- ID:
- 502_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C37, C38.0, C38.1, C38.2, C38.3, C38.4, C38.8, D38.3, D38.4
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 10.10.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
АФП – a-фетопротеин
в/в – внутривенный
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ГКСФ - Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛФК – лечебная физкультура
МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХГЧ – b-хорионический гонадотропин человека
ECOG – Восточная объединенная группа онкологов
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – данным знаком обозначается лекарственный препарат, который используется по показаниям, которые не входят в инструкцию по применению лекарственного препарата.
Термины и определения
Торакотомия – это хирургический межреберный доступ к органам грудной клетки
Стернотомия – это хирургический доступ к органам грудной клетки с пересечением грудины
1. Краткая информация
1.1 Определение
Опухоли средостения – группа доброкачественных и злокачественных опухолей, различной структуры, находящихся в анатомических пределах средостения и имеющих неорганное происхождение. Исключение составляют тимома и мезотелиома плевры, имеющие органное происхождение.
1.2 Этиология
В средостении встречается до ста различных форм новообразований, однако по современным представлениям к истинным доброкачественным и злокачественным опухолям средостения относятся новообразования, источником развития которых являются ткани, эмбриогенетически присущие средостению, или аберрантные, сместившиеся в медиастинальное пространство в процессе эмбриогенеза.
1.3 Эпидемиология
Частота новообразований средостения в структуре онкологических заболеваний составляет около 1 %. Злокачественные и доброкачественные встречаются и диагностируются в соотношении 4 : 1. Опухоли средостения выявляют преимущественно в молодом и среднем возрасте, заболевают одинаково часто мужчины и женщины.
1.4 Кодирование по МКБ 10
-С37 Злокачественное новообразование вилочковой железы;
-С38 Злокачественное новообразование сердца, средостения и плевры:
C38.0 Злокачественное новообразование сердца
С38.1 Злокачественное новообразование переднего средостения
C38.2 Злокачественное новообразование заднего средостения
C38.3 Злокачественное новообразование средостения неуточненной части
С38.4 Злокачественное новообразование плевры
С38.8 Поражение сердца, средостения и плевры, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
-D38 Новообразования неопределенного или неизвестного характера среднего уха, органов дыхания и грудной клетки:
D38.3 Новообразования неопределенного или неизвестного характера средостения
D38.4 Новообразование неопределенного или неизвестного характера вилочковой железы (тимуса)
1.5 Классификация
Все опухоли средостения делятся на 3 большие группы по происхождению: эпителиальные, зародышевые (герминогенные) и мезенхимальные (мягкотканные). Согласно морфологической классификации ВОЗ, 5-е издание от 2021 г., все тимомы относятся к злокачественным новообразованиям.
Международная классификация болезней-онкология (МКБ-0) с соответсвующими кодами представлена в таблице 1 (новообразовния легких, плевры, гематолимфоидные опухоли и эктопические опухоли щитовидной и паращитовидных желез представлены в соответствующих разделах):
Эпителиальные новообразования | |
Тимомы · 8580/3 Тимома, БДУ · 8581/3 Тимома тип А · 8582/3 Тимома тип АВ · 8583/3 Тимома тип В1 · 8584/3 Тимома тип В2 · 8585/3 Тимома тип В3 · 8580/1 Тимома микронодулярная с лимфоидной стромой · 8580/3 Метапластическая тимома · 9010/0 Липофиброаденома, доброкачественная (D15) | Тимические карциномы · 8586/3 Тимическая карцинома, БДУ |
Плоскоклеточные карциномы · 8070/3 Плоскоклеточный рак, БДУ · 8123/3 Базалиоидная карцинома · 8082/3 Лимфоэпителиальная (ранее лимфоэпителимоподобная) карцинома | Карциномы схожие с карциномами слюнных желез · 8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома · 8310/3 Светлоклеточная карцинома · 8033/3 Саркоматоидная карцинома · 8980/3 Карциносаркома |
Аденокарциномы · 8140/3 Аденокарциома, БДУ · 8260/3 Папиллярная аденокарцинома low-grade · 8200/3 Тимическая карцинома с аденоидо-кистозными саркомоподобными признаками · 8144/3 Аденокарцинома кишечного типа · 8560/3 железистоплоскоклеточная карцинома | Недифференцированные карциномы · 8020/3 Недифференцированная карцинома, БДУ |
NUT-карциномы · 8023/3 NUT-карцинома | Тимические карциномы · 8586/3 Тимическая карцинома (рак тимуса), БДУ |
Нейроэндокринные опухоли тимуса | |
Нейроэндокринные опухоли (НЭО) · 8240/3 Типичный карциноид · 8249/3 Атипичный карциноид | Нейроэндокринные карциномы (НЭК) · 8041/3 Мелкоклеточная карцинома · 8045/3 Комбинированная мелкоклеточная карцинома · 8013/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома |
Герминогенные новообразования | |
· 9061/3 Семинома · 9070/3 Эмбриональный рак (эмбриональная аденокарцинома), БДУ · 9071/3 Опухоль желточного мешка · 9100/3 Хориокарцинома
| Тератомы · 9080/0 Тератома зрелая, доброкачественная · 9080/1 Тератома незрелая, БДУ · 9085/3 Смешанная герминогенная опухоль · 9084/3 Тератома со злокачественными опухолями соматического типа · 9086/3 Герминогенная опухоль с ассоциированными гематологическими злокачественными новообразованиями |
Мягкотканые (мезенхимальные) опухоли средостения | |
Опухоли жировой ткани доброкачественные · 8850/0 Липома, БДУ · 8850/0 Тимолипома (D15) | Опухоли жировой ткани злокачественные · 8850/3 Липосаркома, БДУ · 8851/3 Липосаркома высокодифференцированная · 8852/3 Липосаркома миксоидная (смешанная) · 8815/3 Липосаркома плеоморфная · 8858/3 Липосаркома дедифференцированная |
Фибробластные и миофибробластные опухоли · 8821/1 Десмоидный фиброматоз · 8815/3 Солитарная фиброзная опухоль, злокачественная, БДУ · 8825/1 Воспалительная миофибробластическая опухоль · 8811/3 Миксофибросаркома · 8817/0 Кальцинирующая фиброзная опухоль, доброкачественная | Сосудистые опухоли · 9120/0 Гемангиома, БДУ · 9121/0 Кавернозная гемангиома · 9122/0 Венозная гемангиома · 9132/0 Внутримышечная гемангиома · 9123/0 Артериовенозная гемангиома · 9170/0 Лимфангиома, БДУ · 9173/0 Кистозная лимфангиома · 9133/3 Эпителиоидная гемангиоэндотелиома · 9120/3 Ангиосаркома
|
Опухоли скелетных мышц · 8900/3 Рабдомиосаркома, БДУ · 8910/3 Эмбриональная рабдомиосаркома · 8912/3 Веретеноклеточная рабдомиосаркома · 8920/3 Альвеолярная рабдомиосаркома · 8901/3 Плеоморфная рабдомиосаркома | Нейрогенные опухоли (периферических нервов) · 8693/3 Вненадпочечниковая параганглиома · 9490/0 Ганглионеврома · 9490/3 Ганглионейробластома · 9500/3 Нейробластома · 9580/0 Зернистоклеточная опухоль · 9580/3 Зернистоклеточная опухоль, злокачественная · 9560/0 Шваннома · 9540/3 Злокачественная опухоль оболочек периферических нервов |
Опухоли неопределенной дифференцировки · 9040/3 Синовиальная саркома, БДУ · 9041/3 Синовиальная саркома, веретеноклеточная · 9042/3 Синовиальная саркома, эпителиоидноклеточная · 9043/3 Синовиальная саркома, бифазная · 9364/3 Саркома Юинга · 9367/3 CIC - реаранжированная саркома · 9368/3 Саркома с генетическими изменениями BCOR · 9366/3 Круглоклеточная саркома со слияниями EWSR1-non-ETS | |
Агрессивность опухоли кодируется как:
/0- для доброкачественных опухолей;
/1 для пограничного или неопределенного злокачественного потенциала;
/2 для карциномы in situ и внутриэпителиальной неоплазии III степени;
/3 для злокачественных опухолей
Для стадирования опухолей вилочковой железы наиболее широко используется классификация Masaoka-Koga, которая подходит как для тимом, так и для рака тимуса. Современная TNM система стадирования тимом и рака тимуса основана на объединенных данных Международной группы по изучению опухолей вилочковой железы (ITMIG – International Thymic Malignancy Interest Group) и Международной ассоциации по изучению рака легкого (IASLC – International Association for the study Lung Cancer). В клинической практике возможно использование обеих классификаций (табл. 2, 3), но классификация по Masaoka-Koga более точно описывает микроскопическую инвазию опухоли, что определяет лечебную тактику.
Классификация эпителиальных опухолей вилочковой железы (тимома, рак тимуса) по TNM (8-е издание AJCC, 2018 г.). (табл. 2)
Таблица 2. Классификация эпителиальных опухолей вилочковой железы (тимома, рак тимуса) по TNM
Первичная опухоль (уровень инвазии для определения категории Т должен быть подтвержден микроскопически). | |
Тх | Первичная опухоль не может быть оценена |
Т0 | Первичная опухоль не определяется |
Т1 | Опухоль не вышла за пределы вилочковой железы или распространяется на медиастинальную клетчатку; может вовлекать медиастинальную плевру |
Т1а | Медиастинальная плевра не вовлечена |
Т1b | Медиастинальная плевра поражена |
Т2 | Опухоль врастает в перикард (либо частично, либо на всю толщину) |
ТТ3 | Опухоль вовлекает легкое, брахиоцефальную вену, верхнюю полую вену, диафрагмальный нерв, грудную клетку или распространяется экстраперикардиально на легочную артерию или вену |
ТТ4 | Опухоль вовлекает аорту, интраперикардиально легочную артерию, миокард, трахею, пищевод |
Регионарные лимфатические узлы | |
NNх | Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены |
NN0 | Нет метастазов в региональных лимфатических узлах |
NN1 | Наличие метастазов в передних (претимических) лимфатических узлах |
NN2 | Наличие метастазов в глубоких лимфатических узлах грудной клетки и шейных лимфатических узлах |
Отдаленные метастазы | |
МM0 | Нет отдаленных метастазов |
МM1 | Есть отдаленные метастазы |
МM1а | Изолированное поражение плевры или перикарда |
МM1b | Внутрипаренхиматозные узлы в легком и отдаленные метастазы (легкие, печень, кости, головной мозг) |
Таблица 3. Классификация Masaoka-Koga
Стадия | Критерий | TNM стадия (эквивалент) |
I | Микроскопически и макроскопически подтвержденное отсутствие выхода опухоли за капсулу железы, полностью инкапсулированная опухоль, допустимо врастание в капсулу, но не выход за ее пределы | T1N0M0-I |
II | (А) Микроскопическая транскапсулярная инвазия без вовлечения плевры и перикарда | T1aN0M0-Ia |
(В) Макроскопическая инвазия в прилежащую жировую ткань без вовлечения медиастинальной плевры и перикарда | T1aN0M0-Ia | |
III | (А) Макроскопическая инвазия в соседние органы: медиастинальная плевра, перикард, легкое, без инвазии в крупные сосуды | T1bN0M0-Ib T2N0M0-II T3N0M0-IIIa |
(В) Макроскопическая инвазия в соседние органы: перикард, плевра, легкое, трахея, пищевод, миокард с инвазией в крупные сосуды | T4N0M0 -IIIb | |
IV | (А) Плевральная или перикардиальная диссеминация | TлюбаяN0-1M0-1a-IVa |
(В) Отдаленные лимфогенные и гематогенные метастазы | TлюбаяNлюбаяM1b-IVb |
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
Клинические симптомы новообразований средостения зависят от локализации, размеров образования, злокачественности и, в связи с этим от инфильтрации окружающих структур и метастазирования, наличия паранеопластических синдромов. Симулировать опухолевое поражение могут острые и хронические медиастиниты.
Большинство клинических проявлений неспецифичны: кашель, одышка, боли в грудной клетке, дисфагия, проявления медиастинального компрессионного синдрома (чаще сдавление верхней полой вены), нарушения сердечного ритма.
Клинические проявления злокачественных опухолей средостения более выражены, чем доброкачественных, и нарастают более интенсивно. Небольшие доброкачественные опухоли часто обнаруживаются случайно при рентгенологическом исследовании.
Новообразования средостения, в основном злокачественные, реже – доброкачественные, могут со временем достигать больших размеров, порой занимать всю половину грудной клетки, представляя так называемые гигантские опухоли средостения. Выраженная компрессия жизненно важных органов, что сопровождается одышкой, акроцианозом, одутловатостью, расширением вен грудной стенки и шеи, тахикардией, приступами стенокардии, головной болью. При прорастании возникают деформация грудной клетки, синдром Горнера, парез гортани и диафрагмы.
Клиническая симптоматика карциноида вилочковой железы неспецифична, за исключением тех наблюдений, которые сопровождаются эндокринопатиями и обусловлена проявлениями медиастинального компрессионного синдрома. У 25–30 % пациентов наблюдается синдром Иценко–Кушинга и иные эндокринные нарушения: иногда наблюдаются несоответствующая эктопическая продукция антидиуретического гормона, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона–Ламберта. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома – приступы удушья с выраженным цианозом, поносы. В этих случаях диагноз может быть установлен на основании высокого уровня 5-гидроксииндолацеталовой кислоты в моче (метаболит серотонина). Редко первыми проявлениями этих опухолей являются метастазы в шейных лимфоузлах, костях или коже.
2 Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Рекомендуются у всех пациентов тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов риска и факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: клинические симптомы новообразований средостения зависят от локализации, размеров образования, злокачественности и, в связи с этим, от инфильтрации окружающих структур и метастазирования, наличия паранеопластических синдромов. Симулировать опухолевое поражение могут острые и хронические медиастиниты.
Большинство клинических проявлений неспецифичны: кашель, одышка, боли в грудной клетке, дисфагия, проявления медиастинального компрессионного синдрома (чаще сдавление верхней полой вены), нарушения сердечного ритма.
Клинические проявления злокачественных опухолей средостения более выражены, чем доброкачественных, и нарастают более интенсивно. Небольшие доброкачественные опухоли часто обнаруживаются случайно при рентгенологическом исследовании.
Новообразования средостения, в основном злокачественные, реже – доброкачественные, могут со временем достигать больших размеров, порой занимать всю половину грудной клетки, представляя так называемые гигантские опухоли средостения. Выражена компрессия жизненно важных органов, что сопровождается одышкой, акроцианозом, одутловатостью, расширением вен грудной стенки и шеи, тахикардией, приступами стенокардии, головной болью. При прорастании возникают деформация грудной клетки, синдром Горнера, парез гортани и диафрагмы.
Клиническая симптоматика карциноида вилочковой железы неспецифична, за исключением тех наблюдений, которые сопровождаются эндокринопатиями, и обусловлена проявлениями медиастинального компрессионного синдрома. У 25–30 % пациентов наблюдается синдром Иценко–Кушинга и иные эндокринные нарушения: иногда наблюдаются несоответствующая эктопическая продукция антидиуретического гормона, гипертрофическая остеоартропатия и синдром Итона–Ламберта. Описаны эндокринные нарушения в виде карциноидного синдрома – приступы удушья с выраженным цианозом, поносы. В этих случаях диагноз может быть установлен на основании высокого уровня 5-гидроксииндолацеталовой кислоты в моче (метаболит серотонина). Редко первыми проявлениями этих опухолей являются метастазы в шейных лимфоузлах, костях или коже.
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий оценку отеков лица и шеи, расширение подкожных вен грудной клетки, деформации грудной стенки, нутритивного статуса.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.3 Лабораторная диагностика
Рекомендуется всем пациентам с новообразованием средостения выполнять общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический с указанием уровня мочевины в крови, креатинина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, аспартатаминотрансферазы в крови, общий (клинический) анализ мочи не более чем за 5 дней до начала курса химиотерапии и/или лучевой терапии. В анализах крови могут быть выявлены специфические изменения, которые могут повлиять на тактику лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: изменения морфологического состава периферической крови обнаруживаются главным образом при злокачественных опухолях (анемия, лейкоцитоз, лимфопения, повышенная скорость оседания эритроцитов), воспалительных и системных заболеваниях.
Рекомендуется выполнить исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови (далее – АФП), исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в крови (далее – ХГЧ), определение активности лактатдегидрогеназы в крови (далее – ЛДГ) при опухоли переднего средостения с целью диагностики возможной герминогенной опухоли, а также определение содержания антител к рецептору ацетилхолинав сыворотке крови для определения риска развития миастении гравис, даже в случае бессимптомного течения болезни.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: наличие повышенного уровня АФП и высокого уровня ХГЧ (свыше 1000 мМЕ/мл) свидетельствует о наличии злокачественной несеминомной герминогенной опухоли даже при морфологическом варианте «семинома», «зрелая тератома».
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения выполнить прицельную рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекции.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: применение рентгенографии позволяет получить достаточно полное представление о форме и локализации опухоли, протяженности поражения, характере топографо-анатомических соотношений патологического образования с окружающими тканями и органами и в ряде случаев высказаться об истинной природе процесса. В переднем верхнем средостении наиболее часто встречаются тимомы, тератомы, лимфомы. В переднем нижнем – липомы, кисты перикарда. В заднем средостении чаще локализуются нейрогенные опухоли (невриномы, шванномы, др.), бронхогенные кисты.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения выполнить компьютерную томографию (далее – КТ) органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и органов малого таза у женщин, с внутривенным контрастированием.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: КТ с контрастным усилением является стандартом уточняющей диагностики при опухолях средостения и играет важную роль в диагностике первичных опухолевых процессов в средостении, значительно расширяя объем получаемой информации и тем самым суживая дифференциально-диагностический ряд возможных форм его поражения, вплоть до морфологического диагноза у некоторых пациентов. КТ-ангиография позволяет выявить опухоль, уточнить ее локализацию и взаимоотношение с соседними органами, обеспечивает выполнение прицельной пункции опухоли, способствует выявлению метастазов органных опухолей в лимфоузлах средостения.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения и подозрением на сосудистый характер новообразования выполнить магнитно-резонансную томографию (далее – МРТ) органов грудной клетки.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: МРТ открыла принципиально новые диагностические возможности. При МРТ отчетливо видны опухоль средостения, магистральные сосуды, трахея и бронхи, а определить инвазию опухоли в сосуды и грудную клетку затруднительно. Выполнение МРТ позволяет дифференцировать сосудистые структуры средостения (в том числе сосудистые аномалии) от опухолевого поражения без применения дополнительных методик. При неясной органной принадлежности новообразования возможно ее уточнение за счет других методов исследования.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения проводить позитронно-эмиссионную томографию костей, совмещенную с КТ всего тела (далее – ПЭТ-КТ) пациентам для исключения отдаленных метастазов, рецидива заболевания и оценки эффективности лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: новые возможности в уточнении локализации и распространенности опухолевого процесса демонстрируют совмещение технологий ПЭТ и КТ. Согласно результатам исследований, ПЭТ-КТ оказалась более эффективной в оценке статуса опухолей средостения, а также в оценке эффективности лечения и диагностике рецидивов. ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ (Фтордезоксиклюкоза [18F]) с целью первичного стадирования не рекомендуется, но является дополнительным методом в диагностике поражения плевры и в качестве контроля после проведенного лечения и перед планированием ЛТ.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения, компрометирующей трахею, выполнить трахеоскопию.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: осмотр трахеобронхиального дерева дает возможность выявить прорастание и обструкцию (сдавление, смещение) трахеи и бронхов. При наличии экзофитного компонента появляется возможность произвести биопсию тканей для цитологической верификации диагноза. При отсутствии прорастания стенки трахеи или бронха, но при наличии деформаций возможна трансбронхиальная (трахеальная) пункционная биопсия.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения с целью морфологической верификации диагноза выполнить трансторакальную пункцию опухоли средостения под УЗИ/КТ навигацией.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: трансторакальная пункция обладает большими диагностическими возможностями. Информативность метода достигает 70,0–95,0 %. Исследование пунктатов новообразований средостения позволяет определить их характер, а в ряде случаев – и гистогенез, что является решающим фактором в установлении клинического диагноза и выборе лечебной тактики. Также используются трансбронхиальная тонкоигольная биопсия и трансэзофагеальная тонкоигольная биопсия. Данные диагностические процедуры могут быть информативными для морфологической верификации опухолей заднего средостения и метастатического поражения лимфатических узлов бифуркационной, аортопульмональной и параэзофагеальной групп. Гистологическая верификация опухоли до хирургического лечения не является обязательной, если по клинико-рентгенологическим данным опухоль абсолютно резектабельна или имеется миастения гравис.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения выполнить диагностическую видеоторакоскопию при невозможности выполнения и при неэффективности трансторакальной пункции и пациентам, которым нельзя исключить лимфому.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: позволяет детально визуализировать медиастинальную опухоль, определить ее распространенность, связь с окружающими органами и тканями, осуществить прицельную биопсию ее различных отделов и установить морфологический диагноз более чем в 90,0 % исследований.
Ультразвуковое исследование (далее – УЗИ) органов брюшной полости (комплексное), лимфатических узлов шеи, периферических лимфатических узлов рекомендуется выполнять пациентам с опухолью средостения в случаях невозможности выполнения КТ с контрастным усилением.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: главная задача ультразвукового исследования при злокачественных опухолях средостения – выявление лимфогенных и гематогенных отдаленных метастазов в органах брюшной полости, забрюшинного пространства и лимфатических узлах надключичной, шейной и аксиллярных областей.
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения выполнить сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию) при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с опухолью средостения при подозрении на метастатическое поражение головного мозга выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выполняется при подозрении на метастатическое поражение головного мозга.
2.5 Иная диагностика
Рекомендуется проводить патолого-анатомическое исследование операционного материала (хирургически удаленного опухолевого препарата).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:
Расстояние до проксимального и дистального краев резекции.
Размеры опухоли.
Гистологическое строение опухоли.
Степень дифференцировки опухоли.
Наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован).
Наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован).
Наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован).
Рекомендуется при проведении патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала применять иммуногистохимические методы, а также проводить иммуноцитохимическое исследование биологического материала опухолевой ткани для уточнения органопринадлежности и гистогенеза опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в случае недифференцированных опухолей иммуногистохимическое исследование дает возможность установить их тканевую или даже органную принадлежность, что позволяет доказать или исключить метастатический характер происхождения новообразования и помогает выявить первичный очаг.
Рекомендуется при неинформативности первой попытки трансторакальной биопсии под контролем УЗИ/КТ у больных с подозрением на лимфому и/или синдромом компрессии верхней полой вены выполнять парастернальную медиастинотомию, биопсию опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при лимфопролиферативной опухоли средостения необходимо проведение ИГХ-исследования, что предъявляет особые требования к качеству и объему биопсийного материала. Показано, что при неинформативной первой попытке трепан-биопсии выполнение последующих попыток не увеличивает частоту правильно установленных диагнозов, но способно задержать начало противоопухолевого лечения, что особенно важно для больных с компрессионным синдромом. В этих случаях рекомендовано выполнение открытой биопсии опухоли при помощи парастернальной медиастинотомии.
Рекомендуется лечебно-диагностическое торакоскопическое удаление опухоли без предварительной морфологической верификации при размерах опухоли менее 5 см, отсутствии инвазии, компрессии верхней полой вены и при глубоком расположении опухоли без контакта с грудной стенкой.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при невозможности морфологической верификации минимально инвазивными способами в случае отсутствия контакта с грудной стенкой, необходимо рассмотреть возможность лечебно-диагностического удаления опухоли. Это целесообразно при небольших размерах образования (до 5 см), отсутствии инвазивного роста и компрессии верхней полой вены. При этом в связи с травматичностью традиционных доступов (торакотомия, стернотомия), в этой ситуации операция должна быть предпочтительно выполнена торакоскопически.
3 Лечение
3.1. Лечение новообразований вилочковой железы
Хирургическое лечение.
Рекомендовано хирургическое лечение как основной метод при доброкачественных новообразовниях и при резектабельных злокачественных новообразованиях вилочковой железы.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Абсолютным показанием к хирургическому лечению является I стадия. Тактика лечения каждого пациента должна обсуждаться на междисциплинарном консилиуме. Так как II стадия чаще устанавливается патоморфологом, то хирургический этап все же является приоритетным даже при наличии макроинвазии в окружающую клетчатку. Показания к хирургическому лечению обосновываются медленным ростом тимом, выявлением локальной инвазии капсулы опухоли лишь у 30–40 % пациентов. Лекарственное лечение миастении гравис должно начинаться как можно раньше, даже на предоперационном периоде, совместно с врачом-неврологом и соответствовать клиническим рекомендациям по диагностике и лечению миастении всероссийского общества врачом-неврологов..
Обязательным условием удаления вилочковой железы является полное иссечение остатков вилочковой железы и окружающей клетчатки с лимфатическими узлами, нахождение «рогов» опухоли, которые зачастую уходят на шею (это связано с эмбриогенезом вилочковой железы). Максимально высокое выделение, перевязка и пересечение «рогов» вилочковой железы являются обязательными компонентами операции, так как оставшиеся части вилочковой железы могут в дальнейшем являться источниками рецидивов. При злокачественных опухолях в связи с возможностью поражения лимфатических узлов необходимо удалять всю клетчатку средостения с регионарными лимфатическими узлами. В стремлении к радикальному удалению опухоли оправданы комбинированные операции вплоть до резекции нескольких соседних органов (перикарда, диафрагмального нерва, магистральных сосудов с пластикой, легкого и т. д.). Минимально инвазивная торакоскопическая операция менее травматична, но не рекомендуется широко в рутинной практике. Однако она может использоваться при I-II стадиях в крупных многопрофильных центрах опытным врачом-хирургом (при неинвазивной тимоме). При местнораспространенном опухолевом процессе оптимальным доступом является полная продольная стернотомия, которая может быть дополнена торакотомией. Торакотомный доступ не позволяет выполнить радикальное удаление опухоли, характеризуется высокой частотой местных рецидивов, поэтому не рекомендуется.
Алгоритм диагностики и лечения ранних стадий опухолей вилочковой железы представлен в Приложении Б.
Адъювантная лучевая терапия.
Рекомендовано: при I инкапсулированной стадии после операции R0 независимо от гистологического типа адъювантное лечение не рекомендуется.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано проведение послеоперационной (адъювантной) лучевой терапии при злокачественных новообразованиях вилочковой железы в случаях:
– опухолевой инвазии капсулы при тимомах типа В2 и В3;
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: ЛТ при II стадии вызывает большие споры. При радикальной операции R0 с подтвержденной микроинвазивной стадии IIА (типах А, АВ, В1, В2) и с макроинвазией за капсулу железы, стадии IIB (типах А, АВ, В1) вопрос о проведении адъювантной лучевой терапии остается открытым. В настоящее время убедительных данных о необходимости проведения ЛТ после радикальной операции при II стадии нет, так и данных, опровергающих это. Более агрессивный гистологический подтип тимомы в случае IIA стадии типа В3 и при IIB стадии типов В2-В3 также должен обсуждаться на консилиуме о целесообразности адъювантной ЛТ. На основе базы данных ITMIG, которая может предоставить самые надежные доказательства для послеоперационной ЛТ на сегодняшний день, и в единственном проспективном исследовании Basse et al. (2016 г.) при тимоме II стадии даже при полной резекции наибольшее преимущество наблюдалось для гистологических подтипов B2-В3.
При III стадии тимомы при макроскопической инвазии опухоли в соседние органы после R0 резекции послеоперационная ЛТ также должна решаться на междисциплинарном консилиуме с учетом всех неблагоприятных факторов и риска развития рецидива.
Рекомендовано проведение послеоперационной (адъювантной) лучевой терапии при злокачественных новообразованиях вилочковой железы в случаях:
– обнаружения опухолевых клеток по краю резекции (R1);
– наличия макроскопической остаточной опухоли (R2);
– при морфологическом подтверждении карциномы тимуса IIA-IIB стадии даже при R0.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: используется 3D конформная ЛТ, IMRT, VMAT с ограничением доз на критические органы. В объем облучение включается область исходного распространения опухоли, переднее, верхнее и среднее средостение. Профилактическое облучение регионарных лимфоузлов (медиастинальные и надключичные лимфоузлы с двух сторон), медиастинальной и костальной плевры не рекомендуется. ЛТ должна быть начата не позднее 3 мес. после операции. В иных случаях целесообразность ее применения необходимо обсуждать на консилиуме.
Алгоритм послеоперационного лечения представлен в Приложении Б.
Адъювантная химиотерапия.
Рекомендовано дополнительное системное лечение при R1 резекции рака тимуса и при R2 резекции независимо от гистологического типа.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Адъювантную химиотерапию можно рассматривать на междисциплинарном консилиуме после радикальной R0 операции при II/III/IVa стадиях тимической карциномы, особенно если не проводилась индукционная ХТ. Также адъювантная ХТ необходима при операциях R1 при тимической карциноме и R2 независимо от гистологического типа.
Адъювантная химиотерапия не показана после радикальной операции I-III стадиях независимо от гистологического типа и при резекции R1 тимомы.
При олигометастатической болезни после R0 резекции метастаза проведение адъювантной ХТ и ЛТ необходимо обсуждать на междисциплинарном консилиуме.
Оптимальный срок проведения адъювантной химиотерапии через 4-6 недель после операции. Режим адъювантной ХТ однозначно не определен. Могут использоваться те же режимы, что и для I линии.
Неоадъювантная терапия.
Рекомендовано при злокачественных новообразованиях вилочковой железы с исходной опухолевой инвазией в органы средостения лечение начинать с химио- и/или лучевой терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: при выявлении исходной опухолевой инвазии органов средостения при IIIa-IIIb стадиях (например, при Т3-Т4) лечение следует начинать с химио- и/или лучевой терапии. Если получен объективный положительный эффект, решается вопрос о хирургическом вмешательстве. Операции в этих случаях связаны с рядом технических особенностей из-за рубцово-склеротических изменений окружающих тканей. Лучевая терапия в самостоятельном варианте применяется при нерезектабельных опухолях в сочетании с химиотерапией. Область облучения – опухолевое образование средостения (планирование объема облучения с использованием данных диагностического КТ и/или МРТ). В среднем проводится 2-4 курса до операции с оценкой эффективности лечения по критериям RECIST 1.1. Неоадъювантная и адъювантная терапия более предпочтительна при тимической карциноме.
Послеоперационная последовательная ХЛТ (#этопозид** + #цисплатин** (табл. 4) с ЛТ СОД-60 Гр) может быть использована при резекции R2 как при тимоме, так и при раке тимуса.
Рекомендовано при наличии отдаленных метастазов злокачественных новообразований вилочковой железы для купирования симптомов, связанных с опухолевым процессом, проведение паллиативной лучевой терапии и химиотерапии (принимая по внимание состояние пациента – см. приложение Г1, Г2)..
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4
Комментарии: из-за редкости новообразования не имеется убедительных данных о предпочтительности выбора тех или иных препаратов или их комбинации (оценка эффекта лекарственного лечения - см. приложение Г3). Но по мнению многих авторов предпочтительным режимом лечения тимом является антрациклин-содержащие схемы (CAP или ADOC), потому что они дают наилучшие результаты. Частота объективного ответа может достигать 50-98% при тимомах. К сожалению, рак тимуса плохо поддается лекарственному лечению. Неантрациклиновые режимы могут быть использованы у пациентов, которые имеют противопоказания к назначению антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения).
Основные и альтернативные режимы лекарственного лечения представлены в табл. 4.
Таблица 4. Режимы химиотерапии, рекомендуемые при опухолях вилочковой железы.
Режимы I линии | |||
Тимома | Рак тимуса | ||
CAP1 #Цисплатин** 50 мг/м2 в/в в 1-й день Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в в 1-й день #Циклофосфамид** 500 мг/м2 в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день максимально до 8 курсов | ТС1 #Паклитаксел** 200 мг/м2 в/в в 1-й день #Карбоплатин** AUC 5-6 в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов | ||
ADOC Доксорубицин** 40 мг/м2 в/в в 1-й день #Цисплатин** 50 мг/м2 в/в в 1-й день #Винкристин** 0,6 мг/м2 в/в в 3-й день #Циклофосфамид** 700 мг/м2 в/в в 4-й день Цикл каждые 21-28 дней максимально до 5 курсов | |||
EP #Этопозид** 120 мг/м2 в/в в 1-3-й дни #Цисплатин ** 60 мг/м2 в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день максимально до 6-8 курсов | |||
CAPP: CAP + преднизолон** Цисплатин** 30 мг/м2 в/в в 1-3-й день #Доксорубицин** 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день #Циклофосфамид** 500 мг/м2 в/в в 1-й день Преднизолон** 100 мг в день внутрь в 1-5-й дни Цикл каждый 21 день максимально до 3-4 курсов | |||
Режимы II линии и последующих линий | |||
Тимома | Рак тимуса | ||
EP #Этопозид** 60 мг/м2 в/в в 1-3-й дни #Цисплатин** 120 мг/м2 в/в в 1-й день Цикл каждые 21 день максимально до 6-8 курсов. (возможен назначение этопозида** в монорежиме, включая таблетированную форму) | ТС1 #Паклитаксел** 200 мг/м2 в/в в 1-й день #Карбоплатин** AUC 5-6 в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов (если этот режим ранее не применялся или период ремиссии более 6 мес.) | ||
GEM±CAP #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни #Капецитабин** 650 мг/м2 х2 раза в день (1300мг/м2/сут) внутрь в 1-14-й дни Цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов (возможно гемцитабин в монорежиме 1000мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 21 день до прогрессирования) | |||
ПЕМЕТРЕКСЕД #Пеметрексед** 500 мг/м2 в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день максимально до 6 курсов | |||
ОКТРЕОТИД** ± преднизолон**² Начиная с #октреотида** короткого действия по 100 мкг 3 р/сут. п/к, 14 дней Далее пролонгированная форма по 20-30 мг в/м каждые 28 дней до 1 года При комбинации: октреотид** 0,5мг п/к 3 раза в день ежедневно+преднизолон** 0,6 мг/кг внутрь 4 раза в день. | |||
CODE #Цисплатин** 25 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 7 дней #Винкристин** 1 мг/м2 в/в в 1-й день, неделя 1,2,4,6 и 8 Доксорубицин** 40 мг/м2 в/в в 1-й день, неделя 1,3,5,7 и 9 #Этопозид** 80 мг/м2 в/в в 1-3-й дни, неделя 1,3,5,7 и 9 необходима поддержка ГКСФ с 3 по 5 дни цикла | |||
VIP ***. #Цисплатин** по 20 мг/м2 с 1-го по 4-й дни; #Ифосфамид** 1200 мг/м2 с 1-го по 4-й дни; #Этопозид** по 75 мг/м2 с 1-го по 4-й дни, каждые 3 нед Обязательное добавление препарата месна 240мг/м2 в/в за 15 мин до инфузии ифосфамида Цикл каждые 21 день, максимально 4 курсов | |||
1 предпочтительный режим
² при непереносимости или противопоказаниях к ХТ, для пациентов с октреоскан-позитивной тимомой и при карциноидном синдроме
Таргетная и иммунотерапия
Рекомендовано при неэффективности или непереносимости химиотерапии возможно использование таргетной или иммунотерапии.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Обнаружение повышенной концентрации в плазме VEGF, FGF, мембранной гиперэкспрессии в опухоли PDGF и мутации с-KIT (экзон 9-17) послужило поводом для изучения таргетных препаратов (L01: Противоопухолевые препараты). Мутация в гене с-KIT встречается не более, чем в 10% случаев при раке тимуса, а при тимомах отсутствует.
Пембролизумаб** показал свою эффективность во II линии терапии у пациентов с карциномой тимуса с частотой объективных эффектов 22,5%, контролем роста опухоли 75%, медианой ОВ 24,9 мес, но данный вид лечения ассоциировался с высоким риском развития аутоиммунных осложнений (15%). Аутоиммунный миокардит 3-4 ст. встречался в 5-9% случаев. При тимомах пембролизумаб** не рекомендуется.
#Сунитиниб** назначается независимо от c-KIT мутации во II линии терапии рака тимуса и не показан при тимоме. В исследовании 2 фазы Thomas A. 2015 г частота объективных ответов составила 26%, а контроль роста опухоли 91 % при тимической карциноме. После наблюдения в 17 месяцев медиана общей выживаемости составила 15,5 месяцев для пациентов с тимомой и не была достигнута для пациентов с тимической карциномой. Наиболее серьезным нежелательным явлением при применении сунитиниба** отмечена кардиомиопатия 3 степени у 8% пациентов. В исследовании STYLE, так же 2 фазы от 2023 г, объективный эффект удалось достичь в 21,7% (90% ДИ: 9,0%–40,4%) случаев. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,8 месяцев (95% ДИ: 5,3–11,1), медиана общей выживаемости - 27,8 месяцев (95% ДИ: 13,2–53,2) у пациентов с карциномой тимуса. Наиболее распространенными осложнениями любой степени были: усталость, гипертония, диарея и оральный мукозит. Из-за этого потребовались изменения графика приема препарата в 45,2% случаев и корректировки дозы в 41,9%. В Итальянском ретроспективном исследовании TYME 2022 г. изучалась доза 37,5 мг, которая показала свою эффективность и управляемый профиль токсичности (частота объективных эффектов в 31,6% случаев).
#Эверолимус** может использоваться как при рефрактерной тимоме, так и при раке тимуса с частотой объективных эффектов 11% и контролем роста опухоли в 88% случаев. Следует помнить, что основным серьезным осложнением терапии эверолимусом** является развитие пульмонитов 4 степени у 5% пациентов.
Режимы иммунной и таргетной терапии представлены в табл. 5.
Таблица 5. Режимы таргетной и иммунотерапии при тимоме и раке тимуса.
Тимомы | Рак тимуса |
#Эверолимус** 10 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности | #Эверолимус** 10 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или непереносимой токсичности |
| #Пембролизумаб** 200 мг в/в в 1-й день Цикл каждый 21 день Максимально до 2-х лет до прогрессирования или непереносимой токсичности |
| #Сунитиниб** 50 мг/сут. внутрь ежедневно 4 недели с 2-х недельным перерывом до прогрессирования или непереносимой токсичности Максимальная доза – 87,5 мг/сут. Минимальная доза – 25 мг/сут. |
Несмотря на местнораспространенный опухолевый процесс при III-IVа стадиях, в случае рецидива, который встречается в 10-15% случаев при тимомах и до 30% при тимической карциноме и тимических нейроэндокринных опухолях, или при прогрессировании заболевания, целесообразно вновь оценить возможности хирургического лечения. Тактика ведения зависит от характера ранее проведенного лечения и зон метастазирования. Следует помнить, что ранее проведенная ЛТ органов средостения повышает риск развития кардиотоксичности ХТ. Алгоритм лечения данной категории пациентов представлен в Приложении Б.
3.2. Лечение внегонадных герминогенных опухолей средостения
Лечение герминогенных опухолей средостения принципиально не отличается от лечения герминогенных опухолей гонадной локализации и детально изложено в клинических рекомендациях «Лечение герминогенных опухолей у мужчин», в том числе схемы лечения, применяемых в лечении герминогенных опухолей средостения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: исходное повышение уровня АФП и/или ХГЧ свидетельствует о наличии злокачественного компонента, что требует проведения на 1-м этапе химиотерапии по принципам лечения несеминомных опухолей. Хирургическое лечение является основным этапом в лечении доброкачественных тератом. Операция по поводу тератомы имеет свои особенности и связана с определенными техническими трудностями из-за выраженного фиброзно-спаечного процесса, прежде всего с крупными сосудами, трахеей, пищеводом. Часто приходится резецировать перикард, диафрагмальный нерв, однако резекция крупных сосудов, требующая пластики, выполняется редко. Прогноз при зрелой тератоме после радикального удаления благоприятный.
Рекомендовано при внегонадных несеминомных опухолях средостения проведение комбинированных режимов химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли и всех метастазов.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: локализация несеминомной злокачественной опухоли в средостении означает неблагоприятный прогноз заболевания. Лекарственное лечение рекомендуется проводить в специализированных центрах, занимающихся лечением герминогенных опухолей.
Хирургический компонент является необходимым для оценки эффекта химиотерапии. При патолого-анатомическом исследовании операционного материала может быть обнаружен либо некроз, либо зрелая тератома, либо жизнеспособная злокачественная ткань.
Рекомендовано при внегонадных семиномах средостения проведение комбинированных режимов химиотерапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)
Комментарии: семинома средостения – редкая опухоль, которая встречается в основном у молодых мужчин до 30 лет. Может достигать больших размеров, инфильтрирует окружающие ткани, метастазирует лимфогенно и гематогенно. В то же время очень чувствительна к химио- и лучевой терапии. Лучевая терапия ранее рассматривалась как 1-я линия лечения при локализованной семиноме средостения, а выживаемость составляла от 66 до 100 %. Резидуальная опухоль после химиотерапии требует наблюдения, так как в большинстве случаев представлена некротическими массами.
3.3. Лечение мезенхимальных опухолей средостения
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: липомы – доброкачественные опухоли из зрелой жировой ткани. Частота – 5–8 % всех новообразований средостения. Липомы имеют различную, чаще узловую форму, с хорошо выраженной фиброзной капсулой, на разрезе представлены жировой тканью. Доступ применяется с учетом локализации новообразования. Наиболее часто используется переднебоковая или боковая торакотомия по IV–V межреберью. Технических сложностей, как правило, не бывает: опухоль (или несколько ее узлов) удаляется в капсуле без резекции соседних органов. Шейно-медиастинальные липомы могут быть удалены шейным доступом. При убежденности, по совокупности данных обследования, в доброкачественности опухоли, небольших ее размерах и отсутствии клинических проявлений, особенно у пожилых пациентов, возможно наблюдение.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: липосаркома встречается значительно реже доброкачественных опухолей жировой природы. Поражает одинаково часто мужчин и женщин в любом возрасте, может быть первично-множественной в средостении или сочетаться с опухолевыми узлами другой локализации. Чаще располагается в переднем средостении и может достигать гигантских размеров. Опухоль представлена многочисленными вариантами, различающимися по гистологическому строению и клиническому течению. Хирургический метод является основным в лечении липосарком, но часто бывает паллиативным, особенно при больших и огромных (достигающих 4–6 кг) опухолях из-за инфильтрации тканей средостения и вовлечения жизненно важных органов. Последующее рецидивирование (или продолженный рост) обусловливают необходимость выполнения повторных операций (два, три и более раз). Особенно это актуально при высокодифференцированных вариантах липосарком и позволяет значительно продлить пациентам жизнь. Малодифференцированные опухоли обладают большей склонностью к инвазии и метастазированию; в послеоперационном периоде целесообразна лучевая терапия.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: фиброма – доброкачественная опухоль из зрелой соединительной ткани. В средостении развивается из фасций, фиброзной ткани плевры и т. д. Локализуются в любых отделах. Это плотные опухоли, достигающие больших размеров, что определяет клинические проявления. У четверти пациентов возможна малигнизация. Может сопровождаться инвазивным ростом без гистологических признаков злокачественности. Прогноз благоприятный.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)