- ID:
- 524_3
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- E27.1, E27.2, E27.3, E27.4, E27.8, E35.1, E89.6
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2025
- Пересмотр не позднее:
- 2027
- Дата размещения КР:
- 22.04.2025
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Российская ассоциация эндокринологов
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
1-НН — первичная надпочечниковая недостаточность
2-НН — вторичная надпочечниковая недостаточность
А — альдостерон
АГ — артериальная гипертензия
АД — артериальное давление
АЗЩЖ — аутоиммунное заболевание щитовидной железы
АИЗ — аутоиммунное заболевание
АК — аддисонический криз
АКТГ — адренокортикотропный гормон
АЛД — адренолейкодистрофия
АНН — аутоиммунная надпочечниковая недостаточность
АПС — аутоиммунный полигландулярный синдром
АПС1 — аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа
АПС2 — аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа
АПС3 — аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа
АПС4 — аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа
АТ — антитела
в/в — внутривенное
в/м — внутримышечное
ВДКН — врожденная дисфункция коры надпочечников
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ГГНС — гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система
ГК — глюкокортикоиды
ДГЭА — дегидроэпиандростерон
ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат
ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ИТТ — инсулинотолерантный тест
КСГ — кортизол-связывающий глобулин
КСК — кожно-слизистый кандидоз
КТ — компьютерная томография
МАС — множественный аутоиммунный синдром
МК — минералокортикоиды
МРТ — магнитно-резонансная томография
НН — надпочечниковая недостаточность
ОДН — острая дыхательная недостаточность
ОНН — острая надпочечниковая недостаточность
ОПН — острая почечная недостаточность
ОСН — острая сердечная недостаточность
ПАП — полиаутоиммунопатия
п/к — подкожное
Р — ренин
СД — сахарный диабет
СД1 — сахарный диабет 1 типа
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ТТГ — тиреотропный гормон
УДД — уровень достоверности доказательств
УУР — уровень убедительности рекомендаций
ХНН — хроническая надпочечниковая недостаточность
эАИЗ — эндокринное аутоиммунное заболевание
CTLA-4 — цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4
CYP — цитохром P
CYP11A1 — фермент отщепления боковой цепи
CYP21A2 — фермент 21-гидроксилаза
HRQoL — анкета «Качество жизни, связанное со здоровьем»
IMAGe — intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities
LADA — латентный аутоиммунный диабет взрослых
LC-MS/MS — жидкостная хроматография/ тандемная масс-спектрометрия
P450c21 — фермент 21-гидроксилаза
PD1 — рецептор (белок) программированной смерти
PD-L1 — лиганд рецептора программированной смерти
QR-код — код Quick Response
t — температура
Термины и определения
21-гидроксилаза (P450c21, CYP21A2) – фермент надпочечникового стероидогенеза. Антитела (АТ) к данному ферменту являются специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной формы первичной надпочечниковой недостаточности.
Аддисонический (надпочечниковый) криз (АК; острый гипокортицизм; острая надпочечниковая недостаточность (ОНН)) – жизнеугрожающее осложнение надпочечниковой недостаточности (НН), возникающее при несоответствии уровня кортизола увеличенной потребности в нем.
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – гормон, который синтезируется адренокортикотрофами гипофиза и стимулирует синтез глюкокортикоидов и андрогенов коры надпочечников.
Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) – аутоиммунное поражение 2х и более эндокринных желез. Исключением является аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС1), диагноз которого может быть подтвержден и при наличии 1го эндокринного аутоиммунного заболевания (эАИЗ), (при условии либо выявления мутации AIRE, либо сочетания с кожно-слизистым кандидозом), которое может сопровождаться неэндокринными аутоиммунными заболеваниями (АИЗ).
Вторичная надпочечниковая недостаточность (2-НН) – заболевание гипофиза или гипоталамуса различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК и андрогенов.
Глюкокортикоиды (ГК) — гормоны, которые синтезируются пучковой зоной коры надпочечников и обеспечивают адаптацию организма к стрессовым факторам окружающей среды. Основным ГК является кортизол.
Корковое вещество (кора) надпочечника – наружная часть надпочечника, располагающаяся над его мозговым (внутренним) слоем, которая дифференцируется из интерреналовой ткани и состоит из трех зон: клубочковая, пучковая и сетчатая.
Минералокортикоиды (МК) – гормоны, которые синтезируются клубочковой зоной коры надпочечников и обеспечивают регуляцию водно-электролитного обмена и системного артериального давления (АД). Основным МК является альдостерон (А).
Множественный аутоиммунный синдром (МАС) – сочетание трех и более АИЗ (не обязательно эндокринных).
Надпочечник – парная железа внутренней секреции, расположенная в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почки и состоящая из мозгового и коркового вещества.
Надпочечниковые андрогены – половые гормоны, которые синтезируются сетчатой зоной коры надпочечников. К основным надпочечниковым андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА, который перед секрецией сульфатируется до дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С)) и андростендион.
Первичная надпочечниковая недостаточность (1-НН, первичный гипокортицизм, Болезнь Аддисона) – заболевание надпочечника различного генеза, характеризующееся неспособностью произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов.
Полиаутоиммунопатия (ПАП) – сочетание двух АИЗ (не обязательно эндокринных).
Ренин (Р) – фермент (действующий как гормон), который синтезируется юкстагломерулярными клетками почек и катализирует образование ангиотензина I. В свою очередь, ангиотензин I превращается в ангиотензин II, который стимулирует синтез А.
Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) – НН вне обострения. При увеличении потребности в кортизоле на фоне отсутствия лечения ХНН или неадекватной коррекции заместительной терапии может перейти в ОНН.
1. Краткая информация
1.1. Определение
1-НН – тяжелое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неспособностью коры надпочечников произвести достаточное количество ГК, МК и андрогенов. 1-НН впервые описана Томасом Аддисоном и поэтому называется Болезнью Аддисона.
1.2. Этиология и патогенез
Наиболее распространенная причина 1-НН – аутоиммунная (более 90 %). Специфическими иммунологическими маркерами аутоиммунной деструкции коры надпочечников являются АТ к ферменту надпочечникового стероидогенеза 21-гидроксилазе (P450c21). Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной (то есть не сочетаться с другими эАИЗ) или являться компонентом АПС 1, 2 или 4 типов (табл. 1). Формально АПС можно обозначать как ПАП, так и, при соответствующих условиях, как МАС. В случае сочетания только одного эАИЗ с одним или более неэндокринным АИЗ диагноз АПС не устанавливается, а состояние пациента расценивается как ПАП или МАС.
Таблица 1. Основные эндокринные аутоиммунные заболевания, входящие в состав АПС (модифицировано авторами).
АПС1 (мутация гена AIRE) | АПС2 | АПС3 | АПС4 |
|---|---|---|---|
· 1-НН* · Гипопаратиреоз* (+/- КСК*, другие эАИЗ^) | · 1-НН · АЗЩЖ и/или СД1/LADA +/- другие эАИЗ^ | · АЗЩЖ + другие эАИЗ^ кроме: 1-НН | · 1-НН + другие эАИЗ^ кроме: АЗЩЖ, СД1/LADA |
Сокращения: КСК – кожно-слизистый кандидоз; АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы; СД1 – сахарный диабет 1 типа; LADA – латентный аутоиммунный диабет взрослых.
* патогномоничные заболевания, пенетрантность менее 100%.
^ другие эАИЗ: гипергонадотропный гипогонадизм, гипофизит, болезнь Хирата.
По мере появления новых компонентов при АПС3 и АПС4, диагноз может быть переклассифицирован в АПС2 (например, при появлении у пациента с АПС4 АЗЩЖ или с АПС3 НН). Таким образом, поскольку для АПС2, АПС3 и АПС4 характерны единый патогенез заболевания, полигенный тип наследования, манифестация АИЗ, в большинстве случаев, во взрослом возрасте, по нашему мнению, целесообразно выделять единый тип АПС (АПС2 или АПС взрослых). При этом АПС 2 типа должен включать в себя минимум два любых эндокринных АИЗ. Некоторые эксперты разделяют данную позицию, но в тоже время многие специалисты все же пользуется расширенной классификацией, в связи с чем, важно исключить разночтения и определить единые критерии для всех.
К другим причинам 1-НН (табл. 2) относятся инфекционные заболевания (например, туберкулез), различные наследственные патологии, которые в большинстве случаев диагностируют в детском возрасте, тотальная адреналэктомия, метастатическое поражение и лимфома надпочечников. Кроме того, вследствие увеличения числа хронических тяжелых пациентов, требующих многократных и многокомпонентных медикаментозных методов лечения, возрастает влияние дополнительных ятрогенных факторов: кровоизлияние в надпочечники при лечении противосвертывающими средствами, блокада синтеза кортизола некоторыми ингибиторами ароматазы и препаратами для общей анестезии, ускорение метаболизма ГК вследствие приема противоэпилептических препаратов (фенитоин** и фенобарбитал**) и антибиотиков (рифампицин**).
Таблица 2. Прочие причины первичной надпочечниковой недостаточности.
Сокращения: ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; CTLA-4 – цитотоксический связанный с Т-лимфоцитом белок 4; PD1 – рецептор программированной смерти, PD-L1 – лиганд PD1, CYP – цитохром P; IMAGe – intrauterine growth restriction, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenital, genital abnormalities.
В основе 1-НН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов. Дефицит А приводит к потере через почки и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) натрия и воды с развитием дегидратации, гиповолемии, гипотонии, а также прогрессирующей гиперкалиемии. Дефицит кортизола – основного адаптогенного гормона человеческого организма – приводит к снижению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых (в большинстве случаев на фоне инфекций) и происходит манифестация/декомпенсация НН. Таким образом, в патогенезе гипокортицизма первую и основную роль играют циркуляторная недостаточность и дегидратация.
Дефицит кортизола посредством обратной связи воздействует на гипоталамо-гипофизарную ось и приводит к повышению уровня АКТГ. При дефиците МК возрастает уровень Р, синтезирующегося юкстагломерулярными клетками почек. Это имеет важное клиническое значение, так как при 2-НН, когда отсутствует секреция АКТГ, минералокортикоидная функция, регулируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, не страдает.
В связи с тем, что АКТГ оказывает влияние только на пучковую и клубочковую зоны, а секреция А контролируется другими механизмами, гиповолемия при 2-НН менее выражена, так как на кортизол приходится около половины минералокортикоидной реакции, ответственной за поддержание водного гомеостаза.
В основе ОНН лежит резкий и выраженный дефицит ГК и МК. У пациента с ОНН наблюдаются такие же изменения, как и при ХНН, но скорость и тяжесть этих нарушений значительно выше: развивается дегидратация, происходит потеря натрия, снижается экскреция ионов калия и ионов водорода почками, в результате развивается гиперкалиемия и метаболический ацидоз, возможно повышение уровня кальция в крови. Дегидратацию и потерю ионов натрия и хлора усугубляет уменьшение скорости всасывания их в кишечнике, а позднее – рвота и понос. Прогрессирующая потеря внеклеточной жидкости, уменьшение объема циркулирующей крови приводит к падению АД, пролонгированному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, гипотонии гладкой мускулатуры и миокарда. Развивается сосудистый коллапс. При этом нарастающий дефицит ГК снижает чувствительность артериол к норадреналину. Необходимо учитывать и то, что недостаток ГК вызывает замедление катаболизма белка, снижение дезаминирования, и, как следствие, значительное ограничение экскреции азота и аминокислот, торможение глюконеогенеза, падения уровня глюкозы крови, вплоть до развития гипогликемической комы. Тяжелые, быстро прогрессирующие нарушения метаболизма проявляются в резкой астении, острых нарушениях сердечно-сосудистой деятельности, желудочно-кишечных расстройствах, нарушениях нервно-психического статуса (рис. 1).
Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России
Рисунок 1. Патогенез 1-НН.
Сокращения: ОПН – острая почечная недостаточность; ОСН – острая сердечная недостаточность; ОДН – острая дыхательная недостаточность.
Диагноз ОНН можно предположить у пациента с выраженной гипотонией или шоком и отсутствием эффекта от применения адренергических и дофаминергических средств, т.к. глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к ангиотензину, норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям, уменьшает синтез субстрата Р, увеличивая производство и эффекты простациклина и других сосудорасширяющих метаболитов.
Случаи развития 1-НН у пациентов, получающих данный препарат, необходимо интерпретировать с осторожностью, так как туберкулез может быть самостоятельной причиной поражения надпочечников.
Некоторые ингибиторы ароматазы, митотан** и кетоконазол назначаются, в том числе, при лечении эндогенного гиперкортицизма.
Которые могут применяться в диагностике 2-НН.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
1-НН – относительно редкое заболевание с распространенностью в мире, приблизительно 100-144 случаев на миллион населения (по данным Martina M. Erichsen и соавт.), а заболеваемостью 4,4-6 случаев на миллион населения в год. Однако, в последние годы появились новые данные об увеличении распространенности, особенно среди женщин.
1.4. Кодирование по МКБ – 10
Другие нарушения надпочечников (E27):
E27.1 – Первичная недостаточность коры надпочечников;
E27.2 – Аддисонов криз;
E27.3 – Медикаментозная недостаточность коры надпочечников;
E27.4 – Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников;
E27.8 – Другие уточненные нарушения надпочечников.
Нарушения эндокринных желез при болезнях, классифицированных в других рубриках (E35*):
E35.1 – Нарушения надпочечников при болезнях, классифицированных в других рубриках.
Эндокринные и метаболические нарушения, возникшие после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (E89):
E89.6 – Гипофункция коры надпочечников (мозгового слоя), возникшая после медицинских процедур.
1.5. Классификация
По течению различают хроническую и острую 1-НН.
По причине различают наследственную и приобретенную 1-НН.
В зависимости от степени адекватности заместительной терапии, различают медикаментозную компенсацию, субкомпенсацию и декомпенсацию (АК) глюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности.
Аутоиммунная 1-НН может быть изолированной или являться компонентом АПС.
1.6. Клиническая картина
Симптомы НН представлены в табл. 3. При 1-НН часто наблюдаются: потеря веса, ортостатическая гипотензия вследствие обезвоживания, тяга к соленому, гипонатриемия, гиперкалиемия (чаще после манифестации гипонатриемии), изменения в клиническом анализе крови (анемия, эозинофилия, лимфоцитоз) и гипогликемия. Повышенная секреция АКТГ и других пептидов проопиомеланокортина часто приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. Однако, данный признак проявляется в различной степени и иногда быть вовсе незаметным (желательно, сравнить цвет кожных покровов с сибсом пациента). У женщин исчезает подмышечное и лобковое оволосение вследствие снижения уровня надпочечниковых андрогенов. Все остальные симптомы 1-НН являются неспецифичными: слабость, усталость, костно-мышечные и абдоминальные боли, депрессия и повышенная тревожность. В результате достаточно часто болезнь диагностируется только на этапе АК, крайне опасного для жизни состояния.
Таблица 3. Клинические проявления 1-НН (модифицировано авторами).
Жалобы/симптомы | Клинические признаки | Лабораторные изменения |
|---|---|---|
Надпочечниковая недостаточность | ||
1. Усталость, слабость 2. Снижение веса 3. Постуральное головокружение 4. Анорексия, абдоминальный дискомфорт 5. Тяга к соленому 6. Депрессия, чувство тревоги 7. Тяжелое течение интеркуррентных заболеваний | 1. Гиперпигментация складок кожи, слизистых, рубцовых изменений, сосков, особенно кожных покровов, подвергшихся инсоляции (только при первичной надпочечниковой недостаточности) 2. Гипотония с постуральным выраженным снижением 3. Иногда, отсутствие лобкового и подмышечного оволосения у женщин | 1. Гипонатриемия 2. Гиперкалиемия
|
Аддисонический криз | ||
1. Выраженная слабость 2. Синкопальные состояния 3. Боли в животе, тошнота, рвота; клинические симптомы, идентичные «острому животу» 4. Резкие боли в поясничной области 5. Спутанность сознания, сопор | 1. Выраженная гипотензия 2. Болезненная пальпация живота/напряженность мышц передней брюшной стенки 3. Лихорадка 4. Спутанность сознания, делирий 5. Олигурия с исходом в острую почечную недостаточность | 1. Гипонатриемия (<132 ммоль/л) 2. Гиперкалиемия 3. Гипогликемия 4. Гиперкальциемия 5. Повышение креатинина |
Выраженный положительный эффект от терапии глюкокортикоидами | ||
Необходимо также отметить трудности диагностики НН у беременных, так как неспецифические симптомы, такие как усталость, тошнота и рвота, часто не отличаются от сопутствующих обычной беременности
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Обследование с целью исключения 1-НН рекомендуется у пациентов с необъяснимыми другой патологией симптомами, подозрительными относительно наличия 1-НН: снижение веса, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, лихорадка, боли в животе, гиперпигментация, гипогликемия.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: 1-НН часто вовремя не диагностируется вследствие преобладания неспецифических симптомов в течение нескольких месяцев и, даже, лет. В связи с чем, необходима тщательная многосторонняя оценка состояния и жалоб пациента. Наиболее подозрительно сочетание нескольких симптомов НН, а также, симптомы 1-НН у пациентов с аутоиммунными нарушениями (например, СД1, аутоиммунный гастрит, пернициозная анемия, витилиго), инфекционными заболеваниями (туберкулез, ВИЧ-инфекция, цитомегаловирус, кандидоз, гистоплазмоз) или принимающих соответствующие препараты (табл. 1, 2). Такие пациенты входят в группу риска и требуют более тщательного наблюдения.
2.2. Физикальный осмотр
Признаки 1-НН, которые могут быть выявлены при физикальном обследовании, представлены в табл. 3.
2.3. Лабораторная диагностика
Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней общего кортизола и АКТГ в крови утром.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Пациентам с клиническими симптомами, подозрительными на НН, для уточнения диагноза рекомендуется исследование уровней альдостерона и Р в крови утром.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Так как 80 % плазменного кортизола связано с кортизол-связывающим глобулином (КСГ) и 10-15 % – с альбумином, интерпретировать плазменные уровни кортизола нужно в соответствии с нарушениями, которые уменьшают (воспаление, редкая генетическая патология) или увеличивают уровни КСГ (эстрогены, беременность, митотан**).
В редких случаях (менее 1 на миллион населения) причиной снижения КСГ может быть наследственное заболевание – семейный дефицит КСГ. Причина заболевания – мутация в гене CBG (полу-доминантный тип наследования). Клинически у пациентов определяется гипотензия и слабость. При лабораторном обследовании при гомозиготной мутации может быть выявлено значительное снижение общего кортизола крови (1,9 мкг/дл и ниже) на фоне нормального уровня АКТГ, а также кортизола мочи и свободного кортизола крови, но фракция свободного кортизола в % значительно превышает нормальные значения. При гетерозиготной мутации уровень общего кортизола может быть нормальным (до 17 мкг/дл), а фракция свободного кортизола в % – сопоставима с показателями здоровых или превышает их. Предполагается, что глюкокортикоидная активность обусловлена именно свободной фракцией кортизола. Кроме того, не исключается, что чувствительность рецепторов к ГК у таких пациентов повышена, чем можно объяснить отсутствие повышения АКТГ по механизму обратной отрицательной связи. Таким образом, вопрос о необходимости назначения заместительной терапии у таких пациентов остается открытым.
Исследование уровней Р и А в крови имеет важное значение в начале заболевания, когда минералокортикоидный дефицит может либо преобладать в клинической картине, либо быть пока еще единственным признаком заболевания. Исследование уровней натрия и калия в крови не имеет самостоятельного значения для подтверждения или исключения диагноза 1-НН, однако должно быть проведено для лабораторной оценки степени тяжести состояния пациента и эффективности терапии.
Для первичной диагностики 1-НН могут дополнительно исследоваться уровни свободного (неконъюгированного) ДГЭА или ДГЭА-С в крови, которые будут снижены. Однако, так как уровень данных гормонов может быть снижен и у здоровых, особенно у лиц старшего возраста, контроль и изолированное исследование этих показателей нецелесообразно.
Рекомендуется у пациентов с подозрением на 1-НН установить диагноз при снижении кортизола крови менее 140 нмоль/л, 2хкратном превышении верхнего референсного значения АКТГ, повышенном уровне Р в комбинации с низконормальным или сниженным уровнем А, исследованных утром.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз, если уровень кортизола крови утром более 500 нмоль/л.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Забор крови рекомендовано осуществлять с 6:00 до 10:00 утра. К сожалению, большая часть исследований, определивших диагностический уровень кортизола, выполнена на пациентах не с 1-НН. Кроме того, утренний кортизол крови при НН, как правило, ниже или около нижней границы нормы (113-131 нмоль/л (4,1-4,7 мкг/дл)). Различия между методами измерения кортизола оказывают существенное влияние на фактическую точку cut-off, используемую в клинической практике.
Уровень АКТГ превышающий 300 нг/л (66 пмоль/л) – это максимальный уровень стимуляции глюкокортикоидного синтеза, и соответственно, низкий уровень кортизола (140 нмоль/л [5 мкг/дл]) в комбинации с повышенной концентрацией АКТГ указывает на неспособность коры надпочечников ответить на АКТГ-стимуляцию и диагностируется1-НН. Повышенная концентрация АКТГ при нормальных показателях кортизола может являться начальным признаком 1-НН. В связи со значительной зависимостью уровня АКТГ от наборов, применяемых в лабораториях, вывести определенный порог диагностического показателя АКТГ невозможно. Только два исследования определили диагностический порог для АКТГ при 1-НН в сравнении с группой контроля и в этих исследованиях АКТГ, как правило, был значительно повышен. Таким образом, для диагностики 1-НН предлагается именно 2хкратное превышение АКТГ верхнего уровня референсного интервала. Необходимо иметь в виду, что в редких случаях, при доказанной 1-НН, показатели АКТГ могут быть ненамного выше верхнего порога референсного диапазона и не превышать 2хкратный уровень.
Разными исследователями предлагаются разные пороговые значения утренней концентрации кортизола для исключения НН: от >285 нмоль/л (10,3 мкг/дл) до >480 нмоль/л (17мкг/дл). Диагностическая ценность показателя кортизола в другое время суток (не утром) для исключения НН, в настоящее время, в достаточной мере не исследована.
Остается много вопросов относительно лабораторных методов исследования уровней А и Р в крови (или определения рениновой активности плазмы крови), поэтому, в настоящее время, диагностика должна основываться на референсных диапазонах конкретной лаборатории. В некоторых случаях, например, при семейном глюкокортикоидном дефиците или у пациентов с более «мягкими» мутациями при ВДКН, на фоне 1-НН минералокортикоидная недостаточность не наблюдается.
Пациентам с симптомами НН, у которых результаты лабораторных исследований не соответствуют лабораторным критериям 1-НН, но и не исключают ее, рекомендуется проведение пробы с лекарственным препаратом при отсутствии противопоказаний.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
У пациентов с подозрением на НН рекомендуется исключить диагноз при пиковом уровне кортизола на фоне проб с лекарственными препаратами более 500 нмоль/л.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: С целью диагностики 1-НН большинство экспертов рекомендуют стимуляционный тест с препаратами из АТХ-группы АКТГ. Необходимо принимать во внимание факторы, которые могут влиять на результат, например, соединение кортизола с КСГ и, в меньшей степени, с альбумином. Использование препаратов эстрогенов приводит к повышению КСГ с соответствующим повышением уровня кортизола. У пациентов с нефротическим синдромом и с заболеваниями печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде или в критическом состоянии, уровни КСГ и альбумина могут быть снижены, следовательно, будут определяться более низкие концентрации кортизола.
Также, с целью диагностики 1-НН применяется инсулинотолерантный тест (ИТТ). Это один из самых старых, однако до сегодняшнего дня не потерявших своего значения в диагностике НН тестов, который позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза. В ходе ИТТ в любое время суток однократно проводится в/в введение лекарственного препарата (#инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный]**) в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг (если у пациента имеет место инсулинорезистентность, дозу #инсулина растворимого [человеческого генно-инженерного]** можно повысить), и исходно и через 30, 45, 60, 90 и 120 минут – взятие крови из периферической вены для исследования уровней общего кортизола и глюкозы в крови. Тест считается информативным при гликемии в любой точке менее 2,2 ммоль/л и/или при уровне кортизола более 500 нмоль/л в любой точке. НН исключена, если уровень кортизола в любой точке более 500 нмоль/л. Если не происходит снижения уровня глюкозы в сыворотке менее 2,2 ммоль/л, пробу следует повторить. Основным недостатком ИТТ является потенциальная опасность развития, при имеющейся НН, тяжелой гипогликемии и может быть спровоцирован АК. Поэтому тест следует сразу прервать при ухудшении самочувствия пациента, предварительно выполнив последнее взятие крови из периферической вены. Пожилым пациентам, пациентам с эпилепсией, а также при имеющейся сердечно-сосудистой и другой тяжелой патологии ИТТ противопоказан. Для исключения противопоказаний к ИТТ рекомендовано проведение приема (консультации) врача-кардиолога лечебно-диагностического первичного и, при необходимости, повторного. Факторы, которые могут оказывать влияние на результаты ИТТ, описаны выше.
Кроме того, может применяться проба с #глюкагоном**: в любое время суток однократно проводится в/м введение лекарственного препарата (#глюкагон**) в дозе 1 мг, и взятие крови из периферической вены исходно и через 90, 120, 150, 180, 210, 240 минут для исследования уровня общего кортизола в крови. Тест может применяться при наличии противопоказаний к ИТТ. Однако, проба с #глюкагоном** характеризуется низкой специфичностью (39%). По данным Karaca Z и соавт., ложноположительные результаты имели место в 10-20% случаев (необходимо отметить, что в данных исследованиях диагноз НН исключался при уровне кортизола более 599 нмоль/л). В связи с чем, по результатам пробы с #глюкагоном**, диагноз НН может быть установлен только в совокупности с другими показателями, свидетельствующими в пользу наличия НН. Например, возможно исследование уровня свободного кортизола в моче. Так, при развернутой клинической картине первичного гипокортицизма обнаружение значительного снижения суточной экскреции свободного кортизола с мочой позволяет подтвердить диагноз. В качестве диагностического порога может быть принята нижняя граница референсного интервала конкретной лаборатории.
Изолированное исследование уровня свободного кортизола в моче для диагностики 1-НН не рекомендуется, так как характеризуется низкой чувствительностью (примерно у 20% пациентов данный показатель в пределах референсных значений).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Когда 1-НН подтверждена на лабораторном этапе, далее важно идентифицировать причину заболевания (табл. 1, 2, рис. 2). Аутоиммунный адреналит является наиболее распространенной причиной 1-НН у взрослой категории пациентов и скрининг на АТ к CYP21A2 и другие аутоиммунные заболевания очень важен, принимая во внимание, что лабораторные анализы на АТ к CYP21A2 на территории РФ не являются стандартизированными. АТ к CYP21A2 могут циркулировать за несколько лет до манифестации 1-НН. Определено, что приблизительно у 30 % здоровых пациентов, позитивных на наличие АТ к CYP21A2, в течение 5 лет манифестировала 1-НН.
У мужчин с отрицательными АТ к CYP21A2 должен быть выполнен комплекс исследований для диагностики Х-сцепленной АЛД. НН может быть единственным признаком АЛД, которая наиболее часто встречается у мальчиков от 2 до 10 лет. При двустороннем поражении надпочечников необходимо рассмотрение вопроса об обследовании на предмет инфильтративных заболеваний, инфекций, кровоизлияния, метастазов, опухолей, а в некоторых случаях – генетических заболеваний. Неаутоиммунные случаи 1-НН наиболее часто выявляются у детей и пожилых пациентов.
Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России
Рисунок 2. Алгоритм определения этиологии первичной надпочечниковой недостаточности.
Сокращения: КТ – компьютерная томография, МРТ – магнитно-резонансная томография.
2.4 Инструментальные исследования
У всех пациентов с 1-НН в ходе обследования для определения этиологии заболевания при отрицательных результатах анализов крови на АТ к Р450с21 и, при необходимости, ДЦЖК или при отсутствии возможности их проведения, рекомендуется визуализирующее обследование.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: При отрицательных анализах на АТ к CYP21A2 и ДЦЖК необходимо проведение КТ или МРТ надпочечников для идентификации инфекционных заболеваний (например, туберкулеза) или опухолей. Однако, КТ/МРТ в случае инфильтративного процесса в надпочечниках, в том числе и при туберкулезе, не всегда информативны.
Принимая во внимание отсутствие возможности проведения полноценного лабораторного обследования для определения этиологии 1-НН всем пациентам показана визуализация надпочечников.
В случаях, когда причина заболевания не выявлена, говорят об идиопатической 1-НН.
2.5. Дифференциальная диагностика
Для исключения моногенных заболеваний пациентам с 1-НН рекомендуется рассмотрение вопроса о генетическом обследовании.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Несколько форм 1-НН являются семейными. Так, определено, что у 10% норвежских пациентов 1-НН генетически детерминирована. Известно, что 1-НН в сочетании с АЛД наследуется X-сцепленно, тогда как ВДКН и АПС1 – аутосомно-рецессивно.
3. Лечение
3.1 Заместительная терапия ГК
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Характеристика препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности, приведена в табл. 4. Расчет эквивалентной дозы препаратов может быть произведен при помощи онлайн-калькулятора: https://clincalc.com/Corticosteroids/?example.
Таблица 4. Характеристика таблетированных препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности.
Название | Гидрокортизон** | #Кортизон | Преднизолон** |
|---|---|---|---|
Продолжительность действия | Короткая | Короткая | Средняя |
Период полувыведения | 90 минут | 90 минут | 200 минут |
Эквивалентная доза | 20 мг | 25 мг | 5 мг |
Период полураспада | 6-12 часов | 6-12 часов | 12-36 часов |
У пациентов с 1-НН компенсацию дефицита ГК рекомендуется оценивать только по клиническим признакам: изменение массы тела и АД, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма. Исследование уровня гормонов в динамике не рекомендуется.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Симптомами передозировки препаратов являются: увеличение веса, бессонница и отеки. Недостаточность характеризуется тошнотой, снижением аппетита и веса, сонливостью и гиперпигментацией. Для того чтобы определить время, дозу и частоту приема препаратов, необходимо подробно расспросить пациента о его обычном рационе труда и отдыха, наличии слабости, снижения концентрации внимания, дневной сонливости и прочих изменений состояния в течение дня. Исследование уровня АКТГ в крови для контроля за терапией не рекомендуется, так как уровень АКТГ может повышаться и при адекватном лечении. Исследование уровня общего кортизола в крови на фоне лечения может применяться только в случаях, когда подозревается синдром мальабсорбции (например, при приеме лекарственных средств, которые влияют на период полураспада), чтобы адекватно подобрать дозу.
Исследование уровня свободного кортизола в моче для контроля за адекватностью заместительной терапии ГК также не рекомендуется. Данный показатель отражает распад комплекса ГК с КСГ, который зависит от множества факторов. При этом высокий уровень кортизола суточной мочи может иметь место при низком сывороточном уровне данного гормона.
Для лечения 1-НН рекомендуется гидрокортизон** (15-25 мг в сутки) или #кортизон (20-35 мг в сутки) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую вечером (около 16 ч) при 2х-кратном режиме, либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при 3х-кратном режиме. В отдельных случаях возможно увеличение частоты приема и дозы препарата.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: ГК секретируются в пульсирующем и циркадном ритме, с самым высоким пиком утром и самым низким около полуночи. У взрослых секреция кортизола зависит от возраста и состава тела и, в среднем, составляет 5 - 8 мг/м2/сутки, которая эквивалентна 15-25 мг/сутки гидрокортизона** или 20 - 35 мг/сутки #кортизона для пероральных форм (с тенденцией к более низкому порогу).
Гидрокортизон** и преднизолон** – активные ГК, тогда как для активации #кортизона требуется 11-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа (фермент печени). Поэтому заместительная терапия неактивными ГК может приводить к значительной фармакокинетической вариабельности у пациентов, но это подробно еще не изучалось.
Из-за короткого плазменного периода полураспада гидрокортизона** (приблизительно 90 минут), чтобы приблизиться к физиологическим условиям, рекомендуется многократный прием препарата. Первую и самую большую дозу необходимо принимать после пробуждения, вторую после обеда, и, в случае 3хкратного режима, третью, последнюю и самую меньшую дозу, не позже, чем за 4 - 6 часов до сна. Такой режим более приближен к циркадному ритму, а более низкая последняя доза, поможет избежать нарушение сна и чувствительности к инсулину.
Все исследования по сравнению режимов дозирования выполнялись на небольших когортах пациентов, поэтому трудно определить наиболее адекватный. Принимая во внимание нормальный колеблющийся диапазон кортизола в течение суток, Peacey и др. и Howlett и др., независимо друг от друга, рекомендовали гидрокортизон** 10 мг после пробуждения, 5 мг около полудня и 5 мг рано вечером. Некоторым пациентам требуются большая доза ГК, к чему нужно подходить с осторожностью. В исследовании, где однократная утренняя доза гидрокортизона** у пациентов с НН рассчитывалась на площадь поверхности тела (5,5 мг/м2) или на вес (0,12 мг/кг), уровни кортизола более чем 6 часов находились в пределах нормы, практически как у здоровой группы контроля, в отличие от фиксированной утренней дозы 10 мг. Следовательно, титрование дозы на вес или площадь поверхности тела более физиологично, чем фиксированный режим. Laureti и др. и Barbetta и др. определили, что 3хкратное назначение #кортизона больше снижали уровни АКТГ, а суточные колебания кортизола, больше соответствовали эндогенному ритму кортизола по сравнению с 2хкратным режимом. Одно двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование оценивало 2хкратный и 4хкратный режим приема гидрокортизона** и пришло к заключению, что фармакокинетика кортизола была более физиологична при 4хкратном режиме, который неожиданно лучше воспринимали участвующие пациенты. Alonso и др. напротив, определил, что показатели, по данным анкеты качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), были либо сходны, либо по некотором параметрам хуже на 3хкратном режиме по сравнению с 2хкратным режимом приема гидрокортизона**. Таким образом, основываясь на преобладающих результатах исследований и клинический опыт, 3х- и 4хкратные режимы дозирования более физиологичны и предпочтительны для заместительной терапии 1-НН. Доза, рассчитанная на вес, с высокой долей вероятности будет удерживать уровень кортизола в пределах референсного диапазона. Однако, исследований, подтверждающих эту рекомендацию, недостаточно, а менее частое дозирование может ассоциироваться с лучшей комплаентностью пациентов.
Серьезные фармакокинетические сравнительные исследования при НН проводились только для гидрокортизона** и #кортизона. Фармакокинетическая кривая #кортизона менее крутая и с более поздним началом, чем у гидрокортизона**, что может быть более предпочтительным, учитывая короткий период полураспада гидрокортизона**.
Как альтернатива гидрокортизону**, особенно для некомплаентных пациентов с 1-НН, рекомендуется назначение #преднизолона** (3-5 мг/сутки), перорально однократно или дважды в день.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: В тех случаях, когда у пациента нет улучшения с точки зрения качества жизни и работоспособности или пациенту тяжело придерживаться многократного режима дозирования, можно предложить 1-2хкратный прием #преднизолона** в дозе 3-5 мг в день. Ретроспективные исследования пациентов, принимающих более высокие дозы ГК, включая #преднизолон** или дексаметазон**, имели неблагоприятный прогноз относительно метаболических нарушений, включая увеличение веса, дислипидемию и сахарный диабет (СД). Согласно данным систематического обзора #преднизолон** является безопасной и эффективной альтернативой гидрокортизону**, однако увеличение дозы препарата ассоциировано с риском дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. При наблюдении в течении 10,0 ± 4,9 месяцев за пациентами, получавшими #преднизолон** в дозе 3-6 мг в день и гидрокортизон** в дозе 15-30 мг в день, выявлено значимое повышение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в первой группе. Однако проспективные исследования, сравнивающие безопасность и эффективность #преднизолона** и гидрокортизона** в течение более длительного времени, еще не проводились.
Назначение дексаметазона** пациентам с 1-НН не рекомендуется, в связи с высоким риском передозировки.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: На фоне приема дексаметазона** наиболее часто проявляются побочные кушингоидные эффекты.
3.2 Заместительная терапия МК
Всем пациентам с 1-НН рекомендуется минералокортикоидная терапия – #флудрокортизон** (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Синтетический МК #флудрокортизон** используется в заместительной терапии, но его использование при 1-НН не изучено в достаточной мере. #Флудрокортизон** обычно назначается однократно утром, так как уровень эндогенного А в норме является самым высоким в это время по аналогии с циркадным ритмом кортизола. Суточная доза #флудрокортизона** зависит от потребления/потери жидкости и электролитов и обычно составляет 0,05-0,2 мг. При чрезмерном потоотделении, например, в условиях жаркого климата, может потребоваться временное увеличение дозы на 50 - 100 % или увеличение потребления соленых продуктов. На фоне терапии #преднизолоном** может потребоваться доза #флудрокортизона** больше, чем на фоне лечения гидрокортизоном** и, тем более, на фоне приема дексаметазона**, который не обладает минералокортикоидной активностью.
Терапия #флудрокортизоном** при 1-НН может не назначаться в исключительных случаях (при семейном изолированном дефиците ГК и некоторых формах ВДКН).
Компенсацию недостаточности МК у пациентов с 1-НН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови и, в сложных случаях, исследования уровня ренина в крови.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Пациентов необходимо расспрашивать о наличии тяги к соленым и предобморочным состояниям, измерять АД в положении сидя и стоя, осматривать на наличие периферических отеков (имеет низкую чувствительность). Общее хорошее самочувствие, нормальный уровень электролитов и АД, отсутствие ортостатической гипотензии – признаки адекватной компенсации минералокортикоидной недостаточности. Кроме того, уровень Р в верхнем референсном диапазоне, также, является полезным маркером компенсации. Необходимо учитывать, что лакрица и грейпфрутовый сок усиливают минералокортикоидный эффект гидрокортизона** и должны исключаться из употребления. Фенитоин** усиливает метаболизм #флудрокортизона**, в связи с чем, дозу препарата приходится увеличивать.
Рекомендуется уменьшить дозу #флудрокортизона** у пациентов с 1-НН и артериальной гипертензией, так как повышение АД может свидетельствовать о передозировке препаратом. Если АД остается повышенным, рекомендуется назначить гипотензивную терапию, а лечение #флудрокортизоном** продолжить.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: 1-НН может сочетаться с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ). У пациента с 1-НН и АГ необходимо оценивать адекватность и минералокортикоидной, и глюкокортикоидной терапии, так как передозировка любого из препаратов может повышать АД. Кроме того, пациенту может быть рекомендовано ограничение чрезмерного потребления соленых продуктов и жидкости.
Если после коррекции заместительной терапии (уменьшение дозы #флудрокортизона**) АД не нормализуется, необходимо назначать антигипертензивные средства, преимущественно, средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему: антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Препаратами второго ряда являются селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды (производные дигидропиридина). Диуретики назначаются в исключительных случаях, а антагонисты альдостерона противопоказаны пациентам с 1-НН.
3.3 Лечение во время беременности
Для всех беременных с 1-НН рекомендуется рассмотреть вопрос о повышении дозы гидрокортизона**, особенно в третьем триместре.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)