Острый лимфобластный лейкоз

ID:

529_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C83.5, C91.0, C95.0

Возрастная категория:

Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

29.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество детских онкологов и гематологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

BFM ‒ Berlin-Frankfurt-Munster; Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

CAR-T ‒ Т-клетки с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor T-cells)

CD ‒ кластер дифференцировки

FISH ‒ Флуоресцентная гибридизаация in situ

MB ‒ Москва-Берлин; Российская исследовательская группа по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей

Алло-ТГСК ‒ аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

АЛТ ‒ аланинаминотрансфераза

АОН ‒ асептический остеонекроз

АСТ ‒ аспартатаминотрансфераза

В-ЛБЛ ‒ лимфобластная лимфома из В-клеток предшественников

ВОЗ ‒ Всемирная Организация Здравоохранения

ВП-ОЛЛ ‒ острый лимфобластный лейкоз из В-клеток предшественников

Г-КСФ ‒ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

д.м.н. ‒ доктор медицинских наук

КИ ‒ клинические исследования

КМ ‒ костный мозг

КТ ‒ компьютерная томография

ЛБЛ ‒ лимфобластная лимфома

ЛДГ ‒ лактатдегидрогеназа

МКБ-10 ‒ международная классификация болезней 10-го пересмотра

МОБ ‒ минимальная остаточная болезнь

МРТ ‒ магнитно-резонансная томография

НХЛ ‒ неходжкинские лимфомы

ОАК ‒ общий (клинический) анализ крови

ОЛЛ ‒ острый лимфобластный лейкоз

ОЛНЛ ‒ острый лейкоз неоднозначной линейности

ОЛСФ ‒ острый лейкоз со смешанным фенотипом

ОНЛ ‒ острый недифференцированный лейкоз

ОТ-ПЦР ‒ обратно-транскриптазная полимеразная цепная реакция (ПЦР)

ПР ‒ полная ремиссия

ПХТ ‒ полихимиотерапия

ПЦР-РВ ‒ ПЦР в режиме реального времени

ПЭТ/КТ ‒ позитронно-эмиссионная компьютерная томография

СОЛ ‒ синдром острого лизиса опухоли

Синдром ВПВ ‒ синдром сдавления верхней полой вены

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИ ‒ ингибиторы BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации)

ТкР ‒ Т-клеточные антиген-распознающие рецепторы

Т-ЛБЛ ‒ лимфобластная лимфома из Т-клеток предшественников

Т-ОЛЛ ‒ Т-линейный острый лимфобластный лейкоз

ТОТ – тотальное облучение тела

УДД ‒ уровень достоверности доказательств

УЗИ ‒ ультразвуковое исследование

УУР ‒ уровень убедительности рекомендаций

ХТ ‒ химиотерапия

ЦВК ‒ центральный венозный катетер

ЦНС ‒ центральная нервная система

ЧМН ‒ черепно-мозговые нервы

ЭКГ ‒ электрокардиография

Эхо-КГ ‒ эхокардиография

** ‒ жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# ‒ препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) ‒ это гетерогенная группа клональных злокачественных новообразований из клеток-предшественников лимфоидной линии дифференцировки, которые обычно имеют определенные генетические и иммунофенотипические характеристики.

Ph-позитивный ОЛЛ (Ph+-ОЛЛ) ‒ вариант ОЛЛ с наличием транслокации t(9;22)(q34;q11) и образованием химерного гена BCR-ABL1. Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое (G-banding) и/или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

BCR-ABL1-подобный ОЛЛ ‒ подгруппа ОЛЛ, не имеющая транслокации t(9;22)(q34;q11), но с профилем экспрессии генов, схожим с BCR-ABL1-позитивным ОЛЛ свидетельствующем об активации ABL1 и JAK2 тирозинкиназных сигнальных путей). Отмечаются реарранжировки CRLF2, ABL1, JAK2, IKZF1, EPOR, PDGFRB и др.

ETP-ОЛЛ ‒ ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor ALL), имеющий характерный иммунофенотип (CD3 внутриклеточно, низкая (менее 75%) экспрессия CD5, отсутствие экспрессии CD1a и CD8, экспрессия хотя бы одного из миелоидных антигенов или антигенов клеток-предшественников (CD13, CD33, CD11b, CD117, CD65, CD34, HLA-DR)).

Острые лейкозы неоднозначной линейности (ОЛНЛ; острый лейкоз неуточненного клеточного типа; acute leukemia of ambiguous lineage; ALAL) ‒ биологически разнообразные варианты острого лейкоза, характеризующиеся специфическими признаками сразу нескольких линий гемопоэза (острый лейкоз со смешанным фенотипом (ОЛСФ), mixed phenotype acute leukemia (MPAL)) или отсуствием четких признаков линейной дифференцировки (острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ)).

Полная ремиссия ‒ отсутствие клинических проявлений заболевания при наличии ≤5% бластных клеток в костном мозге при нормальном соотношении других ростков кроветворения и отсутствии экстрамедуллярных проявлений.

Молекулярная ремиссия ‒ это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся молекулярных маркеров острого лейкоза.

Рецидив ‒ это появление морфологически выявляемых бластных клеток с лейкоз-ассоциированным иммунофенотипом после периода, в течение которого идентифицировать опухолевые клетки цитологическими методами не представлялось возможным. Костномозговой рецидив ‒ обнаружение в костном мозге 25% и более опухолевых лимфобластов, без одновременного поражения ЦНС и/или другого экстрамедулярного поражения после констатации ремиссии. ЦНС-рецидив (нейрорецидив) ‒ появление лимфобластов в ликворе при цитологическом исследовании, а также неврологическая симптоматика, не связанная с другими заболеваниями и повреждениями. При внутричерепном образовании на КТ/МРТ и при отсутствии бластных клеток в ликворе, крови и костном мозге, для диагностирования изолированного рецидива ЦНС необходимо получить гистологическое подтверждение или провести однофотонную эмиссионную КТ головного мозга. В костном мозге число опухолевых бластных клеток должно составлять менее 5%. Тестикулярный рецидив ‒ изолированный рецидив яичка диагностируется при появлении одно- или двустороннего безболезненного яичка и значительного увеличения его плотности при пальпации при наличии в костном мозге ≤5% опухолевых лимфобластов и отсутствии поражения ЦНС и требует гистологического подтверждения. Комбинированные рецидивы ‒ сочетание двух и более поражений различной локализации. При комбинированных рецидивах костный мозг считается пораженным при наличии 5% и более опухолевых лимфобластов. Поздний рецидив ‒ рецидив, возникший через полгода и более после окончания поддерживающей терапии. Ранний рецидив ‒ рецидив, зарегистрированный ранее, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии, но позднее 18 месяцев от начала терапии. Очень ранний (сверхранний) рецидив ‒ рецидив, развившийся в срок до 18 месяцев от начала терапии.

Молекулярный рецидив ‒ это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Минимальная остаточная болезнь (МОБ; minimal residual disease ‒ MRD) ‒ наличие остаточных лейкемических клеток у пациента в ремиссии, не выявляемых рутинными морфологическими методами, но определяемых при помощи высокочувствительных лабораторных технологий (ПЦР в реальном времени и/или многоцветной проточной цитометрией).

Бессобытийная выживаемость (event-free survival ‒ EFS) ‒ рассчитывается от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимают рецидив, смерть по любой причине, развитие второй опухоли или рефрактерность (отсутствие полной ремиссии в сроки, определенные протоколом терапии).

Общая выживаемость (overall survival ‒ OS) ‒ рассчитывается от даты начала лечения до смерти пациента по любой причине. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы.

Индукция ‒ это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии.

Консолидация ‒ второй этап терапии, направленный на закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта. Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающая терапия ‒ это длительная цитостатическая терапия в небольших дозах, направленная на уничтожение возможного остаточного опухолевого клона.

Цитостатические препараты ‒ лекарственные препараты, входящие в группы L01A (алкилирующие средства), L01B (антиметаболиты), L01C (алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества), L01D (противоопухолевые антибиотики и родственные соединения), L01XA (препараты платины), L01XB (метилгидразины), L01XX (прочие противоопухолевые препараты)

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) ‒ это злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией опухолевого клона из клеток ‒ кроветворных предшественников линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов костного мозга, с возможным вовлечением в процесс различных органов и систем (лимфоидная ткань любой локализации, ЦНС, яички, кожа), и в своем естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу.

Лимфобластная лимфома (ЛБЛ) ‒ это злокачественное новообразование из предшественников Т- или В-лимфоцитов, с отсутствием или ограниченным поражением костного мозга (<25%). Согласно действующей классификации ВОЗ лимфобластная лимфома (ЛБЛ) с поражением костного мозга (КМ) и без него объединяется в единую группу «лимфобластные лейкозы/лимфомы из предшественников B- или T-клеток». Несмотря на широко распространенную точку зрения о том, что ОЛЛ и ЛБЛ характеризуются различными клиническими проявлениями одного и того же заболевания, в процессе выполненного анализа экспрессии генов было показано четкое разделение между T-клеточной ОЛЛ и T-клеточной ЛБЛ ввиду различия экспрессии отдельных генов. Ряд этих различий может быть обусловлен специфичными механизмами, имеющими отношение к стромальным клеткам. В то же время имеются доказательства различий в сигнальных путях, регулирующих рост клеток при T-клеточных ОЛЛ и T-клеточных ЛБЛ, что частично объясняет различие клинических проявлений обоих заболеваний. Эти и другие различия, касающиеся биологии заболевания, клинической картины, определения прогностических факторов и оптимального терапевтического подхода, оправдывают рассмотрение ЛБЛ как отдельной клинической единицы.

Острый лейкоз неоднозначной линейности (ОЛНЛ) ‒ биологически разнообразные варианты острого лейкоза, характеризующиеся специфическими признаками сразу нескольких линий гемопоэза (острый лейкоз со смешанным фенотипом (ОЛСФ)) или отсуствием четких признаков линейной дифференцировки (острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ)) [12‒15].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Точные причины развития ОЛЛ/ЛБЛ неизвестны. Рассматривается возможная роль различных предрасполагающих факторов (генетических, вирусных, радиация, химическое и физическое воздействие и др.), однако их точное влияние на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено.

По современным представлениям в основе патогенеза ОЛЛ лежит мутация стволовой кроветворной клетки, которая приводит к потере способности к нормальной клеточной дифференцировке и нарушениям в процессах пролиферации и апоптоза. Мутантный клон достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении и тромбоцитопении, что проявляется соответствующей клинической картиной. Опухолевые клетки могут покидать костный мозг и инфильтрировать различные органы и ткани (селезенку, печень, лимфоузлы, тимус, центральную нервную систему (ЦНС), кожу и др.) [1‒6].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ОЛЛ составляет около 25% от всех злокачественных опухолей у больных в возрасте до 18 лет, и является самым частым онкологическим заболеванием детского возраста. Заболеваемость составляет около 4 на 100 000 детского населения. Пик заболеваемости ОЛЛ у детей приходится на дошкольный возраст (2-5 лет при медиане 4,7 года). Несколько чаще болеют мальчики ‒ соотношение 1,6:1 для В-линейного и 4:1 для Т-линейного ОЛЛ.

Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) составляют ~20-25% всех случаев НХЛ в возрастной группе до 18 лет, из них до 80% составляют лимфомы из предшественников Т-клеток (Т-ЛБЛ) и до 20% ‒ В-клеток (В-ЛБЛ) [16‒18].

ОЛНЛ – группа редких вариантов острых лейкозов, составляющая по различным оценкам от 1% до 5% всех случаев острых лейкозов у детей, большинство из которых представляют собой острый лейкоз со смешанным фенотипом (ОЛСФ) [12,19‒20].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С91.0 ‒ острый лимфобластный лейкоз.

C95.0 ‒ острый лейкоз неуточненного клеточного типа

C83.5 ‒ лимфобластная (диффузная) лимфома

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация острого лимфобластного лейкоза/лимфобластной лимфомы у детей согласно ВОЗ является общепринятой [2,7,8,21‒23]:

1 ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток предшественников

• Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)

Цитогенетические подгруппы:

• t (9;22)(q34;q11.2); BCR::ABL1

• t (v;11q23); перестройка KMT2A (ранее MLL)

• t(12;21)(p13;q22.1), ETV6::RUNX1 (ранее TEL-AML)

• с гипердиплоидией

• с гиподиплоидией

• t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH::IL3

• t (1;19)(q23;p13.3), TCF3:;PBX1

• t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF

• BCR::ABL1-подобный (Ph-подобный) ОЛЛ

• iAMP21

• ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ

• ОЛЛ/ЛБЛ с другими определенными генетическими аномалиями

2 ОЛЛ/ЛБЛ из Т-клеток предшественников

• Без специфических характеристик (NOS ‒ not otherwise specified)

• ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (ETP-ALL)

Традиционно выделяют ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток-предшественников (ВП-ОЛЛ; В-ЛБЛ) и Т-линейный ОЛЛ/ЛБЛ (T-ОЛЛ; Т-ЛБЛ).

Количество цитогенетических вариантов ОЛЛ, имеющих прогностическое значение, неуклонно расширяется. Среди цитогенетических подгрупп, выделяемых при ВП-ОЛЛ, в 2016 г. (4-й пересмотр, дополненный)  к классификации ВОЗ были добавлены две новые подгруппы: BCR-ABL1-подобный (он же Ph-подобный ОЛЛ) и ВП-ОЛЛ с iAMP21 (внутрихромосомная амплификация части 21 хромосомы). В 5-м пересмотре классификации ВОЗ (2022) появились еще две подгруппы: ETV6::RUNX1-подобный ОЛЛ и ОЛЛ с t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF. Кроме того, выделяется подгруппа «ВП-ОЛЛ с другими определенными генетическими аномалиями», к которой относятся различные перестройки, выявляемые при ВП-ОЛЛ, но для которых в настоящий момент не хватает данных для выделения их в отдельные прогностические подгруппы.

Среди Т-ОЛЛ отдельные генетические подгруппы не выделяются, однако, описаны наиболее часто встречающиеся мутации, такие как перестройки генов TAL1, TLX1, TLX3, LMO1, LMO2 и др., а также мутации в генах NOTCH1, FBXW7, PTEN, которые могут оказывать влияние на прогноз заболевания. Согласно последней версии классификации ВОЗ среди Т-ОЛЛ отдельно выделяется ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor ALL, ETP-ОЛЛ), имеющий характерный иммунофенотип.

Классификация острого лейкоза неоднозначной линейности (ОЛНЛ; острый лейкоз неуточненного клеточного типа): В настоящее время, в самых современных версиях двух основных классификаций (ВОЗ и ICC) в отдельные группы выделены ОЛНЛ с определенными генетическими аберрациями (Таблица 1) и ОЛНЛ, определнные иммунофенотипически.

Таблица 1. Варианты ОЛНЛ в классификациях ВОЗ и ICC 2022 г.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Длительность анамнеза заболевания от момента появления первых клинических признаков до морфологической верификации диагноза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Клиническая картина определяется степенью нарушения функций костного мозга (анемия, геморрагический синдром и развитие инфекций различной степени тяжести) и наличием опухолевой массы (гепато- и спленомегалия, большое количество опухолевых клеток в периферической крови, лимфоаденопатия и поражение средостения, ЦНС, кожи, яичек, лейкемическая инфильтрация сетчатки). Основные симптомы заболевания – слабость, лихорадка, не связанная с инфекцией, оссалгии и артралгии, геморрагический синдром. Инфекционные осложнения встречаются нечасто, и в основном в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2×10⁹/л. У 1-10% пациентов отмечаются головные боли, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении ЦНС.

У большинства (58-95%) пациентов c ЛБЛ на момент постановки диагноза заболевание имеет III-IV стадию. Часто определяются лихорадка, недомогание, увеличение лимфоузлов, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), синдром ВПВ, плевриты. Пациенты с T-ЛБЛ имеют более высокую частоту поражения лимфоузлов средостения и КМ, а также IV стадию заболевания, в то время как экстранодальное поражение встречается чаще при B-ЛБЛ. В противоположность ОЛЛ при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов в целом, приближаются к нормальным значениям.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при каждом приеме у гематолога/онколога рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для выявления факторов, которые могут оказать влияние на выбор лечебной тактики [1‒4,16].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: клинические симптомы ОЛЛ, ОЛНЛ у детей обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса. Пациенты с ОЛЛ могут предъявлять жалобы на слабость, лихорадку, недомогание, боли в костях и/или суставах, кровоточивость со слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные и др. кровотечения), геморрагический синдром на коже, бледность. Распространение бластных клеток в лимфатические узлы и паренхиматозные органы приводит к лимфаденопатии, увеличению печени и селезенки, проявляющихся болями в животе, расширению средостения с возможным развитием синдрома сдавления, увеличению яичек у мальчиков. Проявлениями нейролейкемии могут быть симптомы поражения черепно-мозговых нервов, общемозговые, менингеальные симптомы [1‒4]. Клинические проявления В-ЛБЛ могут быть разнообразными – солитарное очаговое поражение кожи, опухоль кости, лимфаденопатия любой локализации. При Т-ЛБЛ поражаются преимущественно л/у средостения, шеи, поэтому первыми признаками заболевания могут стать кашель, затруденное дыхание, синдром сдавления ВПВ.

Сбор анамнеза при ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ подразумевает тщательный расспрос о текущей или проводимой ранее лекарственной терапии, сопутствующих системных заболеваниях и хронической патологии, наличии онкологических заболеваний у родственников. Обязателен сбор эпидемиологического анамнеза семьи: условия проживания, санитарно-гигиенический уровень окружения, наличие хронических инфекционных заболеваний у близких родственников. Очень важно уточнить, откуда поступил больной: из дома или из других лечебных учреждений. Если больной в последнее время лечился в других больницах, обязательно нужно выяснить все детали терапии, в особенности противоинфекционной терапии, а также наличие или отсутствие различных лечебно-диагностических манипуляций, таких как катетеризация, наркоз, интубация, ИВЛ.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном или повторном приеме, рекомендуется выполнение визуального терапевтического осмотра, терапевтической пальпации и терапевтической аускультации для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [1‒4,16].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, а также детальную оценку состояния всех органов и систем и неврологического статуса. Особое внимание следует обратить на документирование проявлений основного заболевания (описание всех групп увеличенных лимфоузлов с размерами, размеры печени и селезенки ‒ в см ниже края реберной дуги по среднеключичной линии, размеры яичек у мальчиков, наличие/отсутствие лейкемидов на коже) и выявление возможных очагов инфекции [1‒4,16].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

2.3.1. Лабораторные исследования для верификации диагноза, оценки прогностических факторов и общего состояния пациента

Верификация диагноза проводится с помощью цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга и периферической крови, многоцветной проточной цитометрии клеток костного мозга, цитогенетического и молекулярно-генетического анализа опухолевых клеток [1‒5,21]. Диагностический период не должен занимать более 2 суток (за исключением цитогенетического и молекулярно-биологического исследования). При подозрении на ЛБЛ необходимо провести цитологическое и ИФТ исследование плевральной или асцитической жидкости и/или биопсию наиболее доступного и информативного л/у.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), для верификации диагноза, контроля терапии и выработки тактики ведения пациента [1‒4,16,29].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: данные общего (клинического) анализа крови позволяют судить о выраженности тромбоцитопении и анемии и необходимости проведения заместительной терапии компонентами крови. Общее количество лейкоцитов и наличие бластных клеток в периферической крови до начала терапии необходимо для последующего стадирования, определения группы риска и назначения адекватной терапии.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга (КМ) путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз ОЛЛ ставится на основании обнаружения в пунктате костного мозга более 25% лейкемических клеток, для которых морфологически и цитохимически доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки.

Костный мозг аспирируется из 3-4 анатомических точек, при подозрении на ЛБЛ – из 4 точек. Для пункций используются передние и задние гребни крыльев подвздошных костей. Стернальная пункция из-за высокого риска опасных осложнений (тампонада сердца) не рекомендуется.

Морфологическая классификация ОЛЛ согласно группе ФАБ (Франко-Американо-Британская кооперативная Группа) на основании размеров, строения ядра, наличия включений и других признаков подразделяет лимфобласты на группы L1, L2 и L3. В настоящее время острый лейкоз со зрелым В-фенотипом и L3 морфологией бластных клеток относится к группе агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом, и его диагностика и лечение должны проводиться согласно соответствующим клиническим рекомендациями [1‒6].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется цитохимическое исследование препарата КМ для верификации диагноза [1‒4,12,16,21,29‒31].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитохимическое исследование опухолевых клеток является важным для дифференциальной диагностики с другими вариантами лейкемии. При ОЛЛ в бластных клетках отсутствует активность миелопероксидазы и неспецифической эстеразы, как ключевых маркёров нелимфоидных клеток-предшественников. Поэтому проведение этих двух цитохимических реакций – реакции на миелопероксидазу и реакции на неспецифическую эстеразу является обязательным [2‒4].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение иммунофенотипирования гемопоэтических клеток-предшественниц в КМ для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, группы прогностического риска и тактики терапии [1‒7,12,16,32‒35].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: мультипараметрическая проточная цитометрия, проводимая, с целью точного определения иммунофенотипа лейкемического клона занимает центральное место в диагностике ОЛЛ, позволяет провести дифференциальную диагностику с ОМЛ и ОЛНЛ, являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных вариантов ОЛЛ, для стратификации на группы риска и для последующего определения минимальной остаточной болезни (МОБ) [1‒6,29]. В настоящее время для иммунологической классификации ОЛЛ используется система Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (European Group of Immunological Markers for Leukemias, EGIL) с учетом позднее внесенных изменений, а также классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Различные иммунофенотипические варианты болезни представлены в таблице 2.

Среди как В-, так и Т-линейных ОЛЛ выделяют несколько вариантов, отличающихся степенью «зрелости» опухолевых клеток (BI-BIV и TI-TIV), а также отдельную группу ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ETP-ОЛЛ).

Редкие случаи В-линейных ОЛЛ с поверхностной экспрессией тяжелых и/или лёгких цепей иммуноглобулина на поверхности опухолевых клеток не имеют других признаков лимфомы/лейкоза Беркитта (морфология L3 по классификации FAB, перестройки гена MYC, высокая скорость пролиферации). Такие случаи формально относят к BIV-иммуноварианту, но включают в общепринятое лечение ОЛЛ. Для дифференциальной диагностики ОЛЛ и лейкемизации лимфомы необходимо проведение дополнительных цитологических цитометрических и генетических исследований.

Панель антигенов для диагностики Т-ОЛЛ должна обязательно включать CD1a и Т-клеточные антиген-распознающие рецепторы (ТкР). Отдельно выделяется дополнительный подтип Т-ОЛЛ – ОЛЛ из ранних Т-линейных предшественников (ЕТР-ОЛЛ). В этом случае бластные клетки экспрессируют CD3 внутриклеточно, для них характерна низкая экспрессия CD5, отсутствует экспрессия CD1a и CD8, экспрессируется хотя бы один из следующих антигенов: HLA-DR, CD34, миелоидные маркеры (CD13, CD33, CD11b, CD117). Эта опухоль происходит из ранних тимических предшественников, сохраняющих способность к дифференцировке как в Т-лимфоциты, так и в миелоидные клетки. Данная подгруппа Т-ОЛЛ может соответствовать как TI, так и TII вариантам, однако представляет собой отдельную классификационную группу.

Таблица 2. Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов), 1995 г., с учетом позднее внесенных изменений, адаптированная из

i – внутриклеточная экспрессия маркера

s – поверхностная экспрессия маркера

Традиционно для систематизации ОЛНЛ применяется терминология, сформулированная EGIL, выделяющая отдельно острый бифенотипический лейкоз (ОБфЛ – признаки разных линий гемопоэза экспрессируются одними и теми же клетками), острый билинейный лейкоз (ОБлЛ – две популяции опухолевых клеток с иммунофенотипом разной линейной дифференцировки) и острый недифференцированный лейкоз (ОНЛ). В 2008 году ВОЗ объединила билинейные и бифенотипические ОЛ, в одну группу, назвав их острыми лейкозами со смешанным фенотипом (ОЛСФ, mixed-phenotype acute leukemia, MPAL).

ОЛСФ диагностируют в тех случаях, когда бластные клетки экспрессируют одновременно специфические маркеры миелоидной и одной из лимфоидных линий (бифенотипический вариант), либо определяются две опухолевые популяции с разной линейной принадлежностью (билинейный вариант). Для диагностики ОЛСФ рекомендуется использовать алгоритм, предложенный в классификации ВОЗ 2008 г. и модифицированный в классификации ВОЗ 2016 г., (таблица 3). Учитывая генетическую и клональную схожесть отдельных частей опухолевой популяции при билинейной разновидности ОЛСФ [38‒40], предпочтительно не разграничивать билинейный и бифенотипический варианты, а в обоих случаях диагностировать ОЛСФ, используя для этого лишь разные подходы: определение экспрессии специфических маркеров, или определение двух отдельных популяций опухолевых клеток, соответственно.

Таблица 3. Специфические признаки разных линий гемопоэза, используемые для диагностики ОЛСФ

i – внутриклеточный антиген

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ при проведении пункции с получением эксудата (жидкого биологического материала) рекомендуется проведение микроскопического исследования нативного и окрашенного препарата полученной жидкости (плевральной, перитонеальной (асцитической), лаважной) и иммунофенотипирования биологического материала для выявления маркеров гемобластозов для верификации диагноза, определения линейной принадлежности бластных клеток, распространенности процесса и тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: При подозрении на ЛБЛ и наличии специфического асцита/плеврита возможно установление диагноза на основании морфологического и иммунофенотипического исследований биологических жидкостей, при обнаружении в них опухолевых лимфобластов, по цитометрическим или иммуногистохимических критерпям соответствующих предшественникам Т- или В-клеток. Данная тактика оправдана при тяжелом состоянии пациента, отсутствии периферической лимфаденопатии, необходимости проведения оперативного вмешательства для получения биопсийного материала при локализации опухоли в грудной и/или брюшной полости, забрюшинном пространстве или в полости малого таза. Кроме того, это необходимо для ифференциальной диагностики специфического, инфекционного и иного типа поражения.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ЛБЛ рекомендуется выполнять биопсию лимфатического узла или другого очага поражения с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов с целью верификации диагноза и оценки субтипов ЛБЛ, а также сохранять биопсийный материал для последующего выполнения молекулярно-генетических исследований.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: правила проведения биопсии изложены в Приложении A3.9. Иммуногистохимические характеристики приблизительно 80% ЛБЛ характеризуются экспрессией T-клеточных маркеров, в отличие от ОЛЛ, при котором >70% относятся к B-клеточным. Среди всех ЛБЛ доминирует T-клеточный субтип. ИГХ характеристики опухолевых клеток при Т-ЛБЛ позитивны по следующим маркерам: TdT, CD7 и цитоплазматическая CD3; вариабельны СD1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD10 +/–; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD13; 33; 117. В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др. ИГХ характеристики опухолевых клеток при В-ЛБЛ позитивны: по ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD19 и цитоплазматической (cyt)CD79a; CD20 и CD22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина (cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не исключает диагноза В-ЛБЛ; CD45 может быть негативен. Молекулярно-генетические особенности охарактеризованы мало, но, вероятно, имеют прогностического значения.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ, ОЛНЛ, а также при подозрении на рецидив ОЛЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение цитогенетического исследования (кариотип) и молекулярно-генетического исследования методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) аспирата КМ с целью верификации диагноза, определения группы прогностического риска и тактики терапии [2‒7,12,21,29,38,43‒46].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: цитогенетическое исследование лейкемических клеток должно обязательно включать в себя кариотипирование, исследование методом флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и ОТ-ПЦР для выявления всего спектра характерных перестроек.

В настоящее время следующие транслокации однозначно имеют клиническое значение ‒ t(9;22)(q34;q11)/BCR::ABL1; перестройки KMT2A, t(12;21)(p13;q22)/ETV6::RUNX1, высокая гипердиплоидия, гипоплоидный кариотип, внутрихромосомная амплификация хромосомы 21 (iAMP21), t(17;19)(q22;p13), TCF3::HLF [2‒6,21,29,43‒49]. Однако, в последнем пересмотре классификации ВОЗ выделяется 11 цитогенетических подгрупп при ВП-ОЛЛ (см. «1.5. Классификация»), имеющих определенное прогностическое значение.

Учитывая выделение BCR-ABL1-подобных ОЛЛ в отдельную подгруппу, требующую в некоторых случаях отдельных терапевтических опций, крайне желательно инициальное определение перестроек генов CRLF2, ABL1, ABL2, JAK2, EPOR, PDGFRB и других, а также выделение группы так называемых IКZF1-плюс лейкозов (делеция гена IKZF1 в сочетании с делецией CDKN2A, CDKN2B, PAX5 или PAR1 в отсутствие делеции гена ERG).

Определение других неслучайных перестроек желательно (особенно в рамках мультицентровых клинических исследований), однако их клиническое значение для принятия терапевтических решений остаётся неясным.

При подозрении на ОЛНЛ спектр определяемых перестроек шире, и должен включать помимо характерных для ОЛЛ (особенно важны BCR::ABL1 и KMT2A), также перестройки, характерные для миелоидных лейкозов.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выделять первичную ДНК или РНК из клеток костного мозга и сохранять ее в биобанке или направлять материал на хранение в лаборатории федеральных центров для возможности последующего выполнения молекулярных исследований [50‒53].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: сохранение первичного биологического материала осуществляется в виде ДНК и/или РНК, выделенных из костномозговых клеток или замороженных клеток. Материал может в последующем понадобиться для проведения молекулярных исследований, позволяющих определить группы риска, а также в рамках клинических исследований (КИ).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и в процессе терапии, рекомендуется проведение спинномозговой пункции с обязательным последующим определением уровня белка, глюкозы в спинномозговой жидкости, микроскопическим исследованием спинномозговой жидкости, подсчетом клеток в счетной камере (определение цитоза) и цитологическим исследованием клеток спинномозговой жидкости для подтверждения/исключения поражения ЦНС, определения группы прогностического риска и выбора тактики терапии [1‒6,16,30,45,54,55].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование ликвора обязательно для подтверждения/исключения диагноза поражения ЦНС (нейролейкемии), что необходимо для точного определения группы риска и назначения адекватной терапии.

В результате анализа ликвора возможны следующие варианты [1‒6,45,54]:

• CNS1 ‒ пункция не травматичная (<10 эритроцитов/мкл), отсутствие лейкемических клеток

• CNS2 ‒ пункция не травматична, <10 лейкоцитов/мкл, возможно наличие лейкемических клеток

• CNS3 ‒ пункция не травматична, ≥10 лейкоцитов/мкл, наличие лейкемических клеток после цитоцентрифугирования

• TLP⁺ ‒ травматичная пункция с примесью лейкемических клеток

• TLP^- ‒ травматичная пункция, отсутствие примеси лейкемических клеток.

Диагностическая люмбальная пункция должна проводиться только опытным врачом под общей анестезией с целью снижения риска травматичности и механического заноса бластных клеток периферической крови в ЦНС. Точная диагностика инициального поражения ЦНС возможна только путем приготовления цитопрепарата первичного ликвора на цитоцентрифуге. Пробирка с ликвором должна быть немедленно доставлена в лабораторию. Ликвор является агрессивной средой для клеток, и поскольку оседание клеток ликвора на стекло естественным путём требует больше времени, что неизбежно приводит к деформации клеток, появлению артефактов и неправильной интерпретации данных.

Проведение лечебных люмбальных пункций с интратекальным введением химиопрепаратов является обязательным компонентом в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ. Ликвор обязательно исследуется каждый раз при проведении люмбальной пункции [1‒6,16,30,44,41].

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (исследование уровня мочевины, креатинина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, глюкозы в крови; определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), амилазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови; исследование уровня натрия, калия, общего кальция, ионизированного кальция в крови) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: биохимический анализ крови дает необходимую информацию о состоянии различных органов и систем, что играет ключевую роль в предупреждении развития токсических осложнений и определении «потенциальной переносимости» химиотерапии. Дополнительно при наличии показаний на любом этапе диагностики и лечения ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ могут исследоваться другие показатели крови: исследование уровня/активности изоферментов щелочной фосфатазы в крови; определение активности панкреатической амилазы в крови; соотношения белковых фракций методом электрофореза; исследование уровня железа сыворотки крови, уровня трансферрина сыворотки крови, уровня иммуноглобулинов в крови, уровня эритропоэтина крови, уровня кальцитонина в крови, уровня тропонинов I, T в крови, уровня прокальцитонина в крови, уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, уровня фолиевой кислоты в эритроцитах; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга); исследование уровня лекарственных препаратов в крови и другие.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) ‒ активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое (тромбопластиновое) время, тромбиновое время, уровень фибриногена ‒ для диагностики/определения вероятности развития тяжелых геморрагических/тромботических осложнений [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: различные расстройства гемостаза (как тромбозы, так и кровотечения) являются достаточно частым осложнением в процессе лечения ОЛЛ. Это связано как с особенностями самого заболевания, так и с применяемыми химиопрепаратами. Поэтому исследование коагулограммы до начала и в процессе терапии является необходимым. При наличии показаний исследуются другие параметры коагуляции (исследование уровня продуктов паракоагуляции в крови, протеина C в крови, протеина S в крови; активность антитромбина III, и другие)

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, антрациклины и родственные соединения (группа L01DB по АТХ-классификации, далее по тексту – антрациклины) и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), рекомендуется исследование уровня фибриногена в крови один раз в три дня в качестве суррогатного маркера нарушения свертывания крови как осложнения лечения и определение активности антитромбина III в крови перед введением аспарагиназы** для определения риска развития осложнений и при необходимости их профилактики [56‒64].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: терапия глюкокортикоидами, антрациклинами и особенно аспарагиназой** может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно антитромбина (AT) и альфа-1 антитрипсина. Распространенность этих осложнений 2,1-15%. AT представляет собой основной физиологический ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIIa и тканевым фактором. AT образует необратимые связи с активными ферментами, лишающие их протеолитической активности. Кроме того, при использовании аспарагиназы** сообщалось об изменении конформации молекулы AT, что приводило к утрате стабильности и, в результате, образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят аспарагиназу**, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации AT часто сопровождается гипофибриногенемией, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большей степени к тромбозам, нежели к кровотечениям.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления венозного тромбоза как осложнения терапии, рекомендуется проведение коагулологического обследования ‒ выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза); определение активности антитромбина III; определение концентрации Д-димера в крови; исследование уровня протеина С в крови; определение активности протеина S в крови; исследование уровня гомоцистеина в крови; исследование тромбофилических полиморфизмов − для выбора тактики терапии и последующей профилактики [16,65‒67].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: выявление различных изменений при коагулологическом обследовании может влиять на выбор препарата для профилактики и лечения тромбоза, влиять на его дозирование и показатели, используемые при мониторинге антитромботической терапии и профилактики.

Среди тромбофилических полиморфизмов обычно исследуются: определение полиморфизма G20210A протромбина в гене фактора II свертывания крови; определение полиморфизма 675 4G/5G (инсерция гуанина в позиции 675) в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1); определение полиморфизма С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы; молекулярно-генетическое исследование мутации G1691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания.  

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [2‒4,41].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя ‒ исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи.

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и вирус гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [41,50,68‒72].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняется развернутое вирусологическое исследование для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение: антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой и проведения прецизионной антимикробной терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих: определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy; определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C^w, K, k и определение антиэритроцитарных антител; пробу на совместимость перед переливанием компонентов крови.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования: определение HLA-антигенов; определение содержания мембранных иммуноглобулинов; определение содержания антилейкоцитарных антител; определение содержания антитромбоцитарных антител; определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови. Назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология"», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018г), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование маркеров костного метаболизма может помочь в определении тактики дальнейшего сопроводительного лечения и назначении специфической терапии остеопороза.

2.3.2. Лабораторные исследования для контроля эффективности терапии

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15 день терапии и по окончании индукции) исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма)) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,44,45,82,83].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза, и требует, в ряде случаев, модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, переводятся в группу высокого риска.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на 8 день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,45,82‒84].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует, в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии), модификации терапии.

• Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) или определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) (в зависимости от инициально обнаруженного типа транскрипта) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [29,85‒88].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: мониторинг титра транскрипта BCR-ABL у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации) (ИТК).

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, рекомендуется проводить мониторинг активности действующего вещества в плазме крови (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) с целью контроля терапевтической эффективности и уменьшения риска развития побочных эффектов [89‒98].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Целевое значение активности аспарагиназы в 100 МЕ/л было принято в консенсусных экспертных рекомендациях, однако, оптимальное значение активности аспарагиназы, свидетельствующее о терапевтической эффективности, остается неизвестным. При этом доказано, что более высокие уровни ассоциируются с улучшением показателей ответа. Для измерения активности аспарагиназы в водных растворах исторически применяется метод, использующий реактив Несслера, в результате которого аспарагин расщепляется на аспартат и аммиак, далее детектируемый в ходе анализа. За единицу активности аспарагиназы принимается количество фермента, необходимое для получения 1 мкмоль L-аспартата и аммиака из 1 мкмоль L-аспарагина за 1 минуту при температуре 37°C. Однако такой метод не позволяет проводить мониторинг ферментативной активности в образцах крови пациентов, так как сыворотка крови может содержать аммиак, происхождение которого не связано с активностью лекарственной формы аспарагиназы. В связи с этим, для оптимизации подхода к количественному определению активности фермента аспарагиназы в настоящее время рекомендуется применять индоксиновый метод, позволяющий определять активность фермента в сыворотке крови при использовании альтернативного субстрата ферментативной реакции – бета-гидроксамата аспарагиновой кислоты, который после ферментативного расщепления образует гидроксиламин, а не аммиак, способный реагировать с 8-гидроксихинолином. Конечным продуктом цепи реакций является индоксин, оптическую плотность которого можно измерять спектрофотометрически в диапазоне, подходящем для клинического применения, и избежать влияния аммиака, содержащегося в сыворотке крови [91,99‒101].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим высокие дозы метотрексата**, рекомендуется проводить исследование уровня препарата в крови с целью своевременной коррекции сопроводительной терапии и уменьшения риска развития побочных эффектов [41,102‒106].

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: Использование высоких доз метотрексата** является неотъемлемой частью терапии ОЛЛ/ЛБЛ. Назначение метотрексата** в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ – преодоление механизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, использование высоких доз МТХ нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Существующие в настоящее время рекомендации по сопроводительной терапии, включающие гипергидратационную инфузионную терапию, алкалинизацию мочи и терапию фолинатом кальция**, позволяют уменьшить токсичность МТХ и предотвратить развитие тяжелых осложнений у большинства пациентов. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. Сроки, частота и длительность измерений определяются протоколом терапии (доза, длительность введения метотрексата**) и индивидуальной скоростью его элиминации (определение проводится до достижения значений 0,05-0,2 μмоль/л). На основании полученных результатов при необходимости проводят коррекцию сопроводительной терапии и вводимой дозы фолината кальция** [41,102‒106].

2.3.3. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ)

В настоящее время стандартом мониторинга эффективности лечения ОЛЛ, ОЛНЛ стал мониторинг остаточной опухолевой популяции клеток (минимальной остаточной болезни, МОБ) с помощью проточной цитометрии и/или молекулярно-биологических методов. Указанные методы обладают высокой чувствительностью (обнаруживается 1 лейкемическая клетка среди 10 000-100 000 нормальных гемопоэтических клеток) и с их помощью можно отслеживать в динамике судьбу лейкемического клона. Сохранение МОБ после цитостатического воздействия является самым мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, ОЛНЛ, свидетельствующим о необходимости изменения терапевтической тактики [29,83,107‒109]. Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются как в различных терапевтических протоколах, так и для разных методов. В современных терапевтических протоколах мониторинг МОБ должен использоваться как один из основных стратифицирующих параметров. Обязательным условием использования результатов определения МОБ для выбора тактики лечения является выполнение исследования в одной из лабораторий, являющейся референсной для конкретного терапевтического протокола.

Для принятия терапевтических решений необходимо пользоваться одним и тем же методом для мониторинга МОБ на протяжении терапии и выполнять исследования в одной и той же лаборатории. Анализ МОБ выполняется в образцах КМ.

• Мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах) рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ОЛНЛ, получающим лечение по протоколам, предусматривающим стратификацию пациентов в зависимости от величины МОБ, для контроля эффективности и выбора тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2).

Комментарии: обнаружение МОБ после цитостатического воздействия является мощным прогностическим фактором у пациентов с ОЛЛ, поэтому он используется в большинстве существующих на сегодняшний день протоколах терапии ОЛЛ в качестве стратифицирующего фактора. В зависимости от величины МОБ в определенные конкретным протоколом контрольные точки меняется терапевтическая тактика. Точки исследования МОБ, определяющие прогноз, отличаются в различных терапевтических протоколах. Не рекомендуется измерение МОБ пациентам вне контрольных точек используемого протокола.

• Всем пациентам младше 18 лет с первично-рефрактерным ОЛЛ/ОЛНЛ группы высокого риска и пациентам с рецидивом ОЛЛ/ОЛНЛ рекомендуется мониторинг МОБ (иммунофенотипирование биологического материала для выявления маркеров минимальной остаточной болезни при гемобластозах) после каждого этапа терапии для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения ТГСК.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2).

Комментарии: пациентам группы высокого риска мониторинг МОБ абсолютно необходим для решения вопроса о целесообразности и сроках проведения иммунотерапии и/или ТГСК, так как необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период рекомендуется проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки в прямой и правой боковой проекции для подтверждения/исключения поражения средостения и выбора тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз опухолевой массы в переднем средостении ставится по прямому и правому боковому рентгеновским снимкам грудной клетки. В случае ее выявления показано также проведение компьютерной томографии органов грудной полости с оценкой точных размеров опухолевой массы. Прямой и правый боковой рентгеновские снимки грудной клетки должны быть сделаны одновременно и до начала лечения.

• Пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления опухолевой массы в переднем средостении по данным рентгенографии рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости для оценки точных размеров опухолевого поражения и последующее контрольное исследование по окончании индукционной терапии для оценки остаточного объема опухоли и выработки тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: в случае выявления поражения средостения по данным рентгенографии необходимо использование более точных методов визуализации с оценкой точных размеров опухолевой массы. Это необходимо в дальнейшем для оценки эффективности терапии, констатации статуса ремиссии или подтверждения необходимости изменения терапии.

• Всем пациентам моложе 18 лет с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ до начала индукционной химиотерапии (в том числе по поводу рецидива) рекомендуется проведение компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием для исключения бактериального и/или грибкового поражения легких.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: проведение КТ органов грудной полости до начала специфической терапии необходимо для своевременного выявления бактериального и/или грибкового поражения.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и при обследовании по поводу рецидива ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, рекомендуется проведение ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства и органов малого таза комплексное (трансвагинальное и трансабдоминальное) для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента, в том числе отдельных органов и систем.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: Проведение УЗИ необходимо для оценки наличия поражения и размеров инфильтрированных паренхиматозных органов и лимфатических узлов брюшной полости, яичек, органов малого таза, а также выявления сопутствующей патологии.

• Биопсия яичка не рекомендуется пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ при первичной диагностике, а также пациентам с верифицированным ОЛЛ.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: диагноз инициального поражения яичек устанавливается на основании клинических данных и УЗИ. Биопсия яичка при подозрении на инициальное поражение не показана. Инициальное поражение яичек не влияет на стратификацию и выбор терапии; односторонняя или двухсторонняя орхиэктомия не предусмотрена.

• Биопсия яичка (контралатерального) рекомендуется пациентам моложе 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ в случае одностороннего клинического вовлечения с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов с целью уточнения наличия субклинического поражения и выбора тактики терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование клинически не пораженных яичек с помощью УЗИ, должно обязательно сопровождаться биопсией. Выбор тактики терапии основывается только на результатах биопсии. В случае клинически выявляемого одностороннего поражения, контралатеральное яичко должно биопсироваться во время орхиэктомии. В зависимости от результата, назначается локальное облучение.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и при обследовании по поводу рецидива ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение КТ/МРТ головного мозга для исключения/подтверждения инициального поражения ЦНС.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ЛБЛ рекомендуется выполнение компьютерной томографии головного мозга с внутривенным контрастированием, органов брюшной полости, органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или магнитно-резонансной томографии  головного мозга с контрастированием, органов грудной клетки, органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, а также КТ/МРТ других областей по показаниям, для выявления возможных очагов поражения и сопутствующей патологии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: наиболее часто проводятся МРТ-исследования костной ткани; органов малого таза с внутривенным контрастированием; головного мозга, спинного мозга, позвоночника с контрастированием; КТ-исследования лицевого отдела черепа, органов грудной полости, органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием; позвоночника, головного мозга с внутривенным контрастированием; придаточных пазух носа, гортани; верхних дыхательных путей и шеи; органов малого таза; КТ-ангиография.

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, в диагностический период и в процессе терапии с частотой от 1 раза в неделю до ежемесячного (с учетом наличия сопутствующей патологии и клинической ситуации), а также при необходимости в любой момент в течение всего периода лечения, рекомендуется регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) с расшифровкой, описанием и интерпретацией электрокардиографических данных и проведение эхокардиографии (Эхо-КГ) для выявления сопутствующей кардиологической патологии и профилактики или лечения возможных кардиологических осложнений или сердечной коморбидности.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: рутинно применяется регистрация электрокардиограммы, при наличии клинических показаний также проводятся регистрация электрической активности проводящей системы сердца, холтеровское мониторирование сердечного ритма, мониторирование электрокардиографических данных. Учитывая кардиотоксичность препаратов группы антрациклинов, используемых в терапии ОЛЛ/ЛБЛ, каждый раз перед их введением всем пациентам рекомендуется проведение ЭКГ, Эхо-КГ учитывая кардиотоксичность препаратов группы антрациклинов, используемых в терапии ОЛЛ, каждый раз перед их введением всем пациентам рекомендуется проведение ЭКГ, Эхо-КГ.

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики и лечения при наличии клинических показаний рекомендуется проведение необходимых инструментальных исследований (ларингоскопия, бронхоскопия, трахеоскопия, торакоскопия, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, цистоскопия и других) для уточнения типа поражения и контроля лечения.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при наличии клинических симптомов поражения желудочно-кишечного тракта рекомендуется выполнение эзофагогастродуоденоскопии для оценки состояния слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, обнаружения возможного источника кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при наличии клинических симптомов поражения органов дыхания (дыхательной недостаточности, обусловленной обширной пневмонией, кровохарканья) рекомендуется выполнение бронхоскопии для оценки состояния слизистой оболочки трахеи, бронхов, обнаружения источника кровотечения.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

• Всем пациентам моложе 18 лет с верифицированной ЛБЛ рекомендуется выполнение позитронной эмиссионной томографии совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ/КТ) для стадирования заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: у многих пациентов с ЛБЛ, имеющих массивное поражение медиастинальных лимфоузлов исходно, после завершения индукционной терапии при рентгенографии или КТ остаются резидуальные образования. Целью дополнительных диагностических процедур является получение ответа на вопрос, представляют ли эти образования участки некротической или рубцовой ткани, либо содержат жизнеспособные опухолевые клетки. Лучевые методы исследования, в частности ПЭТ/КТ, вероятно, полезны при стадировании заболевания. Было показано, что позитивные результаты ПЭТ/КТ позволяют с высокой вероятностью прогнозировать резидуальное или рецидивное поражение при НХЛ

• Всем пациентам моложе 18 лет с ЛБЛ при оценке эффективности лечения рекомендуется сравнивать размеры очагов поражения до начала терапии и после на всех этапах химиотерапевтического воздействия (по снимкам КТ- и/или УЗИ-исследования очага поражения) для определения тактики дальнейшей терапии.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на любом этапе диагностики, наблюдения и лечения при наличии клинических показаний рекомендуется выполнение электроэнцефалографии (в отдельных случаях  электроэнцефалографии с видеомониторингом) для исключения очага поражения головного мозга с патологической электрической активностью.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при подозрении на развитие венозного тромбоза рекомендуется применять методы визуализации (ультразвуковая допплерография вен нижних конечностей, вен верхних конечностей; магнитно-резонансная венография (одна область); компьютерно-томографическая ангиография легочных сосудов; магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием) в соответствии с локализацией предполагаемого тромбоза

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4).

Комментарии: в настоящее время отсутствуют специфические рекомендации по выбору того или иного метода визуализации у детей с подозрением на тромбоз в зависимости от возраста и локализации предполагаемого тромбоза. При выборе метода визуализации необходимо ориентироваться на доступность метода, а также рекомендации, принятые у взрослых пациентов. Так для выявления тромбоза вен верхних и нижних конечностей, а также подмышечной, подключичной и внутренней яремной вен показано применять ультразвуковые методы диагностики, например, ультразвуковую допплерографию вен верхних конечностей, вен нижних конечностей (УЗДГ). При этом, при сохранении клинических признаков тромбоза вен голени и негативных результатах УЗДГ, необходимо повторить УЗДГ через неделю в целях исключения распространения тромбоза вен голени. При подозрении на проксимальное распространение тромбоза бедренной вены, возможно использовать магнитно-резонансную венографию. Для диагностики тромбоза центральных вен применяется магнитно-резонансная венография (одна область). В случае невозможности использования данного метода диагностики, возможно применение компьютерно-томографической ангиографии легочных сосудов. Для диагностики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) − проведение компьютерно-томографической ангиографии легочных сосудов. При наличии противопоказания к ведению йод-содержащего контраста (группа V08A Рентгеноконтрастные средства, содержащие йод по АТХ-классификации) или рентгеновскому излучению возможно применение магнитно-резонансной ангиографии (одна область). Для диагностики тромбоза центральных венозных синусов (ТЦВС) показано провести магнитно-резонансную томографию головного мозга с контрастированием с использованием Т2* и ангио-режимов. При невозможности ургентной диагностики с использованием МРТ, возможно применение КТ-ангиографии сосудов головного мозга. При подозрении на тромбоз, локализованный в области камер сердца, возможно проведение эхокардиографии.

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ не рекомендуется проводить рутинное обследование, направленное на выявление асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: Асимтоматические (инцедентальные) венозные тромбозы у детей достаточно часто встречаются у детей, особенно, в случаях длительного использования ЦВК. Рекомендация не использовать рутинное обследование пациентов для выявления асимптоматического ЦВК-ассоциированного тромбоза основана на том, что выявление такого тромбоза может влиять на терапию основного заболевания, а также приводить к необоснованному повышению риска геморрагических осложнений.