Отравление психотропными средствами, не классифицированное в других рубриках

ID:

880_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

T43

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

25.12.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Межрегиональная благотворительная общественная организация "Ассоциация клинических токсикологов", Общероссийская общественная организация «Российское общество скорой медицинской помощи»

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

Термины и определения

Отравление – это заболевание, развивающееся вследствие внешнего (экзогенного) воздействия на организм человека или животного химических соединений в количествах, вызывающих нарушения физиологических функций и создающих опасность для жизни.

Синдром – совокупность симптомов с общими этиологией и патогенезом.

Соматогенная стадия отравления – период течения острой химической болезни, начинающийся после удаления из организма или разрушения токсичного вещества в виде следового поражения структуры и функций различных органов и систем организма, проявляющихся, как правило, различными соматическими, психоневрологическими осложнениями, такими как пневмония, острая почечная, печеночная недостаточность, токсическая полинейропатия, анемия, психоорганический синдром и д. В этой стадии отравления не требуется проведение специфической (антидотной) терапии, а детоксикация может быть направлена только на лечение эндотоксикоза.

Токсикогенная стадия отравления – период течения острой химической болезни, начинающийся с момента попадания токсичного вещества в организм в концентрации, способной вызвать специфическое действие и продолжающийся до момента его удаления. Характеризуется специфичностью клинических проявлений, отражающих химико-токсикологические свойства токсичного вещества, его воздействия на органы-мишени. Тяжесть течения этого периода заболевания имеет прямую зависимость от дозы принятого яда, его концентрации в крови. Основной лечебной задачей в этом периоде является по возможности раннее сокращение его продолжительности путем использования различных методов ускоренной детоксикации, антидотной, симптоматической терапии.

Антидепрессанты (тимоаналептики) – лекарственные средства, относятся к группе психоаналептических средств и оказывают преимущественное влияние на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности серотонинергической и/или норадренергической нейропередачи.

Ингибиторы МАО (ингибиторы МАО типа А; неселективные ингибиторы МАО) – лекарственные средства, уменьшающее активность фермента моноаминооксидазы, который содержится в тканях головного мозга.

Нейролептики (антипсихотические средства, АПС) – группа психотропных лекарственных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение (ПМВ). Антипсихотическое действие АПС связывают преимущественно с блокадой дофаминовых D₂‑рецепторов и изменением дофаминергической нейропередачи.

Нормотимики (тимоизолептики) – лекарственные средства способные сглаживать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения), а при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики. К нормотимикам относятся препараты лития.

Психостимуляторы (психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты) – группа психотропных лекарственных препаратов, повышающих умственную и физическую работоспособность, улучшающие способность к восприятию внешних раздражителей (обостряют зрение, слух и др., ускоряют ответные реакции), повышающие настроение, снимающие усталость, временно снижающие потребность во сне.

Ноотропы (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) – лекарственные средства, оказывающие специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшающие умственную деятельность, познавательные функции, обучение и память, повышающие устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, в т.ч. экстремальным нагрузкам и гипоксии. Кроме этого, ноотропы обладают способностью снижать неврологический дефицит и улучшать кортикосубкортикальные связи.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Отравление психотропными средствами – это заболевание, развивающееся вследствие воздействия на организм высоких доз психотропных лекарственных средств, вызывающих нарушения физиологических функций и создающих опасность для здоровья и жизни.

Согласно отечественной классификации к психотропным лекарственным средствам относятся следующие группы лекарственных препаратов:

А. Нейролептики (антипсихотические средства)

Б. Транквилизаторы (анксиолитики)

В. Снотворные и седативные средства

Г. Антидепрессанты

Д. Нормотимические препараты (препараты лития)

Е. Ноотропные препараты (другие психостимуляторы и ноотропные препараты)

Ж. Средства, стимулирующие ЦНС (психостимуляторы, средства, применяемые при СДВГ и ноотропные препараты)

Отравления транквилизаторами (анкиолитиками), снотворными и седативными средствами по МКБ-10 представлены в рубрике Т42 «Отравление противосудорожными, седативными, снотворными и противопаркинсоническими средствами», отравления остальными психотропными средствами в рубрике Т43 «Отравление психотропными средствами, не классифицированное в других рубриках».

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2.1. Этиология и патогенез острых отравлений антидепрессантами

Основными причинами употребления больших доз психотропных средств, в большинстве случаев, являются суицидальные намерения, реже случайное отравление или ошибочный прием.

Классификация антидепрессантов по механизму действия:

I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов:

1. Неизбирательного действия (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов):

• блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина – трициклические антидепрессанты (амитриптилин**, имипрамин**, кломипрамин**, миансерин, пипофезин**).

2. Избирательного действия:

• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – флуоксетин**, циталопрам, пароксетин**, тразодон, миртазапин, вортиоксетин;

• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСНА, другие антидепрессанты) – дулоксетин, венлафаксин.

II. Ингибиторы моноаминооксидазы (иМАО).

1. Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (неселективные ингибиторы МАО) – в России неселективные ингибиторы МАО изъяты из оборота в связи с неблагоприятным соотношением риск-польза)

2. Избирательного действия, ингибируют МАО-A (ингибиторы МАО типа А) – пирлиндол

К тяжелым отравлениям, чаще всего приводит употребление трициклических антидепрессантов (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов) и неселективных ингибиторов МАО. Селективные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов и ингибиторы МАО типа А редко вызывают тяжелые отравления, если эти средства применялись отдельно.

В основе действия трициклических антидепрессантов (ТЦА) лежит блокада обратного захвата норадреналина, серотонина и частично дофамина. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливается большое количество медиаторов и их эффекты существенно возрастают. Препараты данной группы в той или иной степени являются обратимыми конкурентными блокаторами М-холинорецепторов, вызывая центральный и периферический антихолинергический (холинолитический) синдром. Трициклические антидепрессанты (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов) также блокируют периферические α₁-адренорецепторы, вызывая вазодилатацию и ортостатическую гипотонию. ТЦА оказывают антигистаминное действие, которое усиливает седацию и понижает «судорожный порог», что может способствовать развитию судорог.

Кардиотоксическое действие ТЦА обусловлено прямым токсическим воздействием на проводящие пути сердца. Препараты блокируют вход натрия в кардиомиоциты проводящей системы миокарда. Нарушение деполяризации в проводящей системе сердца замедляет распространение возбуждения по миокарду желудочков, что проявляется расширением комплекса QRS на ЭКГ. Блокада α-адренорецепторов, наряду со снижением сократимости миокарда, вызывает артериальную гипотонию. Одновременное усиление активности синусового узла (вследствие антихолинергического действия) на фоне снижения проводимости в A-V соединении, особенно в волокнах Пуркинье, создает условия для развития эктопии, формирования идиовентрикулярных ритмов с широким комплексом QRS.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) начали применяться в начале 1980-х гг. и до сих пор считаются препаратами выбора при депрессии. Их эффективность, по большей степени, не уступает ТЦА, а побочные эффекты значительно менее выражены. В отличие от ТЦА они не связываются с холинорецепторами, рецепторами ГАМК, не влияют на быстрые натриевые каналы и на обратный захват норадреналина, поэтому для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) эффекты. На фоне их применения редко возникает седация и ортостатическая гипотензия, значительно ниже и риск кардиотоксического действия. Однако СИОЗС представляют большую опасность при приеме в комбинациях с наркотическими анальгетиками и иМАО и иМАО-А в связи с высокой вероятностью развития серотонинового синдрома.

Ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО и иМАО-А) стали применяться в начале 1950-х гг. По структуре некоторые ингибиторы МАО обладают амфетаминоподобным действием. Ингибиторы МАО блокируют активность фермента, разрушающего норадреналин, дофамин и серотонин, в результате чего формируется избыток катехоламинов и гипертензионный синдром. Поскольку МАО локализована во многих органах, то отравления ингибирующими ее препаратами часто сопровождаются развитием ишемических повреждений органов (печени, сердца и др.). При комбинации иМАО и МАО-А с другими фармакологическими средствами (антигипертензивными, антиаритмическими препаратами, наркотическими анальгетиками, СИОЗС) отравления могут сопровождаться развитием серотонинового синдрома – редкой, но смертельно опасной реакции организма на приём больших доз лекарственных препаратов, повышающих серотонинергическую передачу. Риск этого расстройства особенно высок при сочетании антидепрессантов группы иМАО (иМАО-А) и СИОЗС. Ингибиторы МАО способны ингибировать пиридоксинзависимимые ферменты (пиридоксинфосфокиназу, дофаминдекарбоксилазу, глутаматдекарбоксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома, который обычно развивается на высоте делирия.

Фармакокинетика.

Всасывание. Антидепрессанты являются липофильными соединениями, быстро и практически полностью всасываются в ЖКТ. Биодоступность амитриптилина** – 30-60%, имипрамина** – 22-77%, пипофезина** около 80%. В среднем время достижения максимальной сывороточной концентрации составляет 2-8 часов. Т_½ варьирует от 7 до 58 ч. Антидепрессанты – это вещества с большими объемами распределения (15-40 л/кг). Трициклические антидепрессанты – слабые основания с высоким рКа, поэтому изменения КОС влияют на степень ионизации молекул.

Распределение и метаболизм. Соотношение распределения между кровью и тканями составляет от 1:10 до 1:30, соответственно, с преимущественным накоплением препаратов в ткани мозга, печени и миокарда. Этот факт объясняет малую эффективность форсированного диуреза и гемодиализа при отравлении антидепрессантами. Связь с белками плазмы высокая, так у амитриптилина** она составляет 95%, у имипрамина** – 85%, у пипофезина** – 90%. Объем распределения для амитриптилина** – 20 л/кг, кломипрамина** от 7 до 20 л/кг, имипрамина** – 15 л/кг. Препараты в значительной степени подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выводится из организма в основном почками. Периоды полувыведения (Т_½) из плазмы крови составляют для амитриптилина** – 17-40 ч, циталопрама – 33-37 ч., флуоксетина** – 24-144 ч., пароксетина** – 3-44 ч. Для препаратов этой группы характерным является энтерогепатический цикл, что способствует длительному течению токсикогенной стадии.

Токсические эффекты проявляются при употреблении доз выше 500 мг, смерть наступает при единоразовом приеме амитриптилина в дозах выше 1200 мг. Концентрация ТЦА в плазме крови, соответствующая тяжелым отравлениям, составляет более 1 мкг/мл. Узкий терапевтический диапазон концентраций антидепрессантов определяет высокий риск отравления даже при приеме этих лекарственных средств в лечебной дозе. Терапевтические, токсические и летальные концентрации в крови некоторых антидепрессантов приведены в таблице.

Таблица 1 – терапевтические, токсические и летальные концентрации антидепрессантов (по Bulletin of TIAFT, 1996)

1.2.2. Этиология и патогенез острых отравлений антипсихотическими средствами (нейролептиками)

Антипсихотические средства (нейролептики) принято подразделять на «типичные» и «атипичные» нейролептики (НЛ). Основное различие заключается в том, что для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения):

I. Типичные нейролептики:

1. производные фенотиазина (алифатические производные фенотиазина, пиперазиновые производные фенотиазина, пиперидиновые производные фенотиазина) (хлорпромазин**, трифлуоперазин**, левомепромазин**, перфеназин**, перициазин**);

2. производные тиоксантена (хлорпротиксен, флупентиксол**);

3. производные бутирофенона (галоперидол**, дроперидол**);

II. Атипичные нейролептики:

1. бензамиды (сульпирид**, тиаприд);

2. производные дибензодиазепина (диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины) (клозапин, кветиапин**).

Нейролептики (антипсихотические средства) являются антагонистами серотониновых и дофаминовых рецепторов. Препараты этой группы оказывают антипсихотическое и, в разной степени выраженности, седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций). Психоседативное действие характеризуется общим успокоением, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности, уменьшением агрессивности.

Основное нейрохимическое действие антипсихотических средств базируется на блокаде рецепторных систем, преимущественно дофаминовой и серотониновой, ответственных за развитие психоза. Для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блокадой постсинаптических дофаминовых D₂-рецепторов лимбической системы. Угнетение передачи в мезолимбической системе ответственно за развитие антипсихотического эффекта, в нигростриарной области – за экстрапирамидные побочные эффекты, а в тубероинфундибулярной зоне – за нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию. Седативное действие антипсихотических средств связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Для некоторых антипсихотических средств (например, алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы головного мозга.

Группа типичных антипсихотических средств воздействует, прежде всего, на дофаминовые рецепторы, в то время как атипичные НЛ влияют в большей степени на метаболизм серотонина и других нейромедиаторов, соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства. Типичные НЛ снижают порог судорожной готовности, что может приводить к развитию эпилептических припадков. При применении «атипичных» антипсихотических средств этот эффект наблюдается относительно редко или выражен слабо.

Считают, что чем более выражен дофаминолитический эффект препарата, тем выше его антипсихотический потенциал и тем в большей степени формируются экстрапирамидные нарушения. В редких случаях развивается злокачественный нейролептический синдром. В основе его развития лежит блокада D₂-рецепторов стриатума, которая вызывает мышечную ригидность и тремор, что приводит к интенсивной продукция тепла. Снижение дофамина также нарушает регуляцию серотонинергических структур в стриатуме и гипоталамусе, которые отвечают за процессы терморегуляции. Кроме влияния на дофаминовые и серотониновые рецепторы, многие НЛ блокируют рецепторы других медиаторных систем головного мозга и вегетативной нервной системы. Например, блокада М-холинорецепторов, α₁-адренорецепторов и H₁-гистаминовых рецепторов вызывает развитие седативного эффекта, центрального и периферического холинолитического синдрома и развитие гипотензии. Ряд НЛ (тиоридазин**) обладает кардиотоксическим действием.

Механизм токсического действия НЛ:

1. Блокада дофаминергических систем ЦНС с развитием экстрапирамидных нарушений и злокачественной гипертермии.

2. Блокада α₁-адренорецепторов, которая приводит к развитию артериальной гипотонии.

3. Блокада М-холинорецепторов, проявляющаяся центральным и периферическим антихолинергическим синдромом.

4. Кардиотоксическое действие – блокада быстрых натриевых каналов, которая проявляется расширением комплекса QRS и угнетением сократительной функции миокарда, а также блокада калиевых каналов, что приводит к удлинению интервала QT и пируэтной тахикардии.

Таблица 2 – Механизм токсического действия некоторых НЛ

Токсикокинетика НЛ. Антипсихотические средства, в особенности алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина, хорошо растворяются в воде и липидах, быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрации в крови достигается через 2-4 ч после приема. Биотрансформация НЛ происходит в печени. Основными путями биотрансформации являются: гидроксилирование ароматических колец; окисление атома серы в гетероцикле в сульфоксид или сульфон; N-дезалкилирование по атому азота или боковой цепи. Препараты этой группы циркулируют в составе энтерогепатического цикла. Метаболиты (и в незначительном количестве исходные продукты) выводятся печенью и почками. Длительность эффекта зависит от энтерогепатической циркуляции и активности метаболитов. При приеме очень больших доз выведение растягивается до 6 дней. С мочой выводятся оксипроизводные препаратов.

Таблица 3 – Фармакологические свойства некоторых НЛ

Токсичность, летальные дозы и концентрации. Антипсихотические средства имеют довольно малую терапевтическую широту (таблица 4).

Таблица 4 – Терапевтические, токсические, летальные концентрации некоторых НЛ

1.2.3. Этиология и патогенез отравлений препаратами лития

Литий – щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната, а также цитрата, сукцината, оротата, хлорида и сульфата лития. В России из солей лития используют только карбонат (лития карбонат).

Литий обладает сложным, до конца не изученным механизмом действия. Являясь одновалентным катионом, литий через быстрые натриевые каналы проходит внутрь клетки, где частично замещает натрий. Однако ионы лития более медленно выходят из клеток, что нарушает скорость обмена вне- и внутриклеточных ионов натрия и калия. В результате электролитной диссоциации нарушается процесс деполяризации и распространения нервных импульсов. Однако большой латентный период между приёмом лития и началом его действия говорит о том, что эффект лития не обусловлен только быстрыми биохимическими процессами. В последние годы изучалось влияние лития на внутриклеточные сигналы, рост и развитие нейронов. В настоящее время считается, что механизм действия лития связан с истощением запасов инозитола в ЦНС. Имеются данные о влиянии лития на высвобождение серотонина, норадреналина и дофамина.

Соли лития быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная сывороточная концентрация достигается через 1-2 часа. При приеме больших доз препарата максимальная сывороточная концентрация достигается через большее время и возможны ее неоднократные подъемы. Объем распределения лития составляет 0,6-0,9 л/кг. Препарат не связывается с белками плазмы и свободно распределяется во всех жидкостях организма. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает медленно. Выводится литий с мочой – 95%, остальные 5% – с калом. Процесс реабсорбции лития в почечных канальцах напрямую зависит от концентрации натрия – при недостаточном количестве натрия литий подвергается обратному всасыванию и его концентрация в крови возрастает. Таким образом, натрия хлорид** служит естественным противоядием при литиевой интоксикации.

1.2.4. Этиология и патогенез острых отравлений психостимуляторами, средствами, применяемыми при СДВГ и ноотропными препаратами

Психостимуляторы, средства, применяемые при СДВГ и ноотропные препараты – это группа психотропных препаратов, которые оказывают возбуждающее действие на психическое и физическое состояние организма. Нежелательными свойствами данной группы лекарственных препаратов является быстро формирующаяся лекарственная зависимость (физическая и психическая). Препараты назначаются при астенических состояниях различного генеза, синдроме дефицита внимания с гиперреактивностью, ступорозных состояниях, невротических расстройствах с заторможенностью, нарколепсии. Препараты для лечения ожирении центрального действия обладают похожим механизмом действия и могут вызывать аналогичную клиническую картину при отравлении.

Из препаратов этой группы в РФ зарегистрирован кофеин** и фиксированная комбинация мезокарб+дамантилбромфениламин. Входящий в состав препарата мезокарб реализует психоактивирующее действие через стимуляцию катехоламинергических, в том числе норадренергических и дофаминергических систем, что может приводить к истощению нейрональных депо, а входящий в состав препарата адамантилбромфениламин усиливает синтез дофамина de novo, стимулируя экспрессию гена тирозингидроксилазы, обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим действием.

Фармакокинетика. После приема внутрь оба компонента средства хорошо распределяются в органах и тканях, проникают через ГЭБ, биотрансформируются в печени. T1/2 для мезокарба составляет 18,2 ч, для адамантилбромфениламина 55,4 ч.

Производные ксантина. Препарат из группы метилксантинов (производные ксантина) – кофеин**. Это алкалоид, содержащийся в листьях чая, семенах кофе, какао и в других растениях. Отличительной особенностью кофеина** является сочетание психостимулирующего и аналептического действия. Аналептическая активность связана с прямым стимулирующим влиянием кофеина** на дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Кофеин** оказывает тонизирующее влияние на церебральные сосуды, чем объясняется его эффективность при мигрени. Выпускается препарат в таблетированной и инъекционной формах, также он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками и другими веществами. При длительном применении кофеина** развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм). Психостимулирующий эффект кофеина** обусловлен его способностью блокировать центральные аденозиновые (А₁ и А₂) рецепторы. Аденозин (промежуточный продукт метаболизма АТФ), возбуждая A₁-рецепторы головного мозга, уменьшает образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к угнетению функциональной активности нейронов (торможению). Через А₂-рецепторы аденозин подавляет активность D₂-дофаминовых рецепторов головного мозга. Кофеин**, за счет устранения тормозного действия аденозина вызывает возбуждение в ЦНС и активирует дофаминергическую систему. Особенностью действия кофеина** является то, что он усиливает работу нейронов, которые в данный момент вовлечены в физиологические реакции и в которых в ответ на действие медиаторов синтезируются циклические нуклеотиды.

За счет избыточной центральной и периферической адренергической стимуляции психостимулирующие лекарственные средства обладают нейротоксическим (психопатическим) и кардиотоксическим действием. Помимо этого, длительное или чрезмерное напряжение адренергической системы может привести к истощению депо катехоламинов и срыву симпатоадреналовой системы срочной адаптации организма.

Кофеин** – липофильное соединение, быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность кофеина** 100%. Время достижения максимальной концентрации составляет 30-45 минут. Период полувыведения составляет 2-4 часа. Основными путями метаболизма является деметилирование различных атомов азота. Деметилирование N₃ атома приводит к образованию параксантина; при деметилировании N₁ атома образуется теофиллин (вазодилататор, усиливает мозговой и мышечный кровоток); деметилированным производным кофеина** по N₇ атому является теобромин (релаксант мышечных волокон, бронхиол и сосудов). Метаболизм осуществляется печёночной системой цитохромов P450 в следующем соотношении: 84% кофеина** метаболизируется в параксантин, 12% – в теобромин, 4% – в теофиллин. Около 10% кофеина** выводится почками в неизмененном виде. Токсическое действие кофеина** проявляется при концентрации в крови более 10 мг/мл. Смертельной считается доза более 10 г.

Ноотропные препараты (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) активируют высшие интегративные функции головного мозга – стимулируют умственную деятельность, улучшают память, облегчают процессы обучения, а также повышают устойчивость мозга к разнообразным вредным воздействиям. К этой группе препаратов относятся производные пирролидона и пиридоксина (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) – пирацетам**, фонтурацетам**; производные и аналоги ГАМК (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) – гамма-аминомасляная кислота, никотиноил гамма-аминомасляная кислота, аминофенилмасляная кислота; нейропептиды и их аналоги (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) – омберацетам, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин**, пиридоксин+треонин, глицин**; витаминоподобные средства (другие психостимуляторы и ноотропные препараты) – идебенон. В основе их фармакологического действия лежит влияние на обменные (энергетические) процессы мозга – усиление синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов. Некоторые препараты имитируют метаболические эффекты ГАМК.

Другие психостимуляторы (общетонизирующие препараты). К группе этой группе можно отнести лекарственные средств растительного происхождения, применяемые в качестве тонизирующих средств – спиртовые настойки и экстракты: женьшеня корня, элеутерококка колючего корневища и корни, лимонника китайского семена, родиолы розовой корневища и корня, заманихи корневища с корнями, аралии маньчжурской корня, левзеи сафлоровидной корневища с корнями. Механизм действия препаратов недостаточно изучен, но длительный опыт применения показал, что препараты оказывают стимулирующее (тонизирующее) действие на ЦНС и функции организма в целом.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно данным токсикологических центров в нашей стране, отравления психотропными средствами занимают третье место в структуре острых отравлений, после отравлений наркотиками и алкогольсодержащей продукцией. Летальность в этой группе отравлений составляет 1,7%. Наиболее частой причиной смертельных исходов являются отравления ТЦА. За последние 5 лет в 1,7 раза отмечен рост острых отравлений антидепрессантами, в первую очередь, среди граждан молодого трудоспособного возраста. Регистрируется снижение количества отравлений ТЦА, при этом количество отравлений СИОЗС увеличилось – флувоксамином в 1,3 раза, флуоксетином** – 1,6 раза, сертралином** – 8 раз. Причина отравлений в 72-77% случаях суицидальные намерения, в 10-15% – рекреационные цели, в 10-18% – самолечение. Доля больных в возрасте 16-30 лет выросла с 25 до 48,6%, лиц 60 лет и старше снизилась с 25 до 16%. Основными препаратами из группы НЛ, вызывающих тяжелые отравления являются производные бутирофенона и алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина. Тяжелое клиническое течение, с высокой вероятностью развития осложнений, характерно и для отравлений НЛ дибензодиазепинового ряда (диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины) – клозапином.

Одной из причин отравлений НЛ могут быть ятрогенные передозировки. При использовании антипсихотических средств возможно развитие побочных эффектов в виде злокачественного нейролептического синдрома или резистентного к лечению острого экстрапирамидного синдрома, что также может послужить причиной госпитализации в токсикологические отделения.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Отравления психотропными средствами, не классифицированные в других рубриках (T43) по МКБ-10 входит в группу: T36-T50 – Отравление лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами (T36-T50).

Рубрика T43 Отравление психотропными средствами, не классифицированное в других рубриках.

Подрубрики.

• T43.0 отравление трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.

• T43.1 отравление антидепрессантами-ингибиторами моноаминоксидазы.

• T43.2 отравление другими и неуточненными антидепрессантами.

• T43.3 отравление антипсихотическими и нейролептическими препаратами.

• T43.4 отравление нейролептиками-производными фенотиазинового ряда бутерофенона и тиоксантена.

• T43.5 отравление другими и неуточненными антипсихотическими и нейролептическими препаратами.

• T43.6 отравление психостимулирующими средствами, характеризующимися возможностью пристрастия к ним.

• T43.8 отравление другими психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках.

• T43.9 отравление психотропными средствами неуточненными.

Комментарии: согласно Таблице лекарственных средств и химических веществ, вызвавших отравление или другие неблагоприятные реакции (том 3 МКБ-10) к подрубрикам:

• T43.5 «Отравление другими и неуточненными антипсихотическими и нейролептическими препаратами» относятся отравления препаратами лития;

- Карбонат лития;

• T43.6 «Отравление психостимулирующими средствами, характеризующимися возможностью пристрастия к ним» относятся отравления препаратами группы «психостимуляторы, средства, применяемые при СДВГ и ноотропные препараты»;

- Кофеин**;

• T43.8 «Отравление другими психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках», относятся производные жирных кислот;

- Гамма-аминомасляная кислота.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В зависимости от клинической картины заболевания острые отравления психотропными средствами различаются по степени тяжести. При определении степени тяжести необходимо учитывать только реальные клинические симптомы, не проводя оценку риска на основе таких параметров, как количество проглоченного яда и концентрация веществ в сыворотке. Критерии для оценки тяжести отравлений предложены членами Европейской ассоциации клинических токсикологических центров и токсикологов-клиницистов (Приложение Г1).

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. Клиническая картина отравления антидепрессантами

Симптомы отравления, в основном, возникают через 2-3 ч после приема препаратов. Нередко при поступлении выявляются лишь минимальные симптомы, но в течение ближайших часов могут развиться тяжелые нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. У ТЦА низкий порог токсического действия, поэтому доза 10-20 мг/кг может оказать выраженное токсическое воздействие на указанные системы. Острые отравления антидепрессантами характеризуются следующими нарушениями:

• острое токсическое поражение центральной нервной системы;

• м-холиноблокирующее действие (холинолитический синдром центрального и периферического типа);

• сердечно-сосудистые нарушения;

• серотониновый синдром.

Острое токсическое поражение центральной нервной системы проявляется, в основном, в виде угнетения сознания различной степени выраженности – от оглушения до глубокой комы. Реже наблюдаются эпилептические припадки, развивающиеся в течение первых двух часов отравления. Они обычно кратковременны и носят генерализованный характер. Крайне опасным и прогностически неблагоприятным считается сочетание судорожного и холинолитического синдромов, даже при отсутствии нарушений ритма сердца.

Холинолитический синдром («антихолинэргический») центрального типа клинически проявляется возбуждением на фоне спутанного сознания (так называемое «холинолитическое опьянение») или угнетением сознания. Отмечаются различные варианты нарушений сознания (дезориентация в пространстве, месте, времени, галлюцинации, бред, возбуждение или делирий, угнетение сознания от сопора до комы). Причем в токсических дозах наиболее выраженная продуктивная симптоматика развивается при отравлении ТЦА. Периферический холинолитический синдром проявляется гиперемией и сухостью кожных покровов, сухостью во рту, мидриазом, расстройством аккомодации (нечёткость и расплывчатость зрения вблизи, неспособность сфокусировать глаза на близком расстоянии), тахикардией, ослаблением перистальтики кишечника вплоть до развития пареза, задержкой мочеиспускания (мочевой пузырь, как правило, пальпируется). Отмечается миоклония или хореподобные движения. Клиническая картина антихолинергического синдрома можно распознать мнемоникой: «слепой как летучая мышь, красный как свекла, горячий как заяц, сухой как кость, безумный как шляпник».

Сердечно-сосудистые нарушения при отравлении антидепрессантами обусловлены прямым токсическим воздействием токсиканта на сократимость и проводящую систему сердца, а также снижением общего периферического сопротивления сосудов. Такое действие антидепрессантов рассматривается, как первичный кардиотоксический эффект (ПКЭ). При отравлениях антидепрессантами (преимущественно ТЦА) первичный кардиотоксический эффект возникает у 21,5% больных при концентрации препарата в крови свыше 4,5 мкг/мл. Характерными ЭКГ-признаками ПКЭ является развитие полной блокады одной из ножек пучка Гиса, в половине случаев в сочетании с AV-блокадой I степени. Расширение комплекса QRS свыше 120 мс и его деформация является предвестником жизнеопасных нарушений сердечного ритма и маркером неврологических осложнений. У 33% больных с шириной комплекса QRS более 100 мс развиваются эпилептические припадки. При расширении комплекса QRS до 160 мс риск желудочковых аритмий увеличивается до 50%. Если в течение 6 часов после отравления у больного не регистрируется расширение комплекса QRS более 100 мс, то риск развития аритмий и судорог считается минимальным. ТЦА вызывают типичные изменения на ЭКГ, которые позволяют поставить диагноз даже в тех случаях, когда анамнез и осмотр малоэффективны. Наибольшей диагностической чувствительностью обладает ширина комплекса QRS в отведениях от конечностей. При этом регистрируются глубокий зубец S в I отведении и высокий зубец R в отведении aVR. Пароксизмальные формы нарушения ритма – пароксизмальная тахикардия наджелудочкового и желудочкового типа, характерны при наличии холинолитического синдрома и связаны с парасимпатолитическим действием токсиканта. Блокада постсинаптических α₁-адренорецепторов при отравлении ТЦА приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и артериальной гипотензии. Кардиотоксический эффект клинически проявляется бледностью (мраморностью) кожных покровов, слабостью наполнения пульса с частотой 60-70 в минуту, низким артериальным давлением, снижением ударного и минутного объема крови. Гиповолемия при этом имеет относительный характер. Снижение массы циркулирующей крови отмечается не более чем на 12-25%. Указанные клинические признаки свидетельствуют о развитии экзотоксического шока по кардиогенному типу. При этом отмечается снижение сократительной функции сердца на 40-60%.

При отравлении иМАО и иМАО-А развивается «адренергический синдром», клинически проявляющийся высоким артериальным давлением, бледностью и влажностью кожных покровов. По мере увеличения концентрации препарата в плазме происходит трансформация «адренергического синдрома» в «антихолинергический». Отмечается снижение артериального давления за счет уменьшения сердечного выброса. При длительной экспозиции токсиканта развивается «α-адренолитический синдром», который характеризуется резким снижением артериального давления. Фазность трех типов изменений показателей системной гемодинамики («адренергический» синдром → «антихолинэргический» синдром → «α-адренолитический» синдром) происходит при развитии сопутствующего хинидиноподобного действия антидепрессантов, поэтому угроза развития аритмии сохраняется на всем протяжении токсикогенной фазы отравления.

Серотониновый синдром – самый распространенный и тяжелый побочный эффект действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), особенно если они принимаются одновременно с иМАО и иМАО-А. К проявлениям серотонинового синдрома относятся нарушение сознания, психомоторное возбуждение, миоклония, гиперрефлексия, потливость, тремор, диарея, нарушения координации, мышечная ригидность и гипертермия. Длительная тяжелая гипертермия может вызывать лактатацидоз и рабдомиолиз с нарушениями функции почек и печени.

Тяжесть отравления антидепрессантами зависит от степени нарушений сердечной деятельности (наличие и выраженность ПКЭ) и расстройства сознания.

Легкая степень отравления характеризуется начальными симптомами расстройства сознания: сонливостью, оглушением, дезориентацией, могут быть зрительные галлюцинации. У 30% больных развивается холинолитический синдром периферического типа (гиперемия кожи, сухость слизистых оболочек, мидриаз, тахикардия, умеренная артериальная гипертензия).

Средняя степень тяжести отравления характеризуется поверхностным или глубоким сопором. В 8-10% при сопорозном состоянии возникает холинолитический синдром центрального (двигательное возбуждение, слуховые и зрительные галлюцинации) и периферического типов (тахикардии, артериальная гипертензия, мидриаз, гиперемия, сухость кожи). Возможно развитие аритмий и нарушений дыхания по аспирационно-обтурационному типу.

Тяжелое отравление характеризуется глубоким угнетением сознания (кома). В 24,6% случаев отравлений коматозное состояние сопровождается нарушением внешнего дыхания по смешанному типу. Холинолитический синдром наблюдается только после выхода больного из коматозного состояния и протекает вначале по центральному типу, переходя в периферический. Судорожный синдром отмечается у 6% больных. Характерным является расширение комплекса QRS до 0,11-0,12 сек и более, вплоть до полной поперечной блокады, сопровождающейся брадикардией, что является неблагоприятным прогностическим признаком.

Осложнения. Осложнения развиваются как в токсикогенной, так и в соматогенной стадиях отравлений. Для токсикогенной стадии характерны экзотоксический шок, нарушения дыхания, судороги, что соответствует клиническим проявлениям тяжелой степени отравления антидепрессантами. В соматогенной стадии чаще всего развиваются трахеобронхит, пневмония, отек головного мозга, миоренальный синдром с острой почечной недостаточностью. Частота развития этих осложнений будет зависеть от того, насколько быстро пострадавший был госпитализирован, обследован и начато адекватное лечение.

Непосредственными причинами смерти являются: в токсикогенной стадии – ПКЭ с угрожающим жизни нарушением внутрисердечной проводимости, фибрилляция желудочков, экзотоксический декомпенсированный шок, эпилептический статус с гипертермией, нарушения дыхания. Поэтому при подозрении или установленном диагнозе отравления антидепрессантами больному необходимо провести ЭКГ исследование (регистрация электрокардиограммы). В случае отравления средней и тяжелой степени – обеспечить круглосуточное мониторирование сердечной деятельности (мониторирование электрокардиографических данных), артериального давления (суточное мониторирование артериального давления) и поместить пациента в отделение/палату реанимации и интенсивной терапии до восстановления сознания и самостоятельного адекватного дыхания, нормализации ЭКГ (комплекс QRS должен быть менее 0,1 сек.).

В соматогенной стадии причиной смерти может быть сердечно-сосудистая недостаточность и дыхательная недостаточность на фоне тяжелых гнойно-септических осложнений, сепсиса, полиорганной недостаточности, миоренального синдрома.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (по АТХ группа «другие антидепрессанты») редко вызывают тяжелые отравления. В отличие от ТЦА и иМАО (иМАО-А) они не оказывают антихолинергического и α-адреноблокирующего действия, не вызывают седации и риск кардиотоксического действия при отравлении препаратами этих групп значительно ниже. При отравлении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина ранними признаками отравления являются: тошнота, рвота, нечеткость зрения, реже – угнетение ЦНС и синусовая тахикардия. Описаны эпилептические припадки и расширение комплекса QRS, однако они встречаются редко. Исключение составляет циталопрам, при передозировке которого наблюдаются удлинение QT и эпилептические припадки (оба эффекта дозозависимые). Блокада быстрых натриевых каналов обычно клинически не проявляется, хотя описаны случаи расширения QRS и синусовой тахикардии со смертельным исходом.

1.6.2. Клиническая картина отравления нейролептиками (антипсихотическими средствами)

Течение заболевания подобно отравлению снотворными средствами протекает с дозозависимым токсическим эффектом – нарушением сознания от сонливости до комы. Многие НЛ, обладая сильным М-холиноблокирующим действием, могут вызывать холинолитический синдром, который клинически проявляется тахикардией, уменьшением слюно-, потоотделения, гиперемией и сухостью кожи, мидриазом (в некоторых случаях, наоборот, миозом), ослаблением перистальтики, задержкой мочеиспускания. Может наблюдаться центральный холинолитический синдром (делирий). Часто отмечается умеренное повышение температуры тела из-за снижения теплоотдачи вследствие уменьшения потоотделения и повышения теплопродукции. Развивается артериальная гипотония (α1-адренолитический синдром). Изменения на ЭКГ идентичны изменениям при отравлении ТЦА (расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия).

Развитие интоксикации характеризуется сменой фаз из-за воздействия НЛ на различные медиаторные структуры. Так, при отравлении алифатическими, пиперазиновыми, пиперидиновыми производными фенотиазина и тиоксантена средней степени тяжести развивается холинолитический синдром, который при прогрессировании интоксикации сменяется α-адренолитическим синдромом, который переходит в экзотоксический шок. Следует отметить, что алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина вызывают глубокую блокаду α-адренорецепторов терминального отдела сосудистого русла, с чем связана резистентность гипотонии к проводимой терапии.

При отравлении НЛ с выраженной дофаминолитической активностью развиваются экстрапирамидные нарушения. Сильные НЛ (галоперидол**) значительно чаще вызывают экстрапирамидные расстройства по сравнению со слабыми (хлопромазин**, тиоридазин**). Нейролептический синдром (нейролептические экстрапирамидные расстройства) – это комплекс неврологических осложнений, проявляющийся двигательными нарушениями. В соответствии с американской классификацией DSM-IV все экстрапирамидные двигательные расстройства можно разделить на паркинсонизм (акинето-ригидный и гиперкинето-ригидный синдром), острую дистонию (дискинетический синдром) и острую акатизию (гиперкинетический синдром).

Нейролептический паркинсонизм включает в себя брадикинезию (замедленный темп движений, трудность начальных движений, трудность поворотов), ригидность (скованность, напряжённость мышц), симптом зубчатого колеса (прерывистость, ступенчатость движений), тремор конечностей, маскообразное лицо, слюнотечение.

Острая дистония (ранняя дискинезия) проявляется непроизвольными движениями в виде спастических сокращений отдельных групп мышц по всему телу. При этом происходит вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз (торзионные спазмы); приступообразное напряжение мышц лица, глотки, насильственное высовывание языка, затруднение глотания, дыхания и речи, насильственные повороты головы в сторону или запрокидывание её назад (синдром Куленкамфа-Тарнова); хореоатетоз – комбинация хореи (быстрые, порывистые движения) и атетоза (медленные судорожные движения). Эти два типа патологических движений (хорея и атетоз) сосуществуют, хотя один из компонентов может быть выражен в большей степени. Атетоз в пальцах проявляется медленными, извивающимися, червеобразными движениями. Атетоз мышц лица проявляется искривлением рта, подергиванием губ и языка. Хорея – разнообразные быстрые насильственные движения мышц туловища и конечностей, шеи и лица, не ритмичные и не последовательные.

Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью к движению и изменению позы (синдром «беспокойных ног», больные «елозят» в кровати, не находя удобного положения, наблюдаются суетливость, ажитация).

Злокачественный нейролептический синдром. Средства, которые наиболее часто вызывают его развитие это – галоперидол**, алифатические, пиперазиновые, пиперидиновые производные фенотиазина, производные бутирофенона и тиоксантена. Развитие синдрома проявляется нарастающей ригидностью мышц и повышением температуры, резистентной к антипиретической терапии. Клиническая симптоматика прогрессирует в течение 24-72 ч. Синдром протекает на фоне гипергидроза, что ведет к дополнительной потере жидкости. Основные клинические проявления – это мышечная ригидность, гипертермия (чаще всего фебрильная), вегетативные сдвиги, психические нарушения. Степень выраженности мышечной ригидности разная – от гипертонуса мышц до симптома «свинцовой трубы», когда наблюдается крайняя резистентность к пассивным движениям. При злокачественном нейролептическом синдроме могут наблюдаться следующие экстрапирамидные расстройства: бради- и акинезия, симптом «зубчатого колеса», миоклонус, тремор, хорея, опистотонус, дизартрия, афония, дисфагия, акатизия, дистония, эпилептиформные припадки, гиперрефлексия, нистагм и дискоординация. Соматические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме, обусловленные дисфункцией вегетативной нервной системы, многообразны: тахикардия и другие сердечные дизритмии, лабильность артериального давления, тахипноэ, бледность кожи, потливость, слюнотечение, недержание мочи. Наблюдаются симптомы обезвоживания: сухость слизистых оболочек, впалые глаза, пониженный тургор кожи. Психические нарушения при злокачественном нейролептическом синдроме разнообразны: от тревоги, спутанности, возбуждения или делирия до тяжёлой кататонии, акинетического мутизма, ступора и комы. Последствиями злокачественного нейролептического синдрома являются:

• гипотензия, дегидратация, шок;

• рабдомиолиз, острая почечная недостаточность;

• развитие аритмий за счет метаболического ацидоза и прямого кардиотоксического действия НЛ.

При отравлении НЛ легкой степени основными симптомами являются вялость, апатия, общая слабость, головокружение. В дальнейшем появляются сонливость, мышечная гипотония, развивается длительный сон, из которого больные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В случае отравления хлорпротиксеном регистрируют мидриаз; при отравлениях алифатическими, пиперазиновыми, пиперидиновыми производными фенотиазина и галоперидолом** – миоз. Расстройств функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем обычно не наблюдают. Возможно появление умеренно выраженной тахикардии. Могут развиваться легкие экстрапирамидные расстройства – гипокинезия, ригидность мышц затылка, тризм, тремор, которые могут проходить самостоятельно.

При отравлении средней степени тяжести наблюдается угнетение сознания до уровня сопора с периодическими периодами возбуждения. Более характерным является сужение зрачков, но может быть и их расширение. Рефлексы могут быть ослабленными, но чаще наблюдают гиперрефлексию; возможно возникновение дистонии мышц. Отмечают ригидность мышц затылка, тризм с вынужденными гримасами, спастичность конечностей, кривошея (тортиколиз), окулогирный криз (судорога взора), судороги типа атетоза, иногда появляются патологические рефлексы, каталептоидные состояния. Возможно возникновение одышки, а при длительном нарушении дыхания и гипотензии возможно появление цианоза. Обычно регистрируется снижение температуры тела, однако в некоторых случаях отравление средней степени тяжести протекает с гипертермией. Сравнительно часто возникает парез кишечника и задержка мочеотделения.

Отравление тяжелой степени характеризуются развитием комы. Дыхание становится поверхностным, хрипящим, в дальнейшем приобретает характер периодического (типа Чейн-Стокса). Кожа бледная, покрыта холодным липким потом, появляется цианоз. Рефлексы могут быть усилены, но затем утрачиваются, исчезает реакция зрачков на свет. Появляются признаки сердечной недостаточности, которые проявляются гипотонией, тахикардией, пульсом слабого наполнения и напряжения. Иногда возникают судороги: клонические, тонические, типа опистотонуса и типа карпопедального спазма. Тяжелые формы экстрапирамидного синдрома включают в себя развитие серийных торзионных спазмов (тоническое сокращение мышц туловища с перекручиванием), серийных пароксизмов синдрома Куленкамфа-Тарнова и другие двигательные кризы с дискинезиями и вегетативными нарушениями проявляющиеся в форме серийных припадков. Обычно судороги слабо выраженные, но длительные и повторные. По времени возникновения судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне развившейся комы или коллапса. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра или развития сердечно-сосудистой недостаточности.

Осложнения. Типичным поздним осложнением, ведущим к смертельному исходу, является пневмония. На фоне восстановления функций ЦНС, даже после исчезновения симптомов острого отравления, могут возникать паркинсоидные явления с тремором и спастичностью. Возможно, длительное сохранение головных болей, депрессии, развитие ретроградной амнезии.

Особенности клинической картины отравлений некоторыми НЛ.

Хлорпромазин** – препарат фенотиазинового ряда, обладающий широким спектром действия. Препарат оказывает выраженное влияние, как на центральную, так и на периферическую нервную систему. Для хлорпромазина** характерно седативное действие, а также способность вызывать экстрапирамидные расстройства. Отличительной особенностью хлорпромазина** является его миорелаксирующее действие. Оно связано с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса, в основном, за счет воздействия на базальные ядра. Хлорпромазин** угнетает рвотный рефлекс в результате блокирования дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка. Хлорпромазин** оказывает влияние и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено α-адреноблокирующее действие, в результате которого наступает «извращение» эффекта адреналина и артериальное давление снижается. В результате М-холиноблокирующего действия хлопромазина** при отравлении этим препаратом наблюдается снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез. В редких случаях развивается злокачественный нейролептический синдром. Считается, что он является результатом идиосинкразии к назначенному препарату, а 10-20% таких больных погибают.

Трифлуоперазин** – препарат фенотиазинового ряда, характеризуется менее выраженным седативным, гипотензивным и миорелаксирующим действием. Но риск развития экстрапирамидных расстройств выше, чем у аминазина.

Хлорпротиксен. Препарат вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, гипотензивное действие выражено незначительно.

Галоперидол** – производное бутирофенона. Высокая антипсихотическая активность галоперидола** при отравлениях проявляется сильнейшим экстрапирамидным синдромом. Седативное действие выражено слабо. Для препарата характерно незначительное угнетение периферических α-адренорецепторов и отсутствие ганглиоблокирующего атропиноподобного действия, в силу чего препарат не снижает артериальное давление и не вызывает холинолитический синдром.

Сульпирид** – производное бензамида. Препарат является избирательным блокатором дофаминовых D2-рецепторов, поэтому экстрапирамидные расстройства при отравлении выражены в небольшой степени. При отравлении сульпиридом** возможна небольшая гипотензия и незначительный седативный эффект.

Клозапин – нейролептик с выраженным седативным эффектом. Особенностью этих отравлений является тяжелое течение и высокая летальность, достигающая 30%. Клиническая картина отравлений клозапином отличается специфичностью. Считается, что фармакологическое действие клозапина включает несколько компонентов (центральное и периферическое холинолитическое, α-адренолитическое, антисеротониновый и антигистаминный эффекты, торможение высвобождения дофамина пресинаптической мембраной). Мнение различных авторов о ведущем механизме существенно расходятся. Тем не менее, большинство авторов считает, что наиболее выраженными при отравлении являются центральные холинолитические эффекты.

Кинетика препарата хорошо изучена. Наиболее значимы такие показатели, как быстрое всасывание после приема внутрь (максимальная концентрация в крови – через 2 часа), высокая абсорбция (90-95%) и биодоступность 50-60%, значительная доля связывания с белками плазмы (95%). Метаболизм клозапина происходит, главным образом, в печени цитохромом Р4501А2 и Р4503А4 в процессе деметилирования, окисления ароматического кольца и конъюгации в результате чего образуются активные (дезметилклозапин, клозапин-N-оксид) и неактивные (глюкурониды, гидрокси- и метилтиопроизводные) метаболиты. Для клозапина характерны энтерогепатическая циркуляция и нарушения моторноэвакуаторной функции кишечника. Около 50% введенной дозы препарата выводится с мочой и до 30% с калом в виде метаболитов. Терапевтическая концентрация клозапина в крови 0,1-0,6 мкг/мл; токсическая 0,6-1,3 мкг/мл; летальная 3 мкг/мл. Считается, что токсическая доза клозапина превышает 600 мг/сутки.

Явления легкой интоксикации многообразны и включают церебральные (вялость, сонливость, головокружение, иногда – ригидность, тремор, атаксию) и сомато-вегетативные расстройства (сухость во рту, нарушения аккомодации, потоотделения и терморегуляции; гиперсаливацию; тахикардию, артериальную гипо-, реже гипертонию, изредка – изменения на ЭКГ; аритмии; расстройства со стороны ЖКТ – тошноту, рвоту, запоры; изменения биохимических показателей – повышение сывороточной активности индикаторных ферментов печени, иногда – внутрипеченочный холестаз; задержку мочеиспускания). Примечательно, что некоторые проявления носят разнонаправленный характер (артериальная гипо- или гипертензия, сухость во рту или саливация и др.), что не позволяет связать их с каким-либо одним механизмом действия препарата.

При отравлениях средней степени тяжести указанные расстройства более выражены. В первую очередь, это относится к состоянию ЦНС – наблюдаются эпизоды психомоторного возбуждения вплоть до делириозных помрачений сознания, сомноленция, сопор, поверхностная кома. Делирий, обычно, предшествующий переходу сопора в кому и проявляется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями, психомоторным возбуждением, протекающего по типу центрального холинолитического синдрома (двигательное возбуждение не выражено, ограничено пределами постели). После выхода больного из комы может повторно развиться делирий (вторичный) продолжительностью до 50 часов. Делирий, в большинстве случаев, сопровождается гиперсаливацией, бронхореей, бледностью кожных покровов, тахикардией, склонностью к гипотензии, тенденцией к сужению зрачков.

В тяжелых случаях отравления преобладает кома с нарушением витальных функций, миозом (или нормальными зрачками со сниженной фотореакцией) и снижением сухожильных рефлексов. Выраженная бронхорея и гиперсаливация на фоне угнетенного сознания приводит к развитию острой дыхательной недостаточности по аспирационно-обтурационному типу, что часто требует незамедлительных мер по восстановлению проходимости дыхательных путей. Артериальная гипертензия наблюдается чаще, чем гипотензия. Типичные для отравлений близкими по химической структуре к клозапину ТЦА изменения ЭКГ с расширением комплекса QRS наблюдается редко и его длительность, как правило, не превышает 0,12-0,14 секунды. Среди соматических расстройств выделяется ослабление перистальтики, часто наблюдается непроизвольное мочеиспускание, с последующей атонией мочевого пузыря. К частым проявлениям тяжелых отравлений клозапином, выявляемых обычно к концу 1-х и на 2 сутки, относится токсическая нефропатия и гепатопатия, с умеренным (в 2-5 раз) повышением активности индикаторных ферментов. Повышение активности КФК (в 5-20 раз), главным образом, за счет мышечной фракции фермента, обусловлено нарушением проницаемости мембран скелетной мускулатуры в результате умеренного рабдомиолиза. К наиболее частым осложнениям, развивавшимся на 2-3 сутки, относится пневмония, которая является основной причиной летальных исходов в соматогенной стадии интоксикации.

1.6.3. Клиническая картина отравления препаратами лития

Острое отравление препаратами лития на ранних стадиях проявляется желудочно-кишечными расстройствами – рвотой, диареей, болями в животе. В более тяжелых случаях у больных отмечаются расстройства сердечно-сосудистной деятельности, которые проявляются нарушениями ритма (брадикардия, экстрасистолия). Возможно появление неспецифических изменений на ЭКГ – уплощенные или инвертированные зубцы Т в грудных отведениях, удлинение интервала QT, синдром слабости синусового узла, брадикардия. Неврологические нарушения развиваются позднее, так как литий медленно проникает в ЦНС. У больных появляется тремор, фасцикуляции, гиперрефлексия, хореоатетозные гиперкинезы, клонус, дизартрия, нистагм, атаксия. В тяжелых случаях отравления нарушается сознание – оглушение, сопор, кома, возможны эпилептические припадки. Предполагают, что литий нарушает чувствительность почек к антидиуретическому гормону, что приводит к развитию нефрогенного несахарного диабета. При длительном приеме лития, возможно, туболоинтестинальное поражение почек, что может вызвать острую почечную недостаточность. По этой причине при отравлении препаратами лития необходимо контролировать уровень электролитов и мочевины крови.