Незавершенный остеогенез (Несовершенный остеогенез)

ID:

520_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

Q78.0

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2026

Пересмотр не позднее:

2028

Дата размещения КР:

27.10.2026

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Национальная ассоциация детских реабилитологов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Ассоциация детских травматологов-ортопедов по редкой костной патологии, системным и метаболическим заболеваниям скелета

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Ключевые слова

•  Несовершенный остеогенез
• Деформации конечностей
• Телескопические интрамедуллярные системы
• Трансфизарное армирование
• Биоактивное гидроксиапатитное покрытие

Список сокращений

АД – аутосомно-доминантный

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АР – аутосомно-рецессивный

БАД – биологически активная добавка

БФ – бисфосфонаты

ДЭРА – двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA - dual X-ray absorptiometry) (Рентгеноденситометрия)

ЗлК** – золедроновая кислота**

ЛС – лекарственное средство

ЛФК – лечебная физкультура

МПКТ – минеральная плотность костной ткани

НО – несовершенный остеогенез

НПФ – неорганический пирофосфат

HR-pQCT – high resolution peripheral quantitative computed tomography

VFA – Vertebral fracture assessment

Термины и определения

Платиспондилия – уменьшение высоты и уплощение тел позвонков в связи с развитием в них дегенеративных процессов и/или переломов.

Ризомелия – укорочение проксимального отдела верхних и/или нижних конечностей.

Ангуляция кости – угловая деформация длинных трубчатых костей.

Рентгеноденситометрия – рентгенологический метод исследования минеральной плотности костной ткани.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Несовершенный остеогенез (незавершенный остеогенез - НО) - группа наследственных генетически гетерогенных заболеваний, возникающих преимущественно в результате патогенных вариантов в генах коллагена, приводящих к нарушению структуры и снижению плотности костной ткани, что обуславливает повышенную хрупкость и множественные патологические переломы костей у пациентов с тяжелыми формами болезни.

Также заболевание известно как болезнь «хрустального человека» и «болезнь хрупких костей».

Клинические признаки несовершенного остеогенеза в большинстве случаев включают повышенную ломкость костей в результате низкой прочности костной ткани, что приводит к повторным переломам, деформациям костей. Другие клинические симптомы, такие как низкий рост, голубые склеры, гипермобильность и «разболтанность» суставов, тонкая и ранимая кожа, несовершенный дентиногенез и прогрессирующее снижение слуха, встречаются в различной степени выраженности в зависимости от типа и степени тяжести заболевания.

Степень тяжести течения заболевания варьирует от легкой (минимальное количество переломов с нормальным ростом, без видимых деформаций костей) до тяжелой и летальной.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 90 % случаев заболевание обусловлено мутациями двух генов коллагена первого типа – α 1 цепи (COL1A1) и α 2 цепи (COL1A2). Доминантные мутации в генах COL1A1 и COL1A2 приводят к количественным и качественным изменениям коллагена I типа. Количественные дефекты ведут к легкому течению болезни, тогда как качественные изменения сопровождаются широкой вариабельностью проявлений от средней тяжести до летальной.

Количественные изменения коллагена, обусловленные мутациями в гене COL1A1, приводят к рзаввию легких фенотипов заболевания и характерны для I типа НО. Мутации в гене COL1A2 могут приводить к гаплонедостаточности α2 цепи, однако, это не приводит к значимым фенотипическим проявлениям. При полном отсутствии α2 цепи развиваюся гипермобильность суставов и патология клапанов сердца, что характерно для синдрома Элерса-Данло.

Качественные изменения коллагена, обусловленные мутации в генах COL1A1 и COL1A2, ведут к тяжелому или летальному течению болезни, что характерно для II, III и IV типов НО. В результате замены глицина на аминокислоту большего размера нарушается процесс формирования тройной спирали, это ведет к формированию структурно измененной молекулы проколлагена I типа. Обнаружено, что мутации в гене COL1A1 часто более вредоносные, чем в COL1A2, это связано с тем, что из COL1A1 транслируется pro-α1 цепь, которая формирует 2/3 коллагенового фибрильного комплекса. Также имеет значение место, в котором произошла замена. Так как фолдинг α цепей в спираль идет от С терминального конца к N концу цепи, замещения у C конца в начале цепи имеют более тяжелые последствия. Изменения в последних 200 радикалах N конца ведут к минимальным нарушениям формирования спирали и нелетальным фенотипам, тогда как для изменений у С конца характерны тяжелые и летальные фенотипы.

Измененная α цепь медленнее проходит процесс фолдинга, из-за этого ферменты, осуществляющие посттрансляционную модификацию, дольше взаимодействуют с α цепью и нарушают ее структуру. Эти изменения ведут к нарушению экзоцитоза и сшивания молекул коллагена в фибриллы. Изучены более 1 500 доминантных мутаций, приводящих к данной патологии.

Реже (в 10 % случаев) болезнь вызвана мутациями других генов (не COL1A1 и COL1A2). Кроме того, за последние 10 лет выявлены другие причины возникновения заболевания, не связанные с коллагеном I типа и встречающиеся крайне редко.

Коллаген I типа является основным белком в органической части костной ткани. Костная ткань у людей с НО характеризуется незрелостью, с обедненным пластинчатым строением, с низким трабекулярным объемом, повышенным уровнем костного ремоделирования и увеличением количества незрелых остеобластов. Незрелые остеобласты поддерживают сильный потенциал для активации образования и дифференциации остеокластов. Синтез, пролиферация и включение в экстрацеллюлярный матрикс коллагена также снижены. Таким образом, наблюдается повышенная резорбция костей, уже имеющих низкую плотность, и развивается повышенная ломкость. С 2006 года выявлено более 20 новых генов, мутации которых вызывают несовершенный остеогенез в результате нарушения посттрансляционной модификации коллагена I типа, нарушения регуляции минерализации костей, дефекта процесса 3-гидроксилирования коллагена, нарушения дифференцировки остеобластов и др..

Некоторые авторы выделяют неклассифицированные формы НО, к которым относят случаи диагностики НО у пациентов, не прошедших генетическое тестирование, пациентов, имеющих множественные переломы, а также выявленные мутации, которые в настоящее время не описаны.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Частота возникновения несовершенного остеогенеза при рождении примерно 1 случай на 10-20 000 тыс. новорожденных. Однако частота возникновения и распространенность различаются в зависимости от типа заболевания (в связи с летальными случаями).

Несовершенный остеогенез I и IV типов составляет около половины всех случаев. По некоторым данным, распространенность I типа - 3-4 на 100 тыс., а для II типа и III типа - 1-2 на 100 тыс. населения. Точных данных о распространенности и частоте встречаемости НО в России нет. Имеются сведения, что частота встречаемости НО V типа в России составляет от 3 до 5,7 %.

Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, вне зависимости от расовых и этнических особенностей.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Q78.0 – Незавершенный остеогенез

1.5 Классификация заболевания или состояния

В 1979 г. Sillence с соавт. была предложена классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических и рентгенологических данных 180 пациентов, обследованных в Австралии:

o I тип – средней степени тяжести, характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, наличием голубых склер.

o II тип – перинатально-летальный, подразделен на субтипы A, B и C на основании рентгенологических данных. Наблюдаются тяжелые деформации и укорочения конечностей, часто - летальный исход вследствие респираторных осложнений.

o III тип – прогрессивно деформирующий, со значительными деформациями костей, тяжелым сколиозом.

o IV тип – с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуется нормальными склерами (по тяжести занимает промежуточное положение между I и III типами).

В 1984 г. классификация НО была изменена (по Sillence D.O.), однако в настоящее время применяется генетическая классификация (табл.1).

Растущий список генов, связанных с более редкими формами НО, дал начало системе классификации, которая определяет подтипы НО на основе причинного гена. В настоящее время выделенo 22 генетических варианта НО (I-ХХII типы) с разным типом наследования: аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным, и идентифицировано 20 генов, ответственных за их возникновение (https://www.omim.org/) (табл.1).

С 2009 года международной группой по изучению номенклатуры наследственных заболеваний скелета (INCDS) было предложено выделить пять типов НО, опираясь на фенотип аналогично классификации Sillence, а также решено относить НО-подобные заболевания со снижением костной плотности и переломами костей к общей с НО классификационной группе. Среди них заболевания, сопровождающиеся:

1) остеопорозом – Х-сцепленные формы остеопороза, синдром остеопороза-псевдоглиомы,

2) врожденными контрактурами суставов – синдром Брука 1 и 2 типов, первый из которых является аллельным вариантом НО XI типа; и ряд других заболеваний, имеющих общие черты с НО, включающих несколько генетических вариантов [Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders: 2019].

Таблица 1. Современная клиническая классификация незавершенного остеогенеза

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Примечание. Тип наследования: АД – аутосомно-доминантный; АР – аутосомно-рецессивный

Таблица 2. Генетическая классификация несовершенного остеогенеза (НО) – по с изменениями.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Признаки и симптомы, характерные для НО:

- повышенная ломкость костей, вследствие чего наблюдаются переломы при незначительной травме или при ее отсутствии, в том числе сразу после рождения, возможны внутриутробные переломы;

- развитие деформации костей конечностей в результате переломов;

- низкий линейный рост костей;

- голубые склеры;

- треугольная форма лица;

- макроцефалия;

- гидроцефалия;

-базилярная инвагинация;

- нарушение слуха: кондуктивная тугоухость, смешанного типа или сенсоневральная тугоухость;

- добавочные (вормиевы) кости черепа;

- признаки деминерализации (гипоминерализации) костей;

- гипермобильность суставов;

- гипоплазия, полупрозрачные, кариозные, обесцвеченные зубы;

- сколиоз и/или кифоз;

- легкая ранимость кожи;

- паховая и/или пупочная грыжа;

- поражение клапанного аппарата сердца и увеличение диаметра аорты;

- дыхательная недостаточность;

- астигматизм, кератоконус, глаукома.

Клиническая картина варьирует от легких форм с незначительным увеличением числа переломов по сравнению с общей популяцией и обычной продолжительностью жизни до тяжелых деформаций скелета, возникающих на фоне переломов после минимальных травм (в ряде случаев значительно выраженные деформации сами являются источником повышенной опасности).

Важно отметить, что корреляция генотип-фенотип у пациентов с НО не является абсолютной: даже в семьях, где наблюдается один и тот же генетический вариант, болезнь может проявляться по-разному.

2. Диагностика

В настоящее время нет единого метода - «золотого» стандарта диагностики несовершенного остеогенеза. Переломы костей, возникающие практически без каких-либо значимых травм, часто являются первым признаком НО. Врачи-педиатры/врачи-терапевты/врачи общей практики (семейные врачи), врачи-травматологи-ортопеды, врачи-детские хирурги, врачи-эндокринологи/врачи-детские эндокринологи и другие специалисты, к которым обращаются пациенты с переломами костей, должны рассматривать данный диагноз во всех случаях, связанных с множественными переломами или при наличии в семейном анамнезе переломов.

Общепринятых критериев диагностики нет.

Клинический диагноз НО основывается на характерных признаках и симптомах (см. раздел 1.6)

При наличии хрупкости костей и/или отягощенного семейного анамнеза и/или нескольких внескелетных проявлений диагноз, как правило, не вызывает затруднений.

Определенные трудности вызывают случаи при отсутвии этих признаков и/или при субклинических внескелетных прявлениях.

Не существует лабораторного теста на НО. Отрицательные результаты молекулярно-генетического исследования не исключают диагноз.

2.1 Жалобы и анамнез

См. раздел 1.6. «Клиническая картина».

• Рекомендовано при диагностике пациентов с клиническими признаками/подозрением на НО проведение сбора анамнеза и жалоб терапевтического (в рамках приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога, врача-нефролога, врача-травматолога-ортопеда, врача-стоматолога/врача-детского стоматолога и/или врача-генетика первичной и повторной с целью диагностической целью.

(УДД 5; УУР C)

Комментарий: при наличии перечисленных симптомов необходимо оценить состояние костной ткани, исключив другие возможные причины переломов. Следует учитывать семейный анамнез.

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендовано при диагностике пациентов с клиническими признаками/подозрением на НО проведение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической, аускультации терапевтической (в рамках приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога, врача-нефролога, врача-травматолога-ортопеда, врача-стоматолога/врача-детского стоматолога и/или врача-генетика первичной и повторных) с диагностической целью.

(УДД 5; УУР C)

Комментарий: при осмотре ребенка следует обратить внимание на:

- невысокий рост или ниже, чем предполагалось, в сравнении с ростом других членов семьи, не затронутых данной патологией;

- голубые склеры;

- деформацию черепа;

- деформацию длинных трубчатых костей, разность их длины;

- нарушение осанки;

- нарушение походки,

- способность передвигаться самостоятельно или возможность передвижения только с помощью реабилитационных и адаптированных для инвалидов медицинских изделий (например, костыли подмышечные, костыль с опорой под локоть, трость одноопорная, ходунки опорные стандартные складные, ходунки колесные стандартные, без электропитания, складные и др.) поддержки или инвалидного кресла;

- гипермобильность суставов;

- наличие несовершенного дентиногенеза (прозрачных, опалесцирующих, «янтарных» зубов);

- наличие вставочных (Вормиевых) костей;

- прогрессирующую потерю слуха (чаще в постпубертатном периоде).

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендовано пациентам с признаками НО исследование состояния минерального обмена: исследование уровня ионизированного кальция в крови и исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня ионизированного магния в крови и/или исследование уровня общего магния в сыворотке крови, уровня 25-ОН витамина Д в крови, паратиреоидного гормона в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови; состояния органов, патологические изменения в которых могут привести к нарушению костного метаболизма: исследования уровня кальция и фосфора в моче. Данные исследования выполняются при диагностике (для дифференциального диагноза) и далее в динамике в случае медикаментозной терапии для контроля костного метаболизма и оценки состояния почек и печени.

(УДД 5; УУР С)

Комментарий: обычные рутинные исследования крови и мочи не выявляют специфических для НО изменений. Однако при значительно выраженной резорбции могут отмечаться повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, в том числе костной, гиперкальциемия и гиперкальциурия. Уровень гиперкальциурии необходимо отслеживать, особенно когда назначаются дополнительно (в связи с выявленным их дефицитом) соединения кальция и витамина D и его аналоги, вследствие повышения риска гиперкальциурии и нефрокальциноза и/или нефролитиаза. Данные анализы необходимо проводить для исключения других возможных заболеваний и состояний.

• Рекомендовано рассмотреть (в случае возможности медицинской организации) проведение анализа крови на определение уровня маркеров костеобразования (исследование уровня остеокальцина в крови, исследование уровня N-терминального пропептида проколлагена 1-типа (P1NP) в крови) и ее резорбции (исследование уровня дезоксипиридинолина в моче, исследования уровня бетта-изомеризованного С-концевого телопептида коллагена 1 типа ( - cross laps) в крови (верное наименование услуги - исследование уровня бетта - изомеризированного С-концевого телопептида коллагена 1 типа (β-cross laps) в крови) пациентам с НО для динамического наблюдения в случае проведения антирезорбтивного лечения.

(УДД 4; УУР С)

Комментарии: исследования преимущественно проводят у взрослых пациентов для контроля антирезорбтивного лечения

Во время беременности пациенткам с НО рекомендовано проводить контроль анализа крови биохимического общетерапевтического каждые 3 месяца, исследование уровня общего кальция в крови и исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови) с целью выявления отклонений от нормы и своевременной коррекции.

(УДД 4; УУР С)

Лабораторные методы диагностики перед началом лечения бисфосфонатами

• Рекомендовано перед началом терапии бисфосфонатами пациентам с НО проведение с целью оценки наличия противопоказаний к лечению или необходимости проведения коррекций выявленных отклонений:

  o анализ крови биохимический общетерапевтический, включая исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня ионизированного магния в крови и/или исследование уровня общего магния в сыворотке крови, исследование уровня мочевины, исследование уровня креатинина в крови, определение уровня активности аланинаминотрансферазы в крови (АЛТ), определение уровня активности аспартатаминотрансферазы в крови (АСТ), исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, уровня общего кальция в крови, ионизированного кальция в крови (коррекция по альбумину – по показаниям), уровня неорганического фосфора в крови;

  o исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови, исследование уровня паратиреоидного гормона в крови;

  o биохимические маркеры костного метаболизма у взрослых пациентов, при возможности, (определение активности щелочной фосфатазы в крови, при возможности определения: исследование уровня остеокальцина в крови, исследования уровня бетта-изомеризованного С-концевого телопептида коллагена 1 типа (β-cross laps) в крови. Исследование уровня дезоксипиридинолина в моче. Необходимость и кратность определения устанавливается индивидуально, по показаниям;

  o оценка кальциурии - исследование уровня кальция в моче (количественное определение Са в суточной (2-й утренней порции) моче, кальций/креатининовый коэффициент утренней мочи);

  o оценка фосфатурии - исследование уровня фосфора в моче (количественное определение фосфора в суточной (2-й утренней порции) моче, фосфор/креатининовый коэффициент утренней мочи);

  o общий (клинический) анализ крови развернутый (включая исследование уровня общего гемоглобина в крови, оценку гематокрита, исследование уровня тромбоцитов в крови);

  o общий (клинический) анализ мочи;

  o иные гормоны – по показаниям.

(УДД 5; УУР С)

Лабораторные методы диагностики перед каждым курсом терапии бисфосфонатами

• Рекомендовано перед каждым курсом терапии бисфосфонатами пациентам с НО с целью выявления противопоказаний к лечению или необходимости проведения коррекций выявленных отклонений проведение:

  o анализ крови биохимический общетерапевтический, включая исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня ионизированного магния в крови и/или исследование уровня общего магния в сыворотке крови, исследование уровня мочевины, исследование уровня креатинина в крови, уровня общего кальция в крови, ионизированного кальция в крови (коррекция по альбумину – по показаниям), уровня неорганического фосфора в крови;

  o исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови;

  o биохимические маркеры костного метаболизма (определение активности щелочной фосфатазы в крови, при возможности определения: исследование уровня остеокальцина в крови, исследования уровня бетта-изомеризованного С-концевого телопептида коллагена 1 типа (β-cross laps) в крови. Исследование уровня дезоксипиридинолина в моче) - у взрослых пациентов, при возможности. Необходимость и кратность определения устанавливается индивидуально, по показаниям;

  o общий (клинический) анализ крови развернутый (включая исследование уровня общего гемоглобина в крови, оценку гематокрита, исследование уровня тромбоцитов в крови).

(УДД 5; УУР С)

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется проведение рентгенографии пораженной части костного скелета (длинные трубчатые кости, позвоночник, череп) – область исследования определяется индивидуально на основании внешних изменений скелета или жалоб пациентам с клиническими признаками НО и при динамическом наблюдении с целью диагностики переломов, деформаций костей.

(УДД 5; УУР С)

Комментарий: данный вид обследования может помочь дифференцировать переломы (новые/в стадии консолидации), дугообразные деформации костей конечностей, компрессионные переломы позвоночника, вставочные кости черепа в области родничков и по ходу швов (примерно у 60 % больных с НО выявляются вставочные кости).

Особенности рентгенологической картины костной ткани при НО представлены в Приложении А3.1.

• Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии пациентам с подозрением на НО и при последующем наблюдении, особенно у пациентов с частыми переломами, с целью оценки минеральной плотности кости в динамике в процессе естественного развития болезни или на фоне антирезорбтивной терапии.

(УДД 5; УУР С)

Комментарий: особенности проведения рентгеноденситометрии у пациентов с НО представлены в Приложении А3.2.

• Рекомендовано селективное проведение компьютерной томографии кости с целью оценки строения костной ткани пациентам (взрослые и дети) с подозрением на НО для проведения дифференциальной диагностики, а также в дальнейшем (при необходимости) для оценки состояния костей в динамике на фоне антирезорбтивной терапии или в процессе естественного течения болезни для контроля степени прогрессирования болезни и определения показаний к инициации терапии.

У взрослых – – (УДД 3; УУР В)

У детей – – (УДД 5; УУР С)

Комментарий: компьютерная томография кости является медицинским методом для оценки МПКТ с использованием системы рентгеновской компьютерной томографии всего тела с заложенным в нем стандартом обработки изображений КТ и преобразованием их в показатели МПКТ.

Использование компьютерной томографии костей (при возможности, количественной периферической КТ (HR-pQCT - High resolution peripheral quantitative computed tomography)) может быть рассмотрено как дополнение к рентгеноденситометрии в клиниках, где имеется возможность его использования.

Частота и необходимость исследования в динамике определяется индивидуально.

Наркоз проводится по показаниям.

2.5 Иные исследования

2.5.1 Молекулярно-генетическая диагностика

• Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование методом высокопроизводительного секвенирования (комплекс исследований для диагностики несовершенного остеогенеза) всем пациентам с признаками НО с целью подтверждения диагноза молекулярно-генетическими методами и дальнейшего планирования деторождения.

(УДД 4; УУР С)

Комментарий: особенности и этапность молекулярно-генетического исследования представлена в Приложении А3.3.

2.5.2 Пренатальная диагностика

• Рекомендовано проведение рутинного пренатального ультразвукового исследования плода (УЗИ) беременным женщинам, имеющим в семейном анамнезе случай НО с целью ранней диагностики изменений костной ткани у плода.

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: ультразвуковое исследование плода - неинвазивная процедура с минимальным риском для здоровья будущего ребенка и матери, во время которой проводится оценка длины, формы длинных трубчатых костей, рёбер, позвоночника, наличия деформаций, соответствия длины костей гестационному возрасту, выявляют наличие переломов и костные аномалии, чаще всего сопровождающие тяжелые формы НО. Как правило, ультразвуковое исследование способно выявить изменения костной ткани у плода на 18-24 неделе гестации. Однако, в некоторых случаях (НО, тип II) ультразвуковое исследование может определить признаки НО на 14 неделе беременности. Редко можно выявить менее тяжелые формы (I и IV тип НО).

• Рекомендовано проведение скринингового ультразвукового исследования плода у всех беременных пациенток с НО с целью диагностики заболевания у внутриутробного ребенка.

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: исследование проводится в рамках рутинного обследования беременных.

УЗИ-контроль за развитием плода необходимо проводить в каждом случае выявления беременности у пациенток с НО. Несовершенный остеогенез II и III типов может быть диагностирован пренатально, поскольку дети с этой патологией обычно уже имеют внутриутробные переломы, которые можно визуализировать ультразвуковым методом. Увеличение прозрачности шейного пространства и толщины воротниковой складки может быть первым (неспецифическим) эхографическим признаком несовершенного остеогенеза II типа; сонографические признаки обнаруживаются уже на 14-й нед. гестации в виде пониженной эхогенности костей плода с последующим выявлением множественных переломов на различных стадиях заживления и деформаций длинных трубчатых костей, ребер и черепа. Эхографические признаки, такие, как деформации длинных трубчатых костей с/без их укорочения, признаков переломов, остеопении, обычно определяются с 18-й нед гестации при III типе и, изредка, после 20-й нед при IV типе несовершенного остеогенеза.

• При наличии подтвержденных данных о наличии патогенного варианта в генах, ответственных за развитие НО, у ближайших родственников пробанда и/или самого пробанда, при принятии решения о проведении пренатальной диагностики рекомендовано проведение поиска того же патогенного варианта в ДНК внутриутробного ребенка, используя методы инвазивной пренатальной диагностики с целью подтверждения диагноза.

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: в данном случае используются методы взятия генетического материала при помощи биопсии хориона, плаценты (забора ворсин хориона (возможно с 11-й недели гестации)) или амниоцентез (возможно с 16-й недели гестации) (см. раздел 2.5.1).

• При наличии риска рождения ребенка с НО (характерные УЗ-признаки или высокий риск наследования от одного из родителей) рекомендовано селективное проведение следующих исследований для подтверждения диагноза НО у внутриутробного ребенка:

  o Биопсия хориона, плаценты (биопсия ворсинок хориона).

  o Амниоцентез.

(УДД 5; УУР С)

Комментарий: информация об особенностях применения методов представлена в Приложении А3.4.

2.5.3 Исследование легочной функции

• Пациентам с подозрением на НО и пациентам с НО рекомендовано регулярное проведение исследования неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (функции внешнего дыхания, спирометрия) для оценки легочной функции, начиная с детского возраста (обычно с 5 лет при возможности выполнения дыхательного маневра).

(УДД 4; УУР C)

Комментарий: у пациентов с НО изменения дыхательных объемов могут быть обусловлены как поражением непосредственно самой легочной ткани в результате имеющегося дефекта коллагена, так и в результате деформации позвоночника (в особенности грудного отдела).

Перед процедурой стандартно проводится измерение роста.

Показатели спирометрии у пациентов с деформациями грудной клетки или у пациентов, которые не могут стоять, должны быть скорректированы на рост и размах рук.

У пациентов с III и IV типами также следует контролировать искривление позвоночника и деформации грудной клетки.

• Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (функции внешнего дыхания) методом спирометрии и, при возможности, методом вымывания гелия с одиночным вдохом, рекомендуется проводить с частотой, в среднем, 1 раз в год у пациентов с НО с качественными изменениями коллагена и не реже, чем 1 раз в 3 года у пациентов с НО с количественными изменениями коллагена с целью выявления прогрессирования симптомов легочной недостаточности (при ее наличии) и оптимизации терапии (при необходимости).

(УДД 4; УУР C)

Комментарий: следует провести также при переводе пациента из педиатрической службы в терапевтическую.

У взрослых пациентов при нормальных значениях ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ и пульсоксиметрии и при отсутствии симптомов поражения легких, рекомендуется проводить повторную оценку этих тестов (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, пульсоксиметрии) каждые 5 лет при легкой форме НО и каждый год при тяжелой форме НО с целью контроля легочной функции.

(УДД 4; УУР C)

• Рекомендовано селективное проведение бодиплетизмографии, исследование диффузионной способности легких пациентам с НО с целью контроля легочной функции и своевременной диагностики поражения легочной ткани.

(УДД 3; УУР В)

Комментарий: исследования проводятся в процессе динамического наблюдения при необходимости.

• Рекомендовано проведение рентгенографии легких/рентгенографии легких цифровой пациентам с НО при первичной диагностике перед первым визитом к врачу-пульмонологу.

(УДД 5; УУР C)

Комментарии: в динамике исследование проводится по показаниям.

• Рекомендовано проведение компьютерной томографии органов грудной полости пациентам с НО по показаниям с целью диагностики поражения легочной ткани.

(УДД 3; УУР В)

Комментарий: могут обнаруживаться: «матовое стекло», ателектазы, участки фиброзирования легочной ткани, эмфизематозные изменения (парасептальная эмфизема).

• Рекомендовано проведение пульсоксиметрии регулярно пациентам с НО в качестве базового исследования наряду с исследованием неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (функции внешнего дыхания, спирометрия) для скрининговой оценки легочной функции, начиная с детского возраста.

(УДД 5; УУР C)

• Рекомендовано проведение пульсоксиметрии (во время сна) пациентам с НО при подозрении на наличие обструктивного апноэ сна с целью диагностики гипоксемии и/или снижения сатурации.

(УДД 4; УУР C)

2.5.4 Электрокардиография (регистрация электрокардиограммы)

• Рекомендовано проведение регистрации электрокардиограммы пациентам с признаками НО с целью выявления нарушений со стороны сердца. Эксперты считают целесообразным проведение данного исследования одновременно с эхокардиографией, при необходимости – регистрация электрокардиограммы проводится чаще.

(УДД 3; УУР С)

Комментарий: при проведении регистрации электрокардиограммы у пациентов с НО могут выявляться следующие изменения: признаки гипертрофии левого желудочка, подъем или депрессия зубца ST-T, неполная блокада правой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия, высокий правожелудочковый вольтаж, низкий вольтаж комплекса PR. В доступной литературе нет четких указаний на кратность проведения регистрации электрокардиограммы. Исследование должно выполняться согласно рекомендациям, принятым в кардиологии, при наличии соответствующих изменений.

2.5.5 Эхокардиография

• Рекомендовано проведение эхокардиографии (с допплеровским анализом) и дуплексное сканирование аорты (ультразвуковое исследование аорты с допплеровским анализом) пациентам с НО для оценки клапанного аппарата сердца, миокарда в целом, а также крупных сосудов. Кратность проведения эхокардиографии, в среднем, у взрослых - 1 раз в 5-10 лет.

(УДД 5; УУР C)

Комментарий: у пациентов с НО встречаются дилатация корня аорты, дисфункции клапанов, реже аневризмы или расслоение аорты.

В настоящее время нет единого мнения по поводу сроков и кратности проведения эхокардиографии, частота определяется индивидуально - для отслеживания рисков возникновения вторичного поражения сердца при НО согласно соответствующим рекомендациям по кардиологии/детской кардиологии.

2.5.6 Аудиометрия

• Пациентам с НО рекомендовано проведение исследования слуха (тональной аудиометрии (пороговой)/тональной аудиометрии в свободном звуковом поле/речевой аудиометрии/игровой аудиометрии/Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) каждые 6 мес. при подтвержденной тугоухости и каждые 3-5 лет даже при отсутствии снижения слуха с целью раннего выявления нарушений и проведения лечебных мероприятий. У пациентов с диагностированной тугоухостью контрольные исследования слуха проводят чаще, в среднем, не реже 1 р./6 мес..

(УДД 4; УУР С)

Комментарий: исследование слуха целесообразно проводить, начиная с раннего возраста, поскольку дебют слуховых нарушений у пациентов с НО может развиваться в первые десять лет жизни. Наиболее часто встречается кондуктивная тугоухость, реже, – смешанного типа или сенсоневральная. При выявлении нарушений слуха тактика ведения должна определяться соответственно клиническим рекомендациям при данной патологии.

2.5.7 Компьютерная томография и/или магнитно–резонансная томография костей черепа

• Рекомендовано проведение КТ или МРТ костей черепа (Компьютерная томография головного мозга/Магнитно-резонансная томография основания черепа/Магнитно-резонансная томография лицевого отдела черепа/Магнитно-резонансная томография головного мозга) пациентам с НО с целью верификации признаков базилярной инвагинации.

(УДД 5; УУР C)

Комментарий: исследование показано при наличии соответствующей симптоматики и/или (у детей) наличии факторов риска. В настоящее время отсутствуют четкие указания на сроки, когда должен быть выполнен скрининг на наличие базилярной инвагинации.

Наркоз (Анестезиологическое пособие (включая раннее послеоперационное ведение)) проводится по показаниям.

2.5.8 Остеосцинтиграфия (сцинтиграфия костей всего тела и сцинтиграфия полипозиционная костей)

• Рекомендовано проведение сцинтиграфии костей всего тела/сцинтиграфии полипозиционной костей детям с НО для выявления метаболически активных очагов костной ткани.

(УДД 4; УУР С)

Комментарий: накопление диагностических радиофармацевтических средств говорит о активном процессе костного ремоделирования, в том числе в местах переломов, которые не были выявлены стандартными методами диагностики. Наличие таких очагов может свидетельствовать о необходимости начала или более проведения более активной антирезорбтивной терапии. Может применяться как вспомогательный метод.

2.5.9 Консультации специалистов

• Рекомендовано: диагностика и ведение пациентов с НО мультидисциплинарной командой специалистов (приемы (осмотры, консультации) первичные и повторные врача-генетика, врача-педиатра/врача-неонатолога/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога, врача-нефролога, врача-травматолога-ортопеда, врача-стоматолога/врача-детского стоматолога, при необходимости - врача-невролога, врача-нейрохирурга, врача-пульмонолога, врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-оториноларинголога/врача-сурдолога-оториноларинголога, специалиста по медицинской реабилитации (врача по медицинской реабилитации/врача физической и реабилитационной медицины-реабилитолога/врача по лечебной физкультуре и др.), прием (тестирование, консультация) медицинского психолога первичный и повторные, а также врачей других специальностей пациентам, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем. Кратность консультаций определяется индивидуально с учетом возраста и тяжести заболевания) с целью диагностики и оказания качественной медицинской помощи.

(УДД 3; УУР В)

Комментарий: в виду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Необходимость участия специалистов определяется клинической ситуацией.

• Рекомендовано проведение приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога первичного и приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога повторного или приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога детского первичного/приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога детского повторного пациентам с клиническими признаками НО начиная с первого года жизни, в дальнейшем, при выявлении признаков несовершенного дентиногенеза или рисков его развития в среднем, 2 раза в год - с целью диагностики или оценки риска развития нарушений дентиногенеза и проведения профилактических и/или лечебных мероприятий.

(УДД 4; УУР C)

• Рекомендовано, при возможности, проведение интраоперационного нейромониторинга при проведении пациентам с НО хирургических корригирующих вмешательств на позвоночнике (Интраоперационное электрофизиологическое исследование периферических нервов/, Описание и интерпретация данных электрофизиологических методов исследований) с целью предотвращения и/или своевременной диагностики осложнений оперативного вмешательства.

(УДД 5; УУР С)

2.5.10 Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика по возрасту

• Дети раннего возраста:

1. Жестокое обращение с детьми.

Любой тип перелома может быть вызван жестоким обращением с ребенком, в таких случаях, чаще всего встречаются переломы в области метафизов костей и задней поверхности ребер. При подозрении на данную причину повреждения костей необходимо проведение тщательного анализа истории болезни и оценки состояния ребенка, определения наличия других признаков жесткого обращения.

2. Остеопения недоношенных.

Остеопения недоношенных развивается в результате дефицита кальция, фосфора, в меньшей степени витамина D, проявляется снижением минерализации костей. В период внутриутробного развития ребенка наибольшая скорость накопления кальция и фосфора происходит в III триместре беременности. Чем меньше срок гестации к моменту родов, тем выше риск и степень последующего развития дефицита кальция и фосфора. У недоношенных детей минерализация костей по отношению к постконцептуальному возрасту 38-40 нед. остается сниженной. Как правило, отмечается гипофосфатемия в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы. Могут наблюдаться гиперкальциурия и гиперкальциемия, развивающиеся в результате дефицита поступления фосфора.

3. Рахит.

В результате дефицита витамина D развиваются в первую очередь симптомы поражения нервной системы (нарушения сна - поверхностный или прерывистый; повышенная плаксивость и раздражительность; потливость и затылочное облысение). Позже - рахитические изменения скелета: «олимпийский лоб», pахитические «чётки», деформация грудины (например, воронкообразная или килевидная деформации грудной клетки), Х- или О-обpазная деформация нижних конечностей. Могут также отмечаться частые сpыгивания и pвота, боли в животе, поносы или запоpы, увеличение pазмеpов печени, бледность кожи вследствие анемии. Характерны повышение активности щелочной фосфатазы, могут отмечаться гипокальциемия и гипофосфатемия.

4. Другие редкие синдромы и болезни.

Гипофосфатазия - наследственная болезнь, характеризующаяся низкой активностью тканенеспецифической щелочной фосфатазы в сыворотке крови в результате мутации в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. Сопровождается гипоминерализацией костной ткани, с развитием переломов и последующих деформаций костей и полиорганными осложнениями. Ключевыми дифференцирующими признаками являются низкая активность щелочной фосфатазы и высокий уровень пиридоксальфосфата (активной формы витамина В6) в крови на фоне рахитических изменений костей.

X-сцепленный гипофосфатемический рахит (устаревшее название - фосфат-диабет) – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах почек. Манифестация происходит чаще в возрасте 9-12 месяцев. Развиваются фосфатурия, гипофосфатемия. Уровень сывороточного кальция в большинстве случаев в норме (за исключением редкой формы с гипокальциемией), активность щелочной фосфатазы повышена, уровни витамина D и паратгормона, как правило, в норме. Характерны задержка роста, выраженные рахитические изменения костей, резистентные к обычным дозам витамина D и его аналогов. Прорезывание зубов происходит с опозданием, отмечаются дефекты эмали и множественный кариес. Лечение: коррекция дефицита фосфора, активные формы витамина Д и его аналогов и др..

• Дети старшего возраста:

1. Синдром Элерса-Данло является заболеванием соединительной ткани наследственного характера. Симптомы сильно варьируют в зависимости от типа болезни. Тем не менее, в каждом случае они вызваны нарушением структуры или недостатком коллагена III типа. Характерны гипермобильность суставов (в некоторых случаях степень гипермобильности настолько высокая, что невозможно делать какие-либо движения); гиперэластичная кожа, склонная к повреждениям, плохое заживление ран и формирование рубцов; хрупкие кровеносные сосуды (вплоть до аневризм сосудов при IV типе). Типы VIIA и VIIB, характеризуются нестабильными связками и гиперподвижностью суставов с предрасположенностью к переломам.

2. Костные опухоли. Опухоли, как доброкачественные, так и злокачественные, могут вызывать патологические переломы, врастая и заменяя нормальную костную ткань. У детей доброкачественные опухоли костей встречаются часто, как правило, бессимптомны и выявляются случайно после перелома или травмы. Иногда наблюдаются локализованные боли, отек, деформация костей или патологические переломы. К доброкачественным опухолям, при которых развиваются переломы, относятся неоссифицирующая фиброма и остеоидная остеома. Злокачественные опухоли костей составляют 5 % всех педиатрических злокачественных опухолей, с пиком возникновения в возрасте 10-24 лет. Из злокачественных опухолей костей у детей наиболее распространены саркома и остеосаркома Юинга, которые в совокупности составляют 90 % педиатрических злокачественных опухолей костей. Саркома Юинга чаще встречается в течение первых 10 лет жизни, среди детей старшего возраста более распространена остеосаркома. Первичные очаги часто возникают в области костей таза, бедра, голеней и плечевых костях. Могут отмечаться боль и отек, усиливающиеся при физической нагрузке или в ночное время, иногда первыми признаками могут быть переломы.

3. Идиопатический ювенильный остеопороз. Остеопороз у детей, выявленный без сопутствующей патологии или приема препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани, относят к идиопатическому ювенильному остеопорозу. Заболевание чаще выявляется в препубертатном периоде или пубертате. Проявляется низкоэнергетическими переломами позвонков в сочетании с низкими показателями МПК. Первым проявлением идиопатической формы ювенильного остеопороза чаще всего является боль в спине, возникающая при физической нагрузке, длительном пребывании в одном положении. Нередки жалобы на боли в коленных суставах, возникающие при нагрузках, изредка и в покое. Чаще этот симптом наблюдается в период быстрого роста пациентов. Диагноз может быть установлен при исключении НО молекулярно-генетическими методами.

Синдромы с пре- и/или постнатальными фенотипическими симптомами, схожими с НО, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Синдромы с пре- и/или постнатальными фенотипическими симптомами, схожими с НО.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Клинические проявления и этиологически значимые генетические варианты наследственных нарушений костного метаболизма представлены в Приложении А3.5.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Бисфосфонаты

Механизм действия бисфосфонатов (БФ) заключается в ингибировании активности остеокластов. Бисфосфонаты напрямую блокируют связывание остеокластов с поверхностью кости, что приводит к уменьшению их подвижности и, как следствие, к снижению резорбции (разрушения) кости. Таким образом бисфосфонаты способствуют сохранению костного веса, замедляя процессы разрушения костной ткани и предотвращая ее потерю.

Структурно БФ являются химически стабильными производными неорганического пирофосфата (НПФ), природного соединения, в котором две фосфатные группы связаны с центральным негидролизуемым углеродом. Как известно, НПФ способен ингибировать кальцификацию путем связывания с кристаллами гидроксиапатита, это позволило предположить, что регуляция уровня НПФ может быть механизмом контроля минерализации костей.

БФ обладают очень высоким сродством к костному минералу, поскольку они связываются с кристаллами гидроксиапатита и преимущественно включаются в участки активного ремоделирования кости, что обычно происходит в условиях, характеризующихся ускоренным обновлением скелета. Помимо способности снижать кальцификацию, БФ ингибируют распад гидроксиапатита, тем самым эффективно подавляя резорбцию костной ткани. Это фундаментальное свойство БФ привело к их клиническому использованию.

Также опубликованы данные, что БФ могут ограничивать апоптоз остеобластов и остеоцитов.

• Большинству пациентов с несовершенным остеогенезом рекомендуется лечение бисфосфонатами (БФ) («золотой стандарт» терапии НО) с целью повышения плотности костной ткани, снижения риска возникновения переломов, уменьшения выраженности хронического болевого синдрома.

  Показания к началу терапии определяются с учетом тяжести заболевания: частоты переломов, степени нарушения минеральной плотности костной ткани (остеопения/остеопороз), наличия деформаций скелета и задержки физического развития с учетом соматического состояния пациента, с учетом противопоказаний (Приложение А3.6). Исследования до и во время терапии – в Приложении А3.7.

(УДД 1; УУР А)

Комментарии: единого мнения об оптимальной дозе и продолжительности лечения бисфосфонатами при НО в настоящее время нет. При этом признано, что наибольший эффект можно получить в детском возрасте.

• Рекомендовано перед началом лечения бисфосфонатами пациентам с НО проведение исследования уровня 25-ОН витамина Д и общего и ионизированного кальция в крови с целью принятия своевременных мер по коррекции гипокальциемии - назначение лекарственных средств, содержащих кальций, как в изолированном виде, так и в виде комбинаций)(например, препараты кальция в комбинации с витамином Д и его аналогами/или другими средствами: например препаратами витамина D и его аналогов перед лечением и в процессе терапии БФ во избежание гипокальциемии.

(УДД 4; УУР C)

Комментарии: коррекция их дефицита обязательны у всех пациентов перед лечением БФ. Необходимо соблюдение обогащенной кальцием и витамином D диеты.

• Рекомендовано при верифицированном дефиците витамина D у пациентов с НО - назначать ЛС в дозах, превышающих рекомендованные в общей здоровой популяции с целью коррекции гипокальциемии: #колекальциферол** (при избыточной массе/ожирении пациента применяют дозы, близкие к верхним границам указанного диапазона):

  o новорождённые (до 1 месяца) – 1000 МЕ/сут.;

  o дети 1-12 месяцев – 1000-3000 МЕ/сут.;

  o дети 1-18 лет – 3000-5000 МЕ/сут.

Длительность лечения составляет 1-3 месяца в зависимости от степени тяжести дефицита витамина D. Исследования до и во время терапии – в Приложении А3.7.

(УДД 5; УУР С)

Комментарии: при уровне 25-OH витамин D суммарный менее 30 нг/мл.

После достижения лабораторно подтверждённых целевых концентраций обеспеченности витамином D (30-50 нг/мл) устанавливается поддерживающая доза. Применяют зарегистрированные в стране изолированные нативные формы витамина D и его аналогов. Контрольные исследования до и во время терапии – в Приложении А 3.7 и в разделе 2.3.

• Взрослым с НО на фоне лечения БФ рекомендуется диета, обогащенная кальцием, или назначение препаратов кальция и препаратов группы витамин D и его аналогов с целью восполнения дефицита и поддержания адекватного обеспечения.

(УДД 5; УУР C)

• При гипокальциемии пациентам с НО применяют изолированные препараты кальция с максимальным элементарным его содержанием (например, кальция карбонат, входящий в состав БАД к пище в дозе 400-1000мг/сут., а также комбинированные ЛС, содержащие кальций и витамин D с целью восполнения дефицита и поддержания адекватного обеспечения.

(УДД 5; УУР C)

Комментарии: являясь пролекарством, витамин-D активируется в печени и других органах-мишенях, в том числе в костной ткани, поэтому дефицит D-гормона может быть эффективно восполнен в обход природной почечной системы регуляции.

• Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии перед началом терапии бисфосфонатами пациентам с НО с целью оценки исходной минеральной плотности костей.

(УДД 2; УУР А)

Комментарии: регионы интереса – поясничный (L1-L4) отдел позвоночника, программа «total body less head».

• Рекомендовано проведение приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога первичного и приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога повторных или приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога детского первичного/приема (осмотра, консультации) врача-стоматолога детского повторных пациентам с НО перед началом терапии бисфосфонатами с целью оценки состояния нижней челюсти и зубов (проводится всем пациентам – 2 раза в год (вне лечения БФ), перед первой инфузией БФ, далее – регулярно (в процессе лечения БФ), частота определяется индивидуально, в среднем, 1 раз в 3-6 мес, при наличии патологии – чаще), проведения до начала лечения БФ пациентам с НО: санации активных очагов инфекции, очагов высокого риска развития инфекционного процесса, необходимых общестоматологических и ортодонтических хирургических вмешательств в полости рта, профилактики патологических процессов в ротовой полости, которые могут потребовать хирургического или терапевтического лечения в период планируемого лечения БФ (обучение гигиене, технике чистки зубов, подбор зубной щётки и др.).

(УДД 2; УУР А)

Комментарий: приблизительно в 50 % случаев несовершенному остеогенезу, сопутствует несовершенный дентиногенез, сопровождающийся стоматологическими и ортодонтическими проблемами. В связи с этим лечение БФ начинается не ранее объективного подтверждения заживления в зоне вмешательства.

• Рекомендовано планирование травматолого-ортопедического хирургического лечения у детей с НО с учетом начала терапии БФ с целью выбора оптимального срока проведения оперативных вмешательств (воздержаться от применения БФ на протяжении 4 месяцев до и 4 месяцев после оперативного вмешательства).

(УДД 4; УУР C)

Комментарий: осуществляется анализ анамнестических данных, документации в отношении проведенного ранее оперативного ортопедического лечения (корригирующие остеотомии и др.). Применение БФ сопровождается замедлением заживления после хирургической коррекции костных деформаций (но не переломов), что требует воздержания от применения БФ на протяжении 4 месяцев до планируемого или после проведенного вмешательства (лечение БФ может быть возобновлено/начато и ранее − после рентгенологического подтверждения заживления).

• Рекомендовано исключение/подтверждение беременности (у лиц женского пола фертильного возраста с НО) перед решением о назначении БФ с целью уточнения отсутствия/наличия противопоказаний к лечению.

(УДД 4; УУР C)

Комментарий: НО не сопровождается нарушением фертильности. У лиц женского пола фертильного возраста, которым планируется назначение БФ, необходимо подтверждение/исключение беременности перед началом (и в процессе) лечения ввиду потенциального тератогенного влияния БФ. При подтверждении беременности лечение БФ не начинается (прекращается). На период лечения БФ пациентам следует принимать меры предохранения от наступления беременности.

В случае жизнеугрожающего для беременной женщины состояния может быть рассмотрено в индивидуальном порядке продолжение лечения БФ.

Имеются сообщения о применении БФ у беременных без серьезных осложнений для матери и ребенка.

В 65 беременностях наблюдалось снижение гестационного возраста, снижение масса тела при рождении, гипокальциемия и гиперфосфатемия были связаны с при применении бисфосфонатов до или во время беременности. Важно отметить, что ни одно исследование на сегодняшний день не выявило какого-либо увеличения частоты врожденных дефектов или долгосрочных побочных эффектов.