Острый промиелоцитарный лейкоз

ID:

915_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C92.4

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

29.05.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество детских онкологов и гематологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

алло-ТКМ – аллогенная трансплантация костного мозга (А16.05.001)

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ATRA – третиноин

АТО – триоксид мышьяка

ауто-ТКМ – аутологичная трансплантация костного мозга (А16.05.001)

БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра

БСВ – бессобытейная выживаемость

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВДЦ – высокие дозы цитарабина**

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИА – инвазивный аспергиллез

ИФТ – иммунофенотипическое исследование

КМ – костный мозг

КИ – клинические исследования

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром

МДЦ – малые дозы цитарабина**

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МП – меркаптопурин

МПЗ – миелопролиферативное заболевание

МС – миелоидная саркома

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОПЛ – острый промиелоцитарный лейкоз

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»

СД – синдром дифференцировки

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХТ – химиотерапия

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ – электрокардиография

Эхо-КГ – эхокардиография (А04.10.002)

FAB классификация – французско-американско-британская классификация

FISH – флюоресцентная in situ гибридизация

NCCN – Национальная общественная онкологическая сеть

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся вне показаний к применению, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) ‒ уникальный подтип острого миелобластного лейкоза (ОПЛ) с преобладанием аномальных промиелоцитов, которые характеризуется сбалансированной транслокацией между хромосомами 15 и 17, генерирующей PML-RARa химерный ген.

Оценка эффективности терапии:

Полная ремиссия (ПР) – полной ремиссией (ПР) острого промиелоцитарного лейкоза принято называть то состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается ≤5% бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови >1,0×10⁹/л, при количестве тромбоцитов ≥100×10⁹/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в течение ≥1 мес. ПР констатируется без учета данных определения «минимальной остаточной болезни» (МОБ) с помощью молекулярно-биологических методов (количественная ПЦР, флуоресцентная in situ гибридизация (FISH)). Молекулярно-генетическое исследование костного мозга на этапе достижения цитологической ремиссии не проводится, транскрипт PML/RAR на этом сроке лечения может оставаться позитивным у больных, что не имеет значения для прогноза ОПЛ и не требует коррекции лечения.

ПР с неполным восстановлением – полная ремиссия при сохраняющейся нейтропении (<1х10⁹/л) или тромбоцитопении (<100х10⁹/л).

Минимальная остаточная болезнь (МОБ) – это популяция опухолевых клеток, которая не может быть выявлена с помощью световой микроскопии, но обнаруживается более точными методами исследования, способными детектировать 1 лейкемическую клетку на 10⁴-10⁶ исследуемых.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при которой не обнаруживают исходно определявшийся методом полимеразно-цепной реакции химерный транскрипт PML-RARA при чувствительности метода 10^-4.

Неудачи в лечении:

Ранняя смерть – смерть пациентов в период индукционной терапии.

Резистентная форма острого промиелоцитарного лейкоза может быть констатирована при отсутствии полной ремиссии после завершения 1 курса индукционной терапии и 2-х курсов консолидации. По мнению большинства международных и российских экспертов, у пациентов c острым промиелоцитарным лейкозом с транскриптом PML-RARA, доказанным молекулярно-цитогенетическими исследованиями, при использовании транс-ретиноевой кислоты в сочетании с химиотерапией или триоксидом мышьяка** рефрактерных форм острого промиелоцитарного лейкоза не существует. Рефрактерная форма ОПЛ наблюдается при редких вариантах ОПЛ затрагивающих слияние гена ретиноевой кислоты (RARA) на хромосоме 17q21 с другими генами-партнерами (не геном PML) такими как ZBTB16 на хромосоме 11q23 и STAT5B на хромосоме 17q21, приводящих к синтезу химерных продуктов ZBTB16-RARA, STAT5B/RARA соответственно.

Рецидив – более 5% лейкемических бластов в костном мозге или любое экстрамедуллярное поражение не менее чем через 1 месяц после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярный рецидив – выявление МОБ методом ПЦР в последовательном двухкратном исследовании с интервалом не менее 2-х недель, на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Нейролейкоз – любое количество бластных клеток в цитопрепарате, не объяснимое контаминацией ликвора примесью периферической крови в результате травматической пункции; и/или симптомы поражения черепно-мозговых нервов или иная неврологическая симптоматика, связанная с хлоромным ростом.

Индукция ремиссии – первый этап лечения ОПЛ, целью которого является максимально быстрое и существенное уменьшение опухолевой массы, устранение клинических симптомов, нормализация гематологических показателей и достижение полной ремиссии, (обычно 1 курс)

Консолидация ремиссии – второй этап терапии острого промиелоцитарного лейкоза, является периодом закрепления достигнутого противоопухолевого эффекта. Цель консолидирующей терапии – преобразование полного гематологического ответа в молекулярный ответ (или ремиссию). Обычно проводится 3-4 цикла. Если молекулярный ответ не достигнут, могут быть назначены дополнительные циклы консолидирующей терапии.

Поддерживающая терапия направлена на то, чтобы молекулярный ответ сохранялся в течение длительного времени. Эта фаза обычно длится от 1 до 2 лет. Поддерживающая терапия требуется не во всех случаях ОПЛ: так, пациентам, получающим терапиюна на основе третионина и триоксида мышьяка поддерживающая терапия не проводится.

Профилактика или ‒ при необходимости ‒ лечение нейролейкемии является принципиальным этапом при лечении пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом из группы высокого риска. Этот этап распределяется на все периоды программного лечения ‒ индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Трансплантация костного мозга/гемопоэтических клеток (ТГСК) – под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, периферической крови и пуповинной (плацентарной) крови.

Осложнения, уникальные для терапии ОПЛ:

Синдром дифференцировки (СД), также известный как синдром ретиноевой кислоты – жизнеугрожающее осложнение, развивающееся при лечении ОПЛ полностью транс-ретиноевой кислотой (третиноин**) и триоксидом мышьяка. Cчитается, СД является синдромом, опосредованным воспалительным ответом, проявляющимся лихорадкой без выявленной причины, нарастанием числа лейкоцитов, респираторным дистресс-синдром, инфильтрацией легочной ткани на рентгенограммах, гипоксемией, отеками (гидроторакс и гидроперикард), прибавкой массы тела, почечной недостаточностью, артериальная гипотензией.

Pseudotumor cerebri (Идиопатическая внутричерепеная гипертензия) обычно проявляется головной болью, отеком диска зрительного нерва, параличом 6-й пары черепно-мозгового (отводящего) нерва, уменьшением полей зрения, повышением внутри-черепного давления при отсутствии объемного поражения головного мозга и гидроцефалии. Псевдотумор головного мозга, при ОПЛ связан с приемом третиноина, предположительно тем же механизмом токсичности витамина А, который приводит к увеличению выработки спинномозговой жидкости.

Удлинение интервала QT. Триоксид мышьяка связан с удлинением интервала QT, что может привести к опасным для жизни аритмиям (например, torsades de pointes). Важно внимательно следить за электролитами у пациентов, получающих триоксид мышьяка, и поддерживать значения калия и магния в средних контрольных диапазонах, а также знать о других агентах, которые, как известно, продлевают интервал QT.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ОПЛ относят к острым миелоидным лейкозам (ОПЛ), которые представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, возникающих в результате мутации в стволовой клетке-предшественнице гемопоэза, в результате чего происходит блок дифференцировки и начинается неконтролируемая пролиферация недифференцируемых опухолевых кроветворных клеток, вытесняющих нормальные.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму в рамках ОПЛ с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. Тем не менее именно этот вариант ОПЛ требует жесткой верификации диагноза молекулярно-генетическими методами.

Это обусловлено тем, что именно с ОПЛ связано одно из самых принципиальных открытий в области биологии лейкозов: обнаружен феномен дифференцировки бластных клеток ОПЛ под воздействием дериватов ретиноевой кислоты ‒ 13-цис-ретиноевой, полностью транс-ретиноевой (третиноин**, ATRA**), 9-цис-ретиноевой кислоты. Именно ATRA** стала первым так называемым таргетным препаратом. Применение ATRA** революционным образом изменило исходы терапии ОПЛ.

После появления ATRA** арсенал патогенетических эффективных методов терапии был расширен за счет триоксида мышьяка^** (АТО^**), являющегося, вероятнее всего, одним из наиболее активных биологических средств в лечении ОПЛ и уже не вызывает сомнения тот факт, что ОПЛ может быть излечен даже без применения цитостатических препаратов.

ОПЛ является ярким примером современной точной медицины. Введение в медицинскую практику комбинации ATRA^**/ATO^** привела к тому, что ОПЛ превратился из смертельного заболевания в практически излечимое состояние, даже без применения химиотерапии. Продолжающееся педиатрические исследования, основанные на комбинации ATRA^**/ATO^** представляют собой прорыв в лечении ОПЛ у детей, символизирующий метод лечения злокачественных новообразований без химиотерапевтических средств, характеризующиеся как острыми, так и долговременными побочными эффектами.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ОПЛ в большинстве случаев неизвестна. В последние годы описывается все больше случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией (ХТ) и облучением. Крупные многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения ХТ по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения), или митоксантрон**, реже этопозид**). У 57% пациентов первичной опухолью было злокачественное новообразование молочной железы, далее следуют неходжкинские лимфомы, значительно реже – лимфома Ходжкина. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 мес (от 15 мес до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения ХТ до возникновения ОЛ.

В 95% случаев ОПЛ выявляется реципрокная транслокация t(15;17)(q22;ql2), которая приводит к слиянию части PML гена, расположенного на 15-й хромосоме, с RARa геном (17 хромосома) с образованием химерного гена PML-RARa. В редких случаях ген RARа может быть слит с другими генами-партнерами, отличными от PML. Выявлено не менее 14 вариантов генов-партнеров, в том числе наиболее часто встречающийся ZBTB16-RARA, за которым следуют NPM-RARA, NuMA-RARA, STAT5B-RARA, PRKAR1A-RARA, BCOR-RARA, FIP1L1-RARA, OBFC2A-RARA, GTF2I-RARA, и более поздние IRF2BP2-RARA, FNDC3B-RARA, TBLR1-RARA, STAT3-RARA и NUP98-RARA.

Случаи с этими нетипичными партнерами по слиянию с геном RARA часто отличаются от традиционных APL по отсутствию палочек Ауэра в атипичных промиелоцитах при морфологической оценке, пациенты имеют более ранний возраст и могут быть менее чувствительны к дифференцировочной терапии. Так, пациенты с химерными онкогенами ZBTB16-RARA и STAT5B-RARA демонстрируют in vitro и/или in vivo устойчивость к ATRA** и триоксиду мышьяка (АТО).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эпидемиология ОПЛ среди детского населения в Российской Федерации изучена недостаточно. Острый миелоидный лейкоз встречается в 20% от всех острых лейкозов у детей, составляет 6% от всех опухолей у детей. Новые случаи ОПЛ составляют 0,7-1,2/100.000 в год.

Острый промиелоцитарный лейкоз cоставляет 5-10% всех случаев AML у детей. Более высокая заболеваемость описана в Италии, Испании, Китае и Латинской Америке, с самой высокой долей ОПЛ (до 50% всех случаев ОПЛ), зарегистрированных в Никарагуа и Аргентине. Заболеваемость становится выше с возрастом с пиком в четвертом десятилетии, в то время как ОПЛ особенно редко встречается у младенцев (средний возраст педиатрических случаев составляет 9-12 лет).

По данным популяционного исследования SEER в период с 1975 по 2008 год в Соединенных Штатах было зарегистрировано 1397 пациентов в возрасте до 20 лет и показатель заболеваемости составил 0,06 на 100 000 человек.

В рамках исследования ОПЛ-MRD-2018, проводимом НМИЦ ДГОИ имения Дмитрия Рогачева с 2019 по 2023 гг. было зарегистрировано 777 пациентов с ОПЛ в возрасте до 18 лет, ОПЛ составил 26% (199 пациентов).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10)

C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Перечень вариантов ОПЛ и других опухолей с миелоидной дифференцировкой (ВОЗ, 2016)

Классификация ВОЗ (2016) подразделяет все ОПЛ, основываясь на их цитогенетических и молекулярно-генетических особенностях, и именно эти особенности формируют клинико-патологические группы. ОПЛ входит в группу

ОПЛ с устойчиво выявляемыми генетическими аномалиями

ОПЛ с t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

ОПЛ с inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA

ОПЛ с t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

ОПЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

ОПЛ с inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

ОПЛ (мегакариобластный) с t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

ОПЛ с BCR/ABL1*

ОПЛ с генными мутациями*:

ОПЛ с мутированным геном NPM1*

ОПЛ с биаллельной мутацией гена CEBPA*

«ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA»; транслокации RARA с другими партнерами выделяются в отдельные формы ОПЛ, например, ОПЛ с t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA; ОПЛ с t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA; ОПЛ с t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA; ОПЛ с STAT5B-RARA.

Прогностические факторы

Пациенты с ОПЛ подразделяются на группы риска в зависимости от лабораторных показателей общего анализа крови при манифестации заболевания:

• группа низкого риска: лейкоциты <10×10⁹/л

• группа высокого риска: лейкоциты >10×10⁹/л

Окончательное определение группы риска проводится по результатам исследования транскрипта (состояние минимальной резидуальной болезни, MRD) после проведения 2-х 1 курсов консолидации или перед началом поддерживающей терапии.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно – лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь драматично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% пациентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

Пациенты с ОПЛ, особенно с гипергранулярным вариантом, могут иметь низкое количество лейкоцитов и только редкие лейкозные клетки в периферической крови. Хотя ОПЛ обычно не является быстро пролиферативным острым лейкозом, к тому времени, когда у пациентов появляются симптомы, ситуация часто становилась опасной для жизни из-за риска катастрофического кровотечения. Как долго ОПЛ обычно присутствует в доклинической фазе, неизвестно, но при диагностике костный мозг часто почти на 100% заменяется злокачественными промиелоцитами, что приводит к тяжелой анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Что еще более важно, эта масса злокачественных клеток в мозге провоцирует тяжелую коагулопатию как с диссеминированным внутрисосудистым тромбозом, так и с первичным фибринолизом. Вариант ОПЛ, характеризующийся микрогранулярными ОПЛ-клетками, не имеет какой-либо дополнительной независимой прогностической ценности, но имеет тенденцию к более высокому количеству периферических бластов и, возможно, более быстрой пролиферации. Количество лейкоцитов >10000/мкл (>10x10⁹/L) при постановке диагноза идентифицирует подгруппу ОПЛ высокого риска, отчасти из-за более высокого уровня ранней смертности.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1 Жалобы и анамнез

Манифестация клинических проявлений ОПЛ сопровождается жалобами на слабость, утОПЛяемость вследствие анемии; развитием геморрагического синдрома различной интенсивности вследствие тромбоцитопении и ДВС и инфекционных осложнений на фоне нейтропении. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать.

У 40% пациентов геморрагический синдром может протекать в виде цереброваскулярного или легочного кровоизлияния, которые обусловлены коагулопатией, связанной с ОПЛ, включающей как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), так и первичный гиперфибринолиз и либо присутствует при постановке диагноза, либо возникает вскоре после начала специфической терапии. Это осложнение в 10-20% является причиной ранней геморрагической смерти и требует немедленной неотложной медицинской помощи. Тромботические осложнения встречаются реже.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ: тщательный сбор анамнеза заболевания с уточнением терапии, которая проводилась в связи с этим заболеванием или по поводу других заболеваний ранее, семейного анамнеза, подробное описание жалоб пациента для верификации диагноза а также на наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ проводить физикальное обследование, включающее измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной, нервной системы для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физикальном обследовании пациентов с ОПЛ особое внимание следует обратить на степень тяжести геморрагического синдрома для принятия неотложных мер по профилактике цереброваскулярного и/или легочного кровотечения.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении, диагностике ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой от ежедневного (в дебюте заболевания) до ежемесячного, выполнение общего (клинического) анализа крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы) и исследованием уровня тромбоцитов в крови для определения дальнейшей тактики ведения пациента и верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: У 80% пациентов манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8×10⁹/л). Если у пациента в момент диагностики ОЛ определяется лейкопения <1×10⁹/л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОПЛ. У 15-20% пациентов в дебюте болезни выявляется лейкоцитоз (медиана 83×10⁹/л) с увеличением числа лейкоцитов до ≥150×10⁹/л. У подавляющего числа пациентов (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет <100 г/л. У 75% пациентов содержание тромбоцитов снижается до ≤50×10⁹/л.

Общий (клинический) анализ крови (особенно число лейкоцитов и тромбоцитов) выполняется ежедневно в первые дни терапии ATRA** для оценки риска возникновения синдрома дифференцировки (СД) (при быстром увеличении числа лейкоцитов целесообразно начать профилактику СД, даже если не было исходного лейкоцитоза; уровень тромбоцитов не должен быть <30×10⁹/л, целевой уровень ≥50×10⁹/л), затем ‒ через день-два до констатации ремиссии. Развернутая формула ‒ 2 раза в неделю.

Дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула) необходимо выполнять не на автоматическом анализаторе. Рекомендовано исследовать как минимум 200 лейкоцитов в мазке периферической крови.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии в зависимости от клинической ситуации с частотой не реже одного раза в месяц и не чаще трех раз в неделю, выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический крови (В03.016.003) (исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови,  определение альбумин/глобулинового соотношения в крови,  исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови, исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня общего кальция в крови, глюкозы) для диагностики сопутствующей патологии (заболеваний) и определения тактики сопроводительной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой не реже одного раза в месяц и не чаще одного раза в неделю (в дебюте заболевания) выполнить коагулограмму (Исследование коагуляционного гемостаза) (В03.005.004) для диагностики сопутствующей патологии и осложнений, а также определения тактики гемостатической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Количество тромбоцитов и рутинные параметры коагуляции, протромбиновое время, АЧТВ и тромбиновое время, а также уровни фибриногена и продуктов распада фибриногена следует контролировать не реже одного раза в день и, при необходимости, чаще, до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии.

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии выполнить общий (клинический) анализ мочи с частотой с частотой не реже одного раза в месяц и не чаще одного раза в неделю для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой не реже одного раза в 3 месяца определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, и при необходимости молекулярно-биологическое исследование крови на вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в ходе терапии с частотой не реже одного раза в 3 месяца определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, и, при необходимости, молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus) с целью уточнения риска  реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на развитие герпетической инфекции и установленном ОПЛ молекулярно-биологическое исследование крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus), на вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus) с целью уточнения необходимости ее лечения или профилактики.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуются всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; исследование микробиоценоза кишечника культуральными методами; микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с целью проведения прецизионной антибиотической терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении и при установленном ОПЛ, а также в случае развития рецидива и после выполнения алло-ТГСК, определение основных групп крови по системе АВ0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) для возможности выполнения заместительной гемокомпонентной терапии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется до начала лечения ОПЛ для верификации диагноза всем пациентам выполнить цитологическое и цитохимическое исследования опухолевых клеток в пунктате КМ, и всем больным после окончания программы индукции ремиссии, в ходе консолидации и поддерживающей терапии выполнять контрольное цитологическое исследование аспирата КМ (Цитологическое исследование клеток спинномозговой жидкости) (А08.23.007), оценку ответа на лечение, оценку состояния костномозгового кроветворения, а также при выявлении изменений в общем клиническом анализе крови вне связи с проводимым лечением и/или подозрении на рецидив ОПЛ. При констатации рецидива (независимо от процентного содержания бластных клеток в периферической крови) выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (А08.05.001) и дополнительно цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга (А08.05.012) с морфологическим и цитохимическим исследованиями бластных клеток для подтверждения рецидива и идентификации клеточной дифференцировки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: получение цитологического препарата костного мозга путем пункции (А11.05.002) является обязательной рутинной диагностической процедурой. Процедура должна проводиться под комбинированным ингаляционным наркозом (В01.003.004.012)!!!!

Мазки костного мозга исследуют с помощью окраски по Маю-Грюнвальду, Паппенгейму или Райту-Гимзе. Рекомендовано исследовать как минимум 500 ядросодержащих клеток в мазке костного мозга.

Для установления диагноза ОПЛ в мазке периферической крови или костного мозга необходимо наличие 20% или более бластных клеток. При ОПЛ с t(15;17), t(8;21), inv(16) or t(16;16) и при некоторых случаях острого эритромиелоза доля бластных клеток может быть менее 20%. В соответствии с классификацией ВОЗ 2016 года процент бластных клеток подсчитывают вне зависимости от доли красного ростка.

В большинстве случаев диагноз может быть заподозрен при морфологической оценке лейкемических клеток. Бластные клетки при ОПЛ у большинства пациентов прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму, большим количеством палочек Ауэра (классический гипергранулярный вариант ОПЛ). У 15-20% пациентов в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитохимические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу.

Выполнение цитохимического исследования микропрепарата костного мозга (А08.05.012) необходимо, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Это связано с тем, что в ряде случаев цитохимические реакции могут давать различные результаты в клетках периферической крови и костного мозга, что может повлечь за собой установление ошибочного диагноза. Диагноз основывают на результатах исследования, полученного на клетках костного мозга. Используют реакции на миелопероксидазу (myeloperoxidase – МРО) или судановый черный, неспецифическую эстеразу (альфа-нафтилацетатэстеразу, подавляемую или нет фторидом натрия) и PAS (Periodic Acid Schiff). Классическим признаком опухолевых клеток ОПЛ является очень выраженная цитохимическая реакция на миелопероксидазу (MPO), липиды, которая выявляется с помощью суданового черного (SBB), и на хлорацетатэстеразу.

На основании цитохимического исследования бластных клеток костного мозга (Цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга, А08.05.012) может быть диагностировано около 90% случаев ОПЛ, при отсутствии активности MPO и неспецифической эстеразы необходимо проведение иммунофенотипического исследования методом проточной цитофлюориметрии.

• Рекомендуется всем пациентам при первичной диагностике ОЛ, а также при обследовании по поводу диагностированного рецидива ОПЛ, выполнить иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для определения принадлежности бластных клеток к той или иной линии клеточной дифференцировки.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Иммунофенотипирование (ИФТ) выполняется всегда на клетках костного мозга, даже если определяется высокое содержание бластных клеток в периферической крови. Определение процента бластных клеток методом проточной цитофлуориметрии при первичной диагностике не является заменой морфологического подсчета, так как результаты этих двух исследований могут не совпадать.

Для подтверждения миелоидной направленности опухолевых клеток необходимо оценить экспрессию миелоидных антигенов. MPO – линейно-специфический маркер миелоидной линии, лизосомальный фермент гранулоцитов. К менее специфичным миелоид-ассоциированным антигенам относятся CD11b, CD11c, CD13, CD15, CD16, CD33, CD64, CD65, CD66b, лизоцим и другие

Бластные клетки считаются позитивными по экспрессии мембранного антигена, если он определяется на 20% бластных клеток и более (пороговое значение). Для цитоплазматических маркеров (таких, как цитоплазматический CD3, MPO, лизоцим, ядерная TdT и другие) используют более низкий порог – 10%.

ИФТ с использованием многоцветной проточной цитометрии может повысить точность морфологических исследований ОПЛ, но не является ключевым методом диагностики. Как правило, PML/RARA-положительные бластные клетки имеют иммунофенотип, аналогичный нормальным промиелоцитам (CD34‒/+ гетерогенный, CD117‒/+ dim, HLADR‒/+ dim, CD13+/++, CD11b‒). Тем не менее в отличие от нормальных промиелоцитов PML/RARA-положительные промиелоциты имеют крайне низкий уровень CD15 (CD15‒/+ dim вместо CD15+++). Бластные клетки при гипогранулярной (вариантной) форме ОПЛ (M3V) часто коэкспрессируют Т-линейные маркеры, такие как CD2, совместно с миелоидными маркерами, такими как CD13 и CD33.

• Рекомендуется всем пациентам до начала лечения ОПЛ выполнить цитогенетическое исследование (кариотип) аспирата КМ, а также для получения быстрого ответа о наличии химерного гена PML-RARA ‒ определение экспрессии PML-RARA (количественное), молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARA методом ПЦР для верификации диагноза и выполнения в дальнейшем мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: все случаи ОПЛ, установленного морфологическими и цитохимическими методами исследования, должны быть подтверждены методом ПЦР или FISH в момент установления диагноза, так как в 5-10% случаев при отсутствии классической t(15;17) обнаруживается транскрипт PML-RARA.

Для диагностики ОПЛ крайне необходимым является быстрое генетическое подтверждение диагноза. Поскольку эффективность таргетного лечения на основе ретиноидов и/или производных мышьяка строго зависит от наличия химерного гена PML/RARA, генетические подтверждение диагноза является обязательным во всех случаях. В 1977 г. J.D. Rowley и соавт. было доказано, что практически во всех случаях ОПЛ обнаруживается t(15;17)(q22;q12‒21). В результате этой транслокации ген промиелоцитарного лейкоза (PML-ген), расположенный на хромосоме 15, переносится на длинное плечо хромосомы 17 в область, где находится ген альфа-рецептора ретиноевой кислоты (эту транслокацию относят к группе реципрокных, сбалансированных, что означает, что генетический материал не утрачивается и передается с одной хромосомы на другую. В результате t(15;17) появляется 2 сливных аномальных гена: PML/RARα на деривате хромосомы 15 и RARα/PML на деривате хромосомы 17.

Генетическое подтверждение диагноза должно выполняться на бластных клетках, полученных из КМ. Идентификация ОПЛ-специфических генетических поломок в бластных клетках осуществляется на уровне анализа хромосом, ДНК, РНК и химерного белка с использованием стандартного кариотипирования, флуоресцентной in situ гибридизации (FISH), полимеразно-цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или анти-PML моноклональных антител. Соответственно, каждый из методов имеет свои преимущества и недостатки.

Кариотипирование на G-окрашенных метафазах(стандартная цитогенетика), полученных из образцов КМ, выполняется обычными методами на прямой 24- и 48-часовой культуре. Несмотря на высокую специфичность, цитогенетический анализ дóрог, отнимает много времени, нуждается в метафазах хорошего качества (потери до 20%) и по определению не в состоянии обнаружить случаи, когда PML/RARA является результатом так называемой криптогенной перестройки (ложно отрицательный результат). Этот метод позволяет обнаруживать дополнительные хромосомные перестройки, но они не имеют существенного прогностического значения при ОПЛ. Цитогенетический анализ может быть полезен в тех случаях ОПЛ, когда синтез химерного белка PML/RARA не осуществляется. Стандартная цитогенетика также может способствовать выявлению редких вариантов ОПЛ в том числе с t(11;17)(q23;q21), t(11;17)(q13;q21) и t(5;17)(q35;q21), приводящих к синтезу химерных продуктов ZBTB16-RARA, NuMA RARA и NPM1-RARA соответственно, а также другим, описанным совсем недавно.

FISH-анализ на PML/RARα выполняется с использованием флуоресцентных зондов. Хотя в некоторых случаях образцы ПК пригодны для исследования (в частности, когда на момент установления диагноза имеется гиперлейкоцитоз), FISH-анализ лучше выполнять на образцах КМ. Этот метод высокоспецифичен, обладает достаточной чувствительностью, намного дешевле и менее трудоемок, чем кариотипирование. Однако FISH не дает никакой информации об изоформе химерного транскрипта PML/RARA, который необходим для осуществления молекулярного мониторинга МОБ.

Тем не менее FISH может быть полезен в диагностике предполагаемых случаев ОПЛ, при которых не выявляется химерный транскрипт PML-RARA. Так, FISH-исследование может выявить реаранжировку гена RARA, который может быть партнером другого – не PML-гена.

ОТ-ПЦР-анализ PML-RARA проводят на РНК, выделенной из клеток КМ, хотя химерный транскрипт, как правило, легко определяется и в ПК даже в случаях с лейкопенией. ОТ-ПЦР-анализ для выявления химерного продукта PML-RARA был создан и стандартизован в рамках международной кооперации. ОТ-ПЦР является «золотым стандартом» для подтверждения диагноза ОПЛ. Важно, что помимо высокой специфичности и чувствительности он определяет расположение точки разрыва PML, устанавливая тем самым маркер для следующего мониторинга МОБ. Однако малое количество РНК (и, как следствие, ложноотрицательный результат), контаминация/артефакты (ложноположительный результат), а также относительно длительный период подготовки проб (около 2 дней) являются основными недостатками этого метода. Кроме того, очень желательно, чтобы детекцию химерных транскриптов и мониторинг образцов проводили в референс-лабораториях с хорошо обученным персоналом и большим опытом. В клиниках, в которых нет возможности выполнить цитогенетическое исследование, диагноз должен быть подтвержден в референс-лаборатории. Образцы КМ или ПК должны быть доставлены в лабораторию до начала терапии.

Определение молекулярного варианта ОПЛ (PML-RARA, ZBTB16-RARA, NuMА-RARA, NPM-RARA, STAT5B-RARA.и др.) может подсказать, чувствительны ли опухолевые клетки к воздействию ATRA** и мышьяка. Варианты ОПЛ с ZBTB16-RARA-онкогеном и STAT5B-RARA плохо отвечают на терапию ретиноидами и мышьяком.

• Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию по поводу верифицированного ОПЛ, проводить цитологическое исследование мазков КМ (миелограмма) и определение минимальной остаточной болезни (МОБ) с помощью молекулярно-генетического исследования при помощи пациент – специфичных праймеров (А27.05.001) после курса консолидации ремиссии и завершения всей программы терапии. Молекулярная ремиссия в КМ должна быть оценена по завершении консолидация с помощью анализа RT-ПЦР (ПЦР с обратной транскрипцией) или количественной RQ-ПЦР (в реальном времени), обеспечивающих чувствительность не менее 1 из 10⁴.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Поскольку в настоящее полная ремиссия время достигается практически у всех пациентов с генетически доказанными PML/RARA ОПЛ как на терапии ATRA плюс химиотерапия или АТРА плюс АТО. Этот факт следует учитывать при проведении 1-ой контрольной пункции КМ, которую следует выполнять не ранее 30-го дня после завершения курса ХТ. Более ранний анализ пунктата КМ может привести к ложному подсчету процента бластных клеток – продолжающих дифференцироваться опухолевых клеток, которые через 7-10 дней полностью исчезнут из КМ. Таким образом, первая контрольная пункция КМ осуществляется в среднем на 30-й день (иногда на 40-50 дни) индукции ремиссии или при окончательном восстановлении показателей ПК. Эта отсроченная дифференцировка бластных клеток может привести к ложно-позитивной МОБ, определяемой любыми генетическими методами. Таким образом оценка МОБ после индукции сомнительна, за исключением исследовательских целей.

В отличие от отсутствия клинической ценности МОБ, выполненной в конце индукции, молекулярный анализ КМ, произведенный после завершения консолидации имеет решающее значение для определения риска рецидива, причем при детекции позитивной МОБ (предпочтительно методом ПЦР) необходимо провести подтверждающий (повторный) тест МОБ в КМ через 2 недели, так как раннее изменение терапии МОБ-позитивных пациентов имеет лучший результат, чем лечение полномасштабного рецидива. Мониторинг МОБ должен проводится в рутинной клинической практике для всех пациентов.

• Не рекомендуется рутинное молекулярно-генетическое исследование мутации гена FLT3 (fms-подобная тирозин-киназа-3) в крови или КМ всем пациентам с впервые диагностированным ОПЛ.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарии: мутации в гене, кодирующем FMS-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3), при ОПЛ наблюдаются чаще, чем при других ОПЛ – у 30-40% пациентов. Однако, хотя FLT3-мутации ассоциированы с более высоким числом лейкоцитов в момент диагностики ОЛ, они не являются каким-либо прогностическим фактором и не оказывают влияние на выбор терапевтической тактики в лечении впервые диагностированного ОПЛ ингибиторы тирозинкиназ не используются

• Рекомендуется всем пациентам высокой группы риска выполнить диагностическую спинномозговую пункцию с общим (клиническим) анализом спинномозговой жидкости с целью диагностики нейролейкемии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при ОПЛ в целом инициальное  вовлечение ЦНС встречается достаточно редко, однако в случае возникновения рецидива ОПЛ около 10% гематологических рецидивов протекают с вовлечением  ЦНС. Вследствие того, что большинство ЦНС-рецидивов возникает у больных с изначальным гиперлейкоцитозом, профилактика нейрорецидивов в виде интратекального введения химиопрепаратов проводится только пациентам высокой группы риска и тем, у кого в дебюте заболевания было кровоизлияние в ЦНС, для которых риск ЦНС-рецидивов существенно увеличивается. Первую люмбальную пункцию следует отложить до нормализации показателей гемостаза

Желательно поддерживать число тромбоцитов в крови перед выполнением спинномозговой  пункции 50х10⁹/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30х10⁹/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения ЦНС, от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30х10⁹/л.

• Рекомендуется всем пациентам выделять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке либо направлять материал на хранение в лаборатории федеральных медицинских организаций для возможности последующего выполнения молекулярных исследований.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований (КИ).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой не реже одного раза в месяц, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, регистрация, расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных для выявления и/или мониторинга нарушений проводимости импульсов в сердечной мышце.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения с частотой не реже одного раза в месяц, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, выполнение эхокардиографии для оценки функционального состояния сердечной мышцы, учитывая кардиотоксичность препаратов.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, но не реже, чем с одного раза каждые три месяца, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение компьютерной томографии (КТ) головного мозга без контраста для выявления и/или мониторинга изменений в структурах головного мозга. При наличии нейролейкемии выполнение МРТ головного и спинного мозга с контрастированием (внутривенным), для оценки вещества головного мозга и оболочек головного и спинного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: КТ головного мозга при ОПЛ надо выполнять всем пациентам в первые дни диагностики, так как могут быть бессимптомные интракраниальные кровоизлияния. При появлении головных болей, менингизма, сонливости, загруженности на фоне терапии ретиноидами КТ головного мозга выполняется обязательно, а спинномозговая пункция выполняется после КТ (если позволяет количество тромбоцитов).

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, но не реже, чем с одного раза каждые три месяца, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения выполнение прицельной рентгенографии органов грудной кетки и/или КТ органов грудной полости для выявления изменений легочной ткани и органов средостения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ на любом этапе ведения с подозрением на наличие экстрамедуллярных очагов выполнение КТ (Компьютерная томография мягких тканей, А06.01.001) и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (Магнитно-резонансная томография мягких тканей, А05.01.002) с контрастом соответствующего региона для уточнения распространенности заболевания или диагностики экстрамедуллярного рецидива.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ до начала специфической терапии, а также в ходе лечения, опираясь на наличие сопутствующей патологии и текущую клиническую ситуацию, но не реже, чем с одного раза каждые три месяца, а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, для определения объема опухолевой массы и диагностики и мониторинга сопутствующей патологии выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (комплексного) с определением размеров печени, селезенки и внутрибрюшных лимфатических узлов, а также оценка состояния органов брюшной полости и выполнение трансабдоминального УЗИ органов малого таза у девочек и УЗИ органов мошонки (яичек) (А04.28.003) у мальчиков.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.5 Иные диагностические исследования

• Рекомендуется пациентам с подозрением на экстрамедуллярные очаги ОПЛ выполнение биопсии вовлеченного органа/ткани в объеме, необходимом для выполнения патолого-анатомического исследований биопсийного материала с применением иммуногистохимических методов и молекулярно-биологических исследований.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, которые потенциально могут рассматриваться как кандидаты на выполнение трансплантации алло-ТГСК (отсутствие молекулярной ремиссии после проведения индукции ремиссии и циклов консолидации,  варианты ОПЛ с ZBTB16-RARA и STAT5B-RARA, рецидив ОПЛ), а также их сиблингам молекулярно-генетическое исследование гистосовместимости (HLA высокого разрешения при помощи секвенирования) для подбора неродственного донора костного мозга с целью поиска потенциального донора с консультацией в трансплантационном центре с целью определения целесообразности и возможности выполнения алло-ТГСК.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется при наличии показаний и определения сопутствующей патологии приемы (осмотры, консультации) врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-оториноларинголога и других врачей-специалистов, всем девочкам старше 14 лет – прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1. Основные принципы лечения ОПЛ

Острый промиелоцитарный лейкоз у детей является редким и потенциально излечимым заболеванием на современном этапе, благодаря терапии, основанной на применении таргетных препаратов и минимизации воздействия химиотерапии. Основной причиной неудач при ОПЛ являются фатальные геморрагические осложнения в дебюте заболевания и возможные инфекционные осложнения, развивающиеся на фоне индуцированной аплазии. С учетом редкости данной патологии терапия пациентов с ОПЛ должна проводится в специализированных клиниках с методическим руководством федеральных центров.

• Рекомендуется для улучшения выживаемости и снижения частоты и тяжести осложнений всем пациентам с впервые выявленным ОПЛ при наличии возможности – участие в клинических исследованиях.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в настоящее время существуют 2 подхода к терапии ОПЛ у детей: первый – на основе ATRA^** + химиотерапия и второй – на основе ATRA^** + триоксид мышьяка.

• Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию ATRA^** (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии»).

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию ATRA^** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.

• Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение ATRA^** и антрациклинов (АТХ: L01DB антрациклины и родственные соединения) с цитарабином^** или без него (стандартный подход) либо ATRA^** и АТО^** (альтернативный подход).

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: всем пациентам независимо от инициального лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала лечения ATRA^**. Пациентам с числом лейкоцитов >10×10⁹/л курс противоопухолевыми препаратами начинают одномоментно с ATRA^**. Оптимальным днем начала курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов <10×10⁹/л может считаться 2-й день от начала приема ATRA^**, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.