.5.2).

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация, стадирование, стратификация риска

Общепринятой классификации ПБХ не существует. С точки зрения практической деятельности и стратификации риска осложнений наиболее удобным представляется разделение на раннюю (гистологическая стадия I–II) и позднюю (гистологическая стадия III–IV) стадии ПБХ, имеющие различные клинические, патогенетические и прогностические особенности.

• Рекомендуется выделять раннюю и позднюю стадии ПБХ с целью стратификации риска осложнений на основании оценки определения уровней билирубина, альбумина в крови, жесткости печени и, при наличии, гистологических данных.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Поскольку биопсия печени при ПБХ выполняется редко, для деления на стадии предложено использовать оценку жесткости печени, полученную методом транзиентной эластографии (ТЭ), и наличие/отсутствие отклонений в лабораторных показателях ее функции (сывороточный альбумин, билирубин).

А. Критерии ранней стадии ПБХ:

1. Уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови: оба параметра в пределах референтных значений.

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени < 9,3 кПа.

3. При наличии результатов патолого-анатомического исследования ткани печени: незначительный фиброз или его отсутствие.

Б. Критерии поздней стадии ПБХ:

1. Уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови: билирубин > верхней границы нормы (ВГН) и (или) альбумин < нижней границы нормы (НГН) (при отсутствии других явных причин их отклонений).

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени ≥ 9,3 кПа.

3. При патолого-анатомическом исследовании ткани печени: мостовидный фиброз или ЦП.

Показатели жесткости печени, используемые для стадирования, постоянно пересматриваются. EASL (European Association for the Study of the Liver — Европейская организация по изучению печени) в 2017 г. на основании данных небольшого когортного клинического исследования (КИ) предложила считать пороговой цифрой 9,6 кПа. Но более поздний метаанализ определил среднее пороговое значение жесткости печени для стадии F3 в 9,28 кПа (в практической деятельности целесообразно округлять до 9,3 кПа).

Дополнительно к стадии ПБХ по данным определения жесткости печени возможно указывать риск осложнений: низкий, средний и высокий (< 8, 8–15, > 15 кПа, соответственно) (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

При описании отдельных фенотипов и особых форм ПБХ возможно использовать термины:

- классический (АМА-позитивный) ПБХ;

- АМА-негативный (анти-gp210/анти-sp-100-позитивный ПБХ) (см. разделы 1.6.3 «Особые формы», 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»);

- серонегативный ПБХ (АМА/анти-gp210/анти-sp-100-негативный ПБХ);

- ПБХ с признаками АИГ (ПБХ/АИГ), ПБХ с признаками ПСХ (ПСХ/АИГ) (также называемые вариантные синдромы) (см. раздел 1.6.2.1).

Морфологические классификации.

Предложены многочисленные морфологические классификации ПБХ (см. Приложение А3.2). Основные классификации, созданные в XX веке (P. J. Scheuer, 1967; H. Popper, F. Schaffner, 1970; J. Ludwig, 1978), стадируют ПБХ прежде всего на основании распространенности поражения и выраженности фиброза:

стадия I — ограниченное портальное воспаление с выраженным поражением желчных протоков или без него;

стадия II — перипортальное поражение, распространяющееся в печеночную паренхиму (интерфейсный гепатит);

стадия III — формирование фиброзных септ в исходе повреждения паренхимы печени;

стадия IV — формирование ЦП.

Y. Nakanuma et al. (2013) разработана система оценки, которая вводит новую концепцию градации ПБХ, оценивает активность холангита, активность гепатита и определяет стадию заболевания на основе наличия фиброза, отложения орсеин-положительных гранул и утраты желчных протоков. Она продемонстрировала наибольшую прогностическую ценность, особенно в отношении развития ЦП и его осложнений, но требует дополнительной окраски орсеином. Система оценки, D. Wendum et al., оценивает фиброз, дуктопению и интерфейсный гепатит по отдельности, показала хорошую корреляцию с лабораторными показателями состояния печени.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

1.6.1 Клинические проявления ПБХ

ПБХ не имеет строго специфичной клинической симптоматики, нередко протекает бессимптомно в течение многих лет и диагностируется на основании изменения лабораторных показателей, выявленных при рутинном обследовании. Бессимптомное течение ПБХ затрудняет своевременную диагностику данного заболевания и, как правило, приводит к обращению за медицинской помощью пациентов на поздних стадиях (в том числе на стадии декомпенсированного ЦП). Течение ПБХ в 36–89 % случаев приобретает симптоматический характер за период от 4,5 до 17,8 года, и среднее время от постановки диагноза до появления симптомов колеблется от 2 до 4,2 года.

Слабость/утомляемость/усталость являются одним из наиболее распространенных симптомов и для 50–78 % пациентов с ПБХ могут служить единственным проявлением заболевания. Они носят относительно постоянный характер или, медленно прогрессируя, с течением времени оказывают значительное негативное влияние не только на качество жизни, но и на общую выживаемость. Слабость/утомляемость/усталость также ассоциированы с ортостатической гипотензией, дневной сонливостью, когнитивными нарушениями.

Кожный зуд — второй по распространенности симптом при ПБХ, от которого страдают от 40 до 80 % пациентов. Этот симптом не является патогномоничным для ПБХ, может возникнуть на любой стадии заболевания, его интенсивность может варьировать, часто не имея четкой связи со стадией или активностью заболевания. Зуд чаще всего усиливается в ночное время, преимущественно на ладонях и подошвах, но может распространяться на другие участки тела с интенсивностью от легкого до нестерпимого, нередко приводя к бессоннице, усугублению усталости, депрессии, значительному ухудшению качества жизни, социальной изоляции и суициду. На поздних стадиях заболевания часто отмечается снижение интенсивности зуда.

Результаты физикального обследования пациентов с ПБХ значительно варьируют и зависят от стадии заболевания. Часто встречаются кожные изменения, такие как гиперпигментация, экскориации, ксантомы и ксантелазмы, а также желтизна кожных покровов и слизистых. У бессимптомных пациентов физикальный осмотр может не выявить никаких отклонений. По мере прогрессирования болезни выявляются гепато– и спленомегалия, а также другие признаки портальной гипертензии (ПГ) и ЦП.

У пациентов с тяжелым холестазом и (или) на поздней стадии болезни могут наблюдаться признаки стеатореи, вплоть до развития клинической картины дефицита жирорастворимых витаминов.

Нарушение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при ПБХ не имеет клинических проявлений до формирования остеопоретических переломов с развитием симптоматики в зависимости от локализации перелома. Типичный признак компрессионного перелома тел позвонков — боль в области спины, часто хроническая, однако яркой клинической картины может не быть, и только при физикальном обследовании выявляется уменьшение роста и (или) кифотическая деформация позвоночника («вдовий горб») (подробно см. Клинические рекомендации (КР) «Патологические переломы, осложняющие остеопороз»).

1.6.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

1.6.2.1 Вариантные синдромы ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ

АИГ, ПБХ и ПСХ в настоящее время рассматриваются как самостоятельные АИЗП. Однако в ряде случаев у пациентов могут одновременно наблюдаться клинические, биохимические, серологические и гистологические признаки сразу нескольких этих заболеваний.

Эксперты — составители данных клинических рекомендаций поддерживают предложение International AutoImmune Hepatitis Group (Международная рабочая группа по АИГ, IAIHG, 2011), согласно которому АИЗП следует классифицировать в соответствии с преобладающими признаками АИГ, ПБХ, ПСХ, и пациенты с перекрывающимися признаками не рассматриваются как страдающие несколькими нозологическими формами. Эта номенклатура призвана упростить процесс постановки, формулировки диагноза и выбора терапии для практикующих врачей. В англоязычной литературе последние время иcпользуется и поддержан IAIHG термин вариантный синдром ПБХ – АИГ (понятие «вариантный синдром» используется для описания атипичного течения известного заболевания). Термин overlap syndrome (перекрестный синдром) последние годы перестает применяться, так как не отражает сущность состояния.

Описаны ПБХ с признаками АИГ и ПБХ с признаками ПСХ/ПСХ мелких протоков, а также АИГ с обоими холестатическими заболеваниями — ПБХ и ПСХ. Данные о заболеваемости и распространенности вариантных синдромов ПБХ разнятся, что объясняется отсутствием единых валидированных критериев диагностики. До 13 % пациентов с АИГ имеют признаки ПБХ. При ПБХ признаки АИГ выявляются у 8–10 % пациентов. Признаки ПБХ и АИГ чаще возникают одновременно, но могут дебютировать последовательно в разном порядке.

Описаны единичные случаи и серии клинических наблюдений вариантного синдрома ПБХ/ПСХ, большинство зарегистрированы у женщин в возрасте 35–72 лет. Ранними симптомами ПБХ/ПСХ являются слабость, утомляемость, кожный зуд. При прогрессировании заболевания симптомы обусловлены развитием осложнений ЦП, холестаза, стриктурами крупных желчных протоков и др..

Аналогично классическим формам ПБХ, АИГ и ПСХ, пациенты с вариантным cиндромом ПБХ на ранних стадиях могут не иметь симптомов, а у до 50 % пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются только изменения лабораторных печеночных маркеров.

ПБХ/АИГ имеет худший прогноз в сравнении с классическим течением ПБХ. В шестилетнем наблюдательном исследовании 135 пациентов с ПБХ, из которых 29 имели ПБХ/АИГ, последние чаще имели осложнения, такие как ПГ, а также худший прогноз для жизни до ТП. В крупном исследовании, включавшем ретроспективную оценку 142 594 карт пациентов, пациенты с вариантным синдромом имели худший прогноз с высокой частотой осложнений ЦП и риска сепсиса. 

1.6.2.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

ПБХ более чем в половине случаев сочетается с другими иммунозависимыми, прежде всего аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), что обусловлено существованием общих патогенетических механизмов, включая генетическую предрасположенность. Свыше 80 % генетических локусов, определяющих предрасположенность к развитию ПБХ, перекрываются с локусами, ассоциированными с другими АИЗ.

Показана взаимосвязь между ПБХ и другими АИЗ: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, системной склеродермией, аутоиммунным тиреоидитом, воспалительными заболеваниями кишечника, псориазом и другими.

АИЗ, коморбидные с ПБХ, могут манифестировать в любое время — как до, так и после формирования развернутой клинической картины основного заболевания и обусловливать поражение широкого круга органов и систем.

Систематический обзор и метаанализ (включено 129 публикаций и 133 исследований) показали, что при ПБХ наиболее распространенным заболеванием был синдром Шегрена (21,4 % против 3 % у людей без ПБХ), за ним следовали соответственно синдром Рейно (12,3 % против 1 %), ревматоидный артрит (5 % против 3 %), системная склеродермия (3,7 % против 0 %) и системная красная волчанка (2 % против 0 %). Часто выявляемым при ПБХ заболеванием явлется аутоиммунный тиреоидит (см. таблицу 1). Из-за коморбидных АИЗ у пациентов с ПБХ часто встречаются такие симптомы, как сухость слизистых глаз и (или) ротовой полости, артралгии, миалгии.

Таблица 1. Спектр аутоиммунных коморбидных заболеваний, наиболее часто выявляемым у пациентов с ПБХ

Высокая распространенность сопутствующей ПБХ иммунопатологии, в спектре которой значимо преобладают системные аутоиммунные ревматические заболевания, возможность их стертого, латентного течения диктуют необходимость высокого уровня диагностической настороженности в ходе курации данной категории больных (см. разделы 2.5.2 «Диагностика в особых группах» и 3.1.4.6 «Лечение при иммуноопосредованных заболеваниях, ассоциированных с ПБХ»). Наличие сопутствующих АИЗ дополняет клиническую характеристику ПБХ, что позволяет выделять его различные фенотипы (варианты), но не оказывает влияния на исход ПБХ.

Тотальный скрининг всех пациентов с ПБХ для исключения сопутствующих АИЗ нецелесообразен. Но при наличии клинического подозрения на сосуществование другого АИЗ необходимо провести соответствующее обследование (см. таблица 2, а также раздел 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Таблица 2. Спектр клинических проявлений, позволяющих заподозрить развитие коморбидной ревматической патологии, ассоциированной с ПБХ, и основные выявляемые при обследовании изменения.

 1.6.3 Особые формы ПБХ

Выделяют особые формы, или варианты, ПБХ, отличающиеся от классической формы: ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ (вариантные синдромы, рассмотрены выше в разделе 1.6.2.1); серонегативный ПБХ; АМА-негативный и серонегативный ПБХ, а также изолированную АМА-позитивность без лабораторных признаков холестаза.

Серонегативный ПБХ характеризуется наличием лабораторных признаков холестаза и гистологических критериев ПБХ при отсутствии АМА и специфических АНА (анти-sp100, анти-gp210). Встречается, по данным некрупных когорт, в 9,75–22 % случаев ПБХ. У таких пациентов в 30 % случаев могут быть обнаружены АНА, но неспецифичные для ПБХ. Остальные признаки заболевания при серонегативном ПБХ сопоставимы с таковыми при классическом ПБХ.

АМА-негативный ПБХ — форма заболевания, при которой отсутствуют АМА, но определяются специфические АНА (анти-sp100, анти-gp210) в сочетании с лабораторными признаками холестаза и (или) гистологическими критериями ПБХ. Встречается чаще остальных особых форм ПБХ. Характеризуется менее выраженным кожным зудом и более частой ассоциацией с другими АИЗ. По некоторым данным, при АМА-негативном ПБХ уровень лабораторных показателей холестаза и иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке крови несколько ниже, а концентрация сывороточных γ-глобулинов выше, чем при классическом ПБХ. Также у этих пациентов реже выявляются DRB1*08 и DQB1*04. Морфологические изменения при АМА-негативном ПБХ мало отличаются от АМА-позитивной формы, демонстрируя лишь несколько более выраженное повреждение и дуктопению. Частота ответа на терапию УДХК** АМА-негативного ПБХ считается сопоставимой с классической формой ПБХ, однако имеются данные о худшем прогнозе, чем при АМА-положительном ПБХ, что, возможно, является следствием поздней диагностики этой формы.

АМА-позитивность без биохимических и клинических проявлений холестаза. Специфические АМА обнаруживаются как у здоровых людей, так и при других АИЗ — при АИГ, воспалительных миопатиях. В то же время известно, что АМА-М2 могут циркулировать в сыворотке крови за месяцы и даже годы до клинико-лабораторной манифестации ПБХ. Однако риск развития ПБХ при этом довольно низкий: пятилетняя заболеваемость ПБХ среди пациентов с нормальной щелочной фосфатазой (ЩФ) и обнаружением АМА составляет 4,2–16,0 %. Но по данным некрупных исследований более 80 % АМА-позитивных людей без исходных лабораторных маркеров холестаза имеют гистологические признаки ПБХ.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза при ПБХ проводится по стандартным принципам. Жалобы могут отсутствовать (асимптомный ПБХ). Характерные жалобы при ПБХ — слабость/утомляемость, кожный зуд, изменения кожи и слизистых (сухость, гиперпигментация, ксантомы/ксантелазмы) и т. п. — подробно описаны в разделе 1.6.1 «Клинические проявления ПБХ».

При сборе анамнеза следует уточнить факторы риска развития других заболеваний печени, которые могут протекать с холестазом (лекарственный анамнез, а также потребление фитопродуктов, биологически активных добавок, вредные привычки, сведения о перенесенных или хронических инфекциях, перенесенные абдоминальные операции и пр.). Необходимо выявить, когда появились первые признаки заболевания (жалобы, симптомы, изменение гепатоспецифичных лабораторных данных). Имеет значение наследственный анамнез. Требуется оценить коморбидный статус (установленные ранее другие АИЗ и заболевания, которые могут повлиять на состояние печени и лечение), а также выявить возможные признаки метаболического синдрома и АИЗ, не диагностированных ранее.

2.2 Физикальное обследование

Осмотр, пальпация, перкуссия у пациентов с ПБХ проводятся по стандартному протоколу. При осмотре внешние проявления могут полностью отсутствовать.

Наиболее часто при осмотре пациента с ПБХ выявляются различные изменения кожных покровов: гиперпигментация и сухость кожных покровов, следы расчесов, ксантелазмы век, ксантомы в области суставов, сухожилий, ягодиц. Желтушность кожных покровов развивается, как правило, через 6 месяцев — 2 года от появления кожного зуда при отсутствии лечения. Может наблюдаться прогрессирующая потеря массы тела и стеаторея.

Следует обращать внимание на признаки АИЗ, ассоциированных с ПБХ: увеличение размеров щитовидной железы, глазные симптомы (признаки заболевания щитовидной железы), изменения кожи и слизистых (зоны депигментации (витилиго), сетчатое ливедо, сухость, цианоз, признаки кожного васкулита), изменения кончиков пальцев рук (склеродактилия, признаки синдрома Рейно), изменения формы и подвижности суставов и т. п..

При пальпации, возможно, но не обязательно, обнаружение признаков гепатомегалии различной степени выраженности. При формировании фиброза консистенция печени будет меняться в сторону уплотнения с потерей эластичности, а при ЦП пальпаторно будет определяться острый, иногда бугристый край печени. На стадии ЦП возможно выявление сосудистых звездочек, спленомегалии, асцита, отеков, саркопении, признаков печеночной энцефалопатии (ПЭ). Для выявления признаков декомпенсации ЦП следует руководствоваться КР «Цирроз и фиброз печени».

2.3 Лабораторные исследования

2.3.1 Основные лабораторные показатели

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ выполнить общий (клинический) анализ крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) для своевременного выявления цитопении, признаков ассоциированных с ПБХ заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с ПБХ часто наблюдается ускорение СОЭ. Отклонения в гемограмме обычно возникают на стадии ЦП (тромбоцитопения, а также анемия, лейкопения). При этом тромбоцитопения и лейкопения имеют прогностическое значение. Изменение параметров общего (клинического) анализа крови (анемия, лейкопения) может указывать на ассоциированные с ПБХ внепеченочные АИЗ — аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру и др.. 

• Рекомендуется у всех пациентов с клиническими или иными признаками хронического холестаза рассматривать диагноз ПБХ и выполнять определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в крови для своевременного установления диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Холестаз считается хроническим при продолжительности более 6 мес.. Он может протекать бессимптомно или проявляться гепатогенной слабостью/утомляемостью, кожным зудом, дискомфортом в правом подреберье и желтухой, развитием ксантом и ксантелазм. Из сывороточных маркеров холестаза диагностически значимым для ПБХ считается повышение активности ЩФ > 1,5 ВГН и является ранним признаком заболевания. Печеночное происхождение повышенной активности ЩФ подтверждается одновременным увеличением активности ГГТ, так как при внутрипеченочном холестазе наблюдается корреляция между этими показателями. Повышенный уровень ГГТ может наблюдаться до увеличения активности ЩФ. Возможен ранний ПБХ при нормальном уровне ЩФ (см. разделы 1.6.3 «Особые формы ПБХ», 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Выявление хронического холестаза требует исключения внепеченочной билиарной обструкции с помощью визуализирующих методов исследований (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования»). 

• Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови для дифференциальной диагностики ПБХ, выявления признаков ПБХ/АИГ (вариантный синдром), расчета индексов, направленных на стратификацию риска.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Для ПБХ характерно умеренное повышение трансаминаз, может наблюдаться их нормальный уровень. Если у пациента с ПБХ уровень АЛТ (АСТ) > 5 ВГН, следует обсуждать вопрос о возможном ПБХ/АИГ (подробнее см. в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ»).

Соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с ПБХ исследовалось как возможный маркер развития ЦП. Показано, что повышение соотношения АСТ/АЛТ > 1,1 является предиктором ЦП у пациентов с ПБХ, хотя чувствительность этого метода низкая. 

• Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови для оценки функции печени, определения стадии заболевания и стратификации риска неблагоприятных исходов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Повышение уровня общего билирубина и снижение альбумина — обычно признаки поздней стадии заболевания. Причиной развития гипербилирубинемии (преимущественно за счет конъюгированной (прямой, связанной) фракции) является прежде всего нарушение оттока желчи вследствие повреждения желчных протоков, а ее выраженность определяется тяжестью дуктопении и билиарного ступенчатого некроза. Сывороточный билирубин считается основным предиктором неблагоприятного исхода при ПБХ и входит в основные индексы прогноза (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

Повышение билирубина может наблюдаться при первичной манифестации. В 9 % случаев холестатическая желтуха наблюдалась у пациентов с ранними гистологическими стадиями ПБХ, но с морфологическими признаками выраженного поражения желчных протоков и длительного холестаза.

При формировании печеночной недостаточности развивается снижение уровня альбумина при сохраняющемся нормальном либо незначительно сниженной концентрации общего белка. Альбумин сыворотки крови — не только показатель синтетической функции печени, но и маркер нутриционных нарушений и фактор прогноза.

На основании уровней сывороточного альбумина и билирубина может быть оценена печеночная функция по шкале альбумина — билирубина (ALBI) (см. Приложение Г5). В КИ с участием 409 пациентов с ПБХ площади под ROC-кривыми (AUROC) через 3, 5 и 10 лет после начала наблюдения составили для индекса ALBI 0,94; 0,91 и 0,90 соответственно и были выше, чем у шкалы Чайлд — Пью. В другом КИ пороговое значение ALBI – 2,24 эффективно выявляло пациентов с положительным ответом на терапию УДХК**, а ALBI – 2,07 эффективно исключало пациентов с ПБХ с низким риском пятилетних событий, связанных с печенью.

Вышеуказанные лабораторные показатели используются для определения прогностического класса ЦП по Чайлд — Пью и расчета MELD (The Model for End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени (см. Приложения Г1, Г3). 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить определение общего (клинического) анализа мочи для выявления ассоциированных заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В нескольких крупномасштабных КИ «случай — контроль» показана ассоциация ПБХ с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей. Кроме того, ПБХ ассоциирован с рядом заболеваний почек, прежде всего с дистальным почечным канальцевым ацидозом, реже — синдромом Фанкони, мембранозной нефропатией, микроскопическим полиангиитом и тубулоинтерстициальным нефритом. 

• Рекомендуется отдельным пациентам с ПБХ выполнить исследования уровня креатинина, натрия в крови для оценки функции почек, выявления ассоциированных с ПБХ заболеваний и осложнений, оценки показаний к ТП.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Указанная выше ассоциация ПБХ с рядом заболеваний почек определяет необходимость оценки их функции (уровень креатинина с расчетом показателя скорости клубочковой фильтрации). Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером. Оценка функции почек важна при планировании терапии фибратами и на поздних стадиях заболевания. У пациентов с ЦП креатинин используется для расчета MELD и ее модификаций (см. Приложение Г3). Изменение уровня калия при ПБХ обычно вторично по отношению к заболеванию почек. Гипонатриемия у пациентов с заболеваниями печени, включая ПБХ, ассоциирована с повышением смертности, обычно наблюдается у пациентов с декомпенсированным ЦП и печеночной недостаточностью. Имеющаяся у пациентов с ПБХ гиперлипидемия может влиять на определение уровней электролитов (в особенности при использовании косвенных методов измерения), приводя к ложному снижению их значений. 

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым и установленным ПБХ определение международного нормализованного отношения и (или) определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, а у отдельных пациентов выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для оценки тяжести заболевания, функции печени и косвенной оценки риска кровотечения/тромбоза.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. На ранней стадии ПБХ лабораторные показатели прокоагуляции, антикоагуляции и фибринолиза остаются в пределах нормы. Но у части пациентов может возникать гиперкоагуляция. При развитии печеночной недостаточности при ПБХ отмечается снижение синтеза плазменных факторов коагуляции, что находит отражение в повышении международного нормализованного отношения (МНО). Следует учитывать, что при поздних стадиях ПБХ повышение МНО может быть результатом не снижения функции печени, а дефицита витамина К. 

• Рекомендуется всем пациентам с предполагаемым ПБХ с целью дифференциальной диагностики провести скрининговые серологические исследования для исключения вирусных гепатитов В и С: определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; определение антител класса M и класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgM, anti-HBc IgG) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, исследование уровня триглицеридов в крови для выявления нарушений липидного обмена.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Гиперлипидемия — типичное проявление холестаза, наблюдается у 80 % пациентов с ПБХ. Характерно повышение общего холестерина, который не имеет негативного влияния на кардиоваскулярный риск у пациентов с ПБХ. На ранней стадии ПБХ повышается содержание липопротеинов очень низкой плотности и ЛПНП и значительно повышается ЛПВП. По мере прогрессирования заболевания уровень ЛПНП может увеличиваться, а ЛПВП снижается (но остается повышенным). Часть избыточного ЛПНП при ПБХ состоит из аномальной липопротеиновой частицы (липопротеина X), которая богата свободным холестерином и фосфолипидами и является антиатерогенной. Уровень триглицеридов обычно нормальный или слегка повышен. Поскольку у пациентов с ПБХ повышен преимущественно уровень ЛПВП, но не ЛПНП, у них обычно не возникает повышенного риска смерти от атеросклеротических заболеваний (в отличие от пациентов с гиперлипидемией без ПБХ). Оценка сердечно-сосудистых рисков при ПБХ и гиперлипидемии рассмотрена в разделе 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений». 

• Не рекомендуется при ПБХ в рутинной клинической практике использовать расчетные индексы (патентованные и непатентованные лабораторные тесты) для неинвазивной диагностики фиброза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Неинвазивные лабораторные тесты (расчетные индексы) для диагностики фиброза широко применяются при многих заболеваниях печени, но при ПБХ их диагностическая ценность спорна. Преимущественно на небольших выборках изучалась возможность использования при ПБХ для стадирования и оценки прогноза таких тестов, как индекс фиброза на основе четырех факторов (FIB-4), индекс соотношения АСТ к тромбоцитам (APRI), FibroTest, тест повышенного фиброза печени (The Enhanced Liver Fibrosis, ELF) (последний не зарегистрирован в РФ).

Считается, что сывороточные тесты для оценки фиброза должны иметь AUROC 0,85–0,90, но при ПБХ изучавшиеся тесты не достигают указанных значений в большинстве исследований (см. также раздел 2.6.3 «Стратификация рисков»). 

У пациентов с ПБХ на стадии ЦП объем дополнительных лабораторных и инструментальных обследований определяется в соответствии с актуальной версией КР «Цирроз и фиброз печени» для своевременного выявления осложнений. 

2.3.2 Иммунологическая диагностика

У пациентов с ПБХ обнаружено более 60 типов аутоантител, но лишь некоторые считаются специфичными для ПБХ. Сывороточные АМА — основной иммунологический маркер ПБХ. АМА — гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с различными белками, расположенными на внутренней и наружной мембранах митохондрий (М1-М9). При ПБХ АМА вырабатываются преимущественно к антигену внутренней мембраны митохондрий М2, представляющему собой Е2-субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса (PDH-E2/M2), входящего в состав дегидрогеназных комплексов 2-оксикислот (2-OADC). АМА-М2 (АМА к PDH-E2/M2) — патогномоничный, наиболее специфичный маркер ПБХ, встречающийся у 90–95 % пациентов. Прочие разновидности ПБХ-ассоциированных АМА распознают другие компоненты 2-OADC (Е2-субъединицу оксоглутаратдегидрогеназного комплекса (OGDC-E2), Е2-субъединицу дегидрогеназного комплекса 2-оксикислот с разветвленной цепью (BCOADC-E2), E1α-субъединицу и E3 — связывающий белок PDH), но выявляются реже, чем АМА-М2.

Если пациенту выполнена непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на клеточной линии HЕp-2, то наличие АМА можно предположить благодаря митохондриальному/ретикулярному окрашиванию цитоплазмы (тип свечения цитоплазматический, митохондриальный — АС-21 в соответствии с номенклатурой Международного консенсуса по паттернам АНА (International consensus on ANA patterns — ICAP), диагностический титр ≥ 1 : 160). Сходный с АМА тип свечения демонстрируют и другие цитоплазматические аутоантитела, например антитела к кардиолипину. Выявление антител с помощью НРИФ возможно подтверждать антиген-специфическими тестами, в том числе иммуноферментным анализом (ИФА), лайн-блотом или иммунохемилюминесценцией.

Определение других субтипов АМА, в том числе антител к OGDC-Е2, BCOADC-E2, E1α и E3-связывающему белку PDH, а также к рекомбинантному антигену MIT3, содержащему иммунодоминантные участки PDH-E2, BCOAD-E2, OGDC-E2, осуществляется с помощью ИФА, хемилюминисцентный иммунный анализ (ХЛИА) и иммуноблотинг ИБ и обычно не требуется в рутинной клинической практике. АНА при ПБХ могут быть направлены к специфическим мишеням — мембранному белку ядерной поры gp210 и ядерному антигену sp100. У АМА-негативных больных ПБХ антитела к sp100 и (или) gp210 выявляются в 20–35 % случаев. При использовании НРИФ на клеточной линии HЕp-2 могут быть выявлены такие типы свечения, как множественные точки в ядре (ICAP АС-6) и точечный мембранный ядерный (ICAP АС-12), характерные для антител к анти-sp-100 и анти-gp210 соответственно. Определение аутоантител осуществляется посредством подтверждающих тестов (ИБ, ИФА). Совместно с анти-sp100 могут определяться антитела к белкам промиелоцитарного лейкоза (PML, sp140), также характеризующиеся типом ядерного свечения АС-6, но их клиническое значение неясно.

Кроме того, при ПБХ встречаются гомогенный (ICAP АС-1), центромерный (ICAP АС-3) и мелкогранулярный (ICAP АС-4) типы АНА. У 16 % АМА-негативных пациентов с ПБХ выявляются антитела к центромерам (направленных против центромерных нуклеопротеинов, CENT-A, B, C). В НРИФ на HЕp-2-клетках данные аутоантитела индуцируют ядерный центромерный тип свечения (паттерн АС-3), к подтверждающим тестам относятся ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ. При ПБХ обнаружение этих аутоантител имеет ограниченную ценность, так как эти антитела являются диагностическими маркерами ряда АИЗ, ассоциированных с ПБХ (лимитированная системная склеродермия, синдром Рейно, болезнь Шегрена).

Описаны новые дополнительные иммунологические маркеры ПБХ — антитела к Kelh-like 12 и Hexokinase-1. Частота их обнаружения составляет 10–35 %, но их диагностическое и прогностическое значение нуждается в уточнении. 

• Рекомендуется у пациентов с повышением активности ЩФ в сыворотке крови и (или) другими признаками хронического холестаза выполнить определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови (АМА или АМА-М2) для диагностики и дифференциальной диагностики ПБХ. Исследование выполняется методом НРИФ на тканевом комплексе криосрезов печени/почки/желудка лабораторных животных (диагностический титр ≥ 1 : 160) или методом ИФА.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Первичное (скрининговое) исследование АМА  (определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови) обычно выполняется методом НРИФ с использованием в качестве субстрата тканевого комплекса криосрезов печени/почек/желудка крыс (мышей). При положительном результате может быть выполнено выявление специфичных для ПБХ АМА-М2 подтверждающими методами твердофазного иммунного анализа на основе ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ, наиболее часто — с помощью ИФА.

По данным метаанализа 24 КИ (включал 2992 пациента с ПБХ, 18 467 — с другими заболеваниями печени и здоровых лиц), обнаружение АМА/АМА-М2 различными методами (НРИФ, ИФА, ИБ) при ПБХ характеризовалось высокими показателями чувствительности (84,5 %) и специфичности (97,8 %). Сходные показатели чувствительности и специфичности позволяют использовать ИФА в качестве не только подтверждающего, но и скринингового теста. Выявление АМА-М2 методом линейного ИБ, имеющего высокую специфичность, но более низкую чувствительность, применяется для подтверждения положительных результатов скринингового исследования АМА при необходимости.

Уровни АМА и АМА-М2 в сыворотке крови не коррелируют с активностью и тяжестью течения ПБХ.

• Рекомендуется у АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ выполнить определение сывороточных ПБХ-специфических АНА − анти-sp100 и gp210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для установления диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. У АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ следует оценить наличие сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-sp100 и gp210 методом НРИФ на клеточной линии HЕp-2 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК). Выявляются ядерные типы свечения АС-6 и АС-12 (диагностические титры ≥ 1 : 160). Далее выполняется ИБ в качестве подтверждающего теста. В метаанализе показано, что обнаружение анти-gp210 с помощью различных методов иммунного анализа (НРИФ на НЕр-2-клетках, ИФА, ИБ), равно как и выявление анти-sp100, характеризуется низкой чувствительностью (23-25 %) и высокой специфичностью (95 %). При этом ИФА и ИБ обладает несколько большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с НРИФ на НЕр-2-клетках. 

• Рекомендуется рассмотреть исследование уровня иммуноглобулина М в крови (IgM) у пациентов с предполагаемым ПБХ с целью его диагностики, если других данных недостаточно для постановки диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Характерной особенностью ПБХ является увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgM. При ПБХ отмечено повышение сывороточных уровней IgM и IgG (в среднем 2,4 и 1,16 ВГН соответственно). Поликлональная гиперпродукция IgM при ПБХ имеет неспецифический характер, не отражает наличие у пациентов аутоантител класса IgM. Выявление повышения IgM считается настораживающим признаком, который может позволить заподозрить ПБХ. Поскольку оно не входит в число диагностических критериев заболевания, определение IgM не требуется в типичных случаях, но может быть полезно в диагностически сложных случаях. 

• Рекомендуется выполнить исследование уровня IgG в крови и (или) γ-глобулинов (исследование уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза), а также определение содержания антител к антигенам мышечной ткани в крови (АГМА) в сыворотке крови у пациентов с предполагаемым или установленным ПБХ и повышением АЛТ > 5 ВГН или не отвечающих на терапию для выявления ПБХ/АИГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Диагностика ПБХ/АИГ подробно описана в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ». 

• Рекомендуется рассмотреть у пациентов с ПБХ выполнение исследования уровня IgG в крови и определение сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-gp210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для стратификации риска.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).