Нейроэндокринные опухоли

ID:

610_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C10, C11, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26.0, C26.8, C26.9, C33, C34, C37, C38, C39, C44, C48.8, C50, C51, C52, C53, C54, C55, C56, C57, C61, C64, C65, C66, C67, C68, C73, C74.1, C74.9, C75, C78, C80, C97

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

18.04.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Российская ассоциация эндокринологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АСЗК – артериально-стимулированный забор крови

АСС – соматостатин и его аналоги

АКТГ – адренокортикотропный гормон

БДУ – без дополнительного уточнения

в/в – внутривенно

ВИП – вазоинтестинальный пептид

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИГХ – иммуногистохимический

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы

МЭН – множественные нейроэндокринные неоплазии

НСЕ – нейронспецифическая енолаза

НЭО – нейроэндокринные опухоли

НЭК – нейроэндокринный рак

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПГ – параганглиома

ПЖ – поджелудочная железа

ПП – панкреатический полипептид

ПТГ – паратиреоидный гормон

ПРРТ – пептид-рецепторная радионуклидная терапия

ПЭТ – позитронная эмиссионная томография

ПЭТ-КТ - позитронная эмиссионная томография, совмещённая с компьютерной томографией

РНТ - радионуклидная терапия

РФЛП – радиофармацевтический лекарственный препарат

СТС – сцинтиграфия рецепторов соматостатина,

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФХЦ – феохромоцитома

ХгА – хромогранин А

ХТ – химиотерапия

5-ГИУК – 5-гидроксииндолилуксусная кислота

ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) – Европейское общество по лечению нейроэндокринных опухолей

¹⁸F-ФДГ-  флудезоксиглюкоза [18F]

¹⁸F-L-DOPA - ¹⁸F-фтор-L-3,4-дигидроксифенилаланин

G (grade) – степень злокачественности

⁶⁸Ga-DOTATATE - 68 gallium [⁶⁸Ga]  DOTA-(Tyr3)- octreotate

⁶⁸Ga-DOTATOC - ⁶⁸Ga DOTA- (Phe1)-(Tyr3)- octreotide

⁶⁸Ga-DOTANOC - ⁶⁸Ga - DOTA-(Nal3)-octreotide

MINEN (mixed neuroendocrine and -non-neuroendocrine neoplasm) – смешанная нейроэндокринная и -не-нейроэндокринная неоплазия

NEC (neuroendocrine carcinoma) – нейроэндокринная карцинома

NET (neuroendocrine tumor) – нейроэндокринная опухоль

NOS (not otherwise specified) – не указано иное

NT-proBNP – N-концевой мозговой натрийуретический пропептид

SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) – выживаемость, эпидемиология и конечные результаты

STS- Somatostatin Receptor Scintigraphy              

^99mTc- HYNIC-D-(Phe1)-(Tyr3)-octreotide

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Нейроэндокринные опухоли – высокодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток.

Нейроэндокринный рак – низкодифференцированные неоплазии, развивающиеся из нейроэндокринных клеток.

Аналоги соматостатина (H01CB соматостатин и аналоги) химические соединения, являющиеся аналогами естественного гормона – соматостатина.

Биотерапия – метод лечения с применением интерферонов и аналогов соматостатина.

Системная химиотерапия (ХТ) – метод лечения с применением цитостатических препаратов.

Таргетная терапия – метод лечения с применением препаратов молекулярно-направленного механизма действия.

Иммунотерапия – метод лечения с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Нейроэндокринные клетки имеют определенные секреторные характеристики, обусловливающие развитие синдромов гиперпродукции регуляторных пептидов, что, в свою очередь, может приводить к развитию соответствующих клинических синдромов. НЭО встречаются во всех органах, имеющих нейроэндокринные клетки.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

У некоторых пациентов с НЭО заболевание связано с наличием синдромов множественных нейроэндокринных неоплазий (МЭН-1, МЭН-2а и МЭН-2b), это наследственные синдромы.

У оставшихся пациентов возникновение нейроэндокринных опухолей имеет спорадический характер. Имеется значительный рост заболеваемости НЭО во всем мире, возможно, связанный с улучшением диагностики

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет. Таким образом, с учетом численности населения США в нашей стране ежегодно должно регистрироваться 7350 пациентов с НЭО (население России в 2012 г. составляло 140 млн человек). По последним данным заболеваемость нейроэндокринными новообразованиями в России выросла с 0,03 случаев на 100 тыс. населения в 2001г. до 5,19 на 100 тыс. населения в 2019г. Заболеваемость в США выросла с 5,25 на 100 тыс. населения в 2004г. до 8,4 на 100 тыс. населения в 2016г (107). 

Наиболее частая локализация (66 %) НЭО – желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); преобладающее место расположения – слепая кишка (17,1 %), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе.

НЭО часто диагностируют на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50 % пациентов на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Кодирование по МКБ-10 происходит в соответствии с органной принадлежностью опухоли.

C10 Злокачественные образования ротоглотки

C10.0 Ямки надгортанника

C10.1 Передней поверхности надгортанника

C10.2 Боковой стенки ротоглотки

C10.3 Задней стенки ротоглотки

C10.4 Жаберных щелей

C10.8 Злокачественное новообразование ротоглотки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С10.9 Ротоглотки неуточненное

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)

С11 Злокачественные образования носоглотки

С11.0 Верхней стенки носоглотки

C11.1 Задней стенки носоглотки

C11.2 Боковой стенки носоглотки

C11.3 Передней стенки носоглотки

C11.8 Злокачественное новообразование носоглотки, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C11.9 Носоглотки неуточненное

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)

С14 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций губы, полости рта и глотки

С14.0 Глотки неуточненное

С14.1 Гортаноглотки

С14.2 Глоточного кольца Вальдейера  [Waldeyer]

C14.8 Злокачественное новообразование губы, полости рта и глотки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)

С15 Злокачественные образования пищевода

С15.0 Шейный отдел пищевода

С15.1 Грудной отдел пищевода

С15.2 Злокачественное новообразование абдоминального отдела пищевода

С15.3 Верхняя треть пищевода; проксимальная треть пищевода

С15.4 Средняя треть пищевода

С15.5 Нижняя треть пищевода; дистальная треть пищевода

С15.8 Злокачественное новообразование пищевода, выходящее за пределы пищевода

С15.9 Пищевод неуточненное

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2019)

С16 Злокачественное новообразование желудка

С16.0 Кардия, БДУ

С16.1 Дно желудка

С16.2 Тело желудка

С16.3 Злокачественное новообразование преддверия привратника

С16.4 Привратник

С16.5 Малая кривизна желудка, БДУ

С16.6 Большая кривизна желудка, БДУ

С16.8 Злокачественное новообразование желудка, выходящее за пределы одной и более из вышеуказанных локализаций

С16.9 Желудок неуточненная локализация

Классификация ВОЗ, 2019

С17.0 Злокачественное новообразование двенадцатиперстной кишки

С17.1 Злокачественное новообразование тощей кишки

С17.2 Злокачественное новообразование подвздошной кишки

С17.3 Злокачественное новообразование дивертикула Меккеля [Meckel]

С17.8 Злокачественное новообразование тонкого кишечника,, выходящее за пределы одной и более из вышеуказанных локализаций

С17.9 Злокачественное новообразование тонкого кишечника неуточненной локализации

Классификация ВОЗ, 2019

С18.0 Злокачественное новообразование слепой кишки

С18.1 Злокачественное новообразование червеобразного отростка

С18.2 Злокачественное новообразование восходящей ободочной кишки

С18.3 Злокачественное новообразование печеночного изгиба

С18.4 Злокачественное новообразование поперечной ободочной кишки

С18.5 Злокачественное новообразование селезеночного изгиба

С18.6 Злокачественное новообразование нисходящей ободочной кишки

С18.7 Злокачественное новообразование сигмовидной кишки

С18.8 Злокачественное новообразование ободочной кишки, выходящее за пределы одной и более из вышеуказанных локализаций

С18.9 Злокачественное новообразование ободочной кишки неуточненной локализации

С19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

С20 Злокачественное новообразование прямой кишки

Классификация ВОЗ, 2019

С21.0 Злокачественное новообразование заднего прохода неуточненной локализации

С21.1 Злокачественное новообразование анального канала

С21.2 Злокачественное новообразование клоакогенной зоны

С21.8 Злокачественное новообразование прямой кишки, заднего прохода [ануса] и анального канала, выходящее за пределы вышеуказанных локализаций

Классификация ВОЗ, 2019

С22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков

С23 Злокачественное новообразование желчного пузыря

С24.0 Злокачественное новообразование внепеченочного желчного протока

С24.1 Злокачественное новообразование ампулы фатерова сосочка

С24.8 Злокачественное новообразование желчных путей, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С24.9 Злокачественное новообразование желчных путей неуточненное

С25.0 Злокачественное новообразование головки поджелудочной железы

С25.1 Злокачественное новообразование тела поджелудочной железы

С25.2 Злокачественное новообразование хвоста поджелудочной железы

С25.3 Злокачественное новообразование протока поджелудочной железы

С25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток поджелудочной железы

С25.7 Злокачественное новообразование других частей поджелудочной железы

С25.8 Злокачественное новообразование поджелудочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С25.9 Злокачественное новообразование поджелудочной железы неуточненное

Классификация ВОЗ, 2019

 С26.0 Злокачественное новообразование кишечного тракта неуточненной части

С26.8 Злокачественное новообразование органов пищеварения, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С26.9 Злокачественное новообразование неточно обозначенных локализаций в пределах пищеварительной системы

Классификация ВОЗ, 2019

См. выше. 

С33 Злокачественное новообразование трахеи

С34.0 Злокачественное новообразование главного бронха

С34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или легкого

С34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или легкого

С34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или легкого

С34.8 Злокачественное новообразование бронхов или легкого, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С34.9 Злокачественное новообразование бронхов или легкого неуточненной локализации

Классификация (ВОЗ, 2015)

С37 Злокачественное новообразование вилочковой железы (тимуса)

С38 Злокачественное новообразование сердца, средостения и плевры

С39 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций органов дыхания и внутригрудных органов

Классификация ВОЗ, 2015

C48.8 Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

Классификация ВОЗ, 2017

С73 Злокачественное новообразование щитовидной железы

Классификация ВОЗ, 2017

С50 Злокачественное новообразование молочной железы

С50.0 Сосок; ареола

С50.1 Центральная часть молочной железы

С50.2 Верхневнутренний квадрант молочной железы

С50.3 Нижне-внутренний квадрант молочной железы

С50.4 Верхненаружный квадрант молочной железы

С50.5 Нижне-наружный квадрант молочной железы

С50.6 Злокачественное новообразование подмышечной задней части молочной железы

С50.8 Злокачественное новообразование молочной железы, выходящее за пределы одной и более из вышеописанных областей

С50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточненной части

Классификация ВОЗ, 2012

С44 Другие злокачественные новообразования кожи

С44.0 Другие злокачественные новообразования кожи губы

С44.1 Другие злокачественные новообразования кожи века, включая спайку век

С44.2 Другие злокачественные новообразования кожи уха и наружного слухового прохода

С44.3 Другие злокачественные новообразования кожи других и неуточненных частей лица

С44.4 Другие злокачественные новообразования кожи волосистой части головы и шеи

С44.5 Другие злокачественные новообразования кожи туловища

С44.6 Другие злокачественные новообразования кожи верхней конечности, включая область плечевого пояса

С44.7 Другие злокачественные новообразования кожи нижней конечности, включая тазобедренную область

С44.8 Другие злокачественные новообразования кожи, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С44.9  Другие злокачественные новообразования кожи неуточненной области (за исключением кожи полового члена С60.9 и кожи мошонки С63.2)

Классификация ВОЗ, 2018

С51.0 Злокачественное новообразование большой срамной губы

С51.1 Злокачественное новообразование малой срамной губы

С51.2 Злокачественное новообразование клитора

С51.8 Злокачественное новообразование вульвы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С51.9 Злокачественное новообразование вульвы неуточненной части

Классификация ВОЗ, 2014

С52 Злокачественное новообразование влагалища

С53.0 Злокачественное новообразование внутренней части шейки матки

С53.1 Злокачественное новообразование наружной части шейки матки

С53.8 Злокачественное новообразование шейки матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С53.9 Злокачественное новообразование шейки матки неуточненной части

Классификация (ВОЗ, 2014)

С54.0 Злокачественное новообразование перешейка матки

С54.1 Злокачественное новообразование эндометрия

С54.2 Злокачественное новообразование миометрия

С54.3 Злокачественное новообразование дна матки

С54.8 Злокачественное новообразование тела матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С54.9 Злокачественное новообразование тела матки неуточненной локализацииС55 Злокачественное новообразование матки неуточненной локализации Классификация ВОЗ, 2014

С56 Злокачественное новообразование яичника

Классификация ВОЗ, 2014

С57.0 Злокачественное новообразование фаллопиевой трубы

С57.1 Злокачественное новообразование широкой связки матки

С57.2 Злокачественное новообразование круглой связки матки

С57.3 Злокачественное новообразование параметрия

С57.4 Злокачественное новообразование придатков матки неуточненных

С57.7 Злокачественное новообразование других уточненных женских половых органов

С57.8 Злокачественное новообразование женских половых органов, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С57.9 Злокачественное новообразование женских половых органов неуточненной локализации

Классификация ВОЗ, 2014

См. выше.

С61 Злокачественное новообразование предстательной железы

 Классификация ВОЗ, 2016

 Классификация ВОЗ, 2016

С64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

С65 Злокачественное новообразование почечных лоханок

С66 Злокачественное новообразование мочеточника

С67.0 Злокачественное новообразование треугольника мочевого пузыря

С67.1 Злокачественное новообразование купола мочевого пузыря

С67.2 Злокачественное новообразование боковой стенки мочевого пузыря   С67.3 Злокачественное новообразование передней стенки мочевого пузыря

С67.4 Злокачественное новообразование задней стенки мочевого пузыря

С67.5 Злокачественное новообразование шейки мочевого пузыря      С67.6 Злокачественное новообразование мочеточникового отверстия

С67.7 Злокачественное новообразование первичного мочевого протока (урахуса) С67.8 Злокачественное новообразование мочевого пузыря, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С67.9 Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточненной части С68.0 Злокачественное новообразование уретры С68.1 Злокачественное новообразование парауретральных желез

С68.8 Злокачественное новообразование мочевых органов, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

С68.9 Злокачественное новообразование мочевых органов неуточненное

Классификация ВОЗ, 2016

С74.1  Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника

С74.9 Злокачественное новообразование надпочечника неуточненной части

Классификация ВОЗ, 2017

С75.0 Злокачественное новообразование паращитовидной [околощитовидной] железы

C75.1 Злокачественное новообразование гипофиза

С75.2 Злокачественное новообразование краниофарингеального протока

С75.3 Злокачественное новообразование шишковидной железы

C75.4 Злокачественное новообразование каротидного гломуса

Классификация ВОЗ, 2017

С75.5 Злокачественное новообразование аортального гломуса и других параганглиев Классификация ВОЗ, 2017

С75.8 Злокачественное новообразование более чем одной эндокринной железы неуточненное

С75.9 Злокачественное новообразование эндокринной железы неуточненной С78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого

С78.1 Вторичное злокачественное новообразование средостения

С78.2 Вторичное злокачественное новообразование плевры

С78.3 Вторичное злокачественное новообразование других и не уточненных органов дыхания

С78.4 Вторичное злокачественное новообразование тонкого кишечника

С78.5 Вторичное злокачественное новообразование толстого кишечника и прямой кишки

С78.6 Вторичное злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины

С78.7 Вторичное злокачественное новообразование печени и внутрипеченочного желчного протока

С78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения

C80.0 Злокачественное новообразование  без уточнения локализации

C80.9 Злокачественное новообразование неуточненное

С97 Злокачественное новообразование самостоятельных (первичных) множественных локализаций

1.5 Классификация заболевания или состояния

Классификация нейроэндокринных опухолей по эмбриогенезу (Williams и Sandler, 1963)

1. НЭО передней кишки (FOREGUT): бронхи, желудок, поджелудочная железа (ПЖ), двенадцатиперстная кишка.

2. НЭО средней кишки (MIDGUT): тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, подвздошная кишка.

3. НЭО задней кишки (HINDGUT): ободочная кишка, прямая кишка.

Классификация нейроэндокринных опухолей по степени злокачественности

Используемые в настоящее время гистологические классификации НЭО легких, ПЖ и ЖКТ имеют различия в подходах к определению степени злокачественности.

Таблица 1. Классификация и система градации НЭО легких и тимуса (ВОЗ, 2015)

Примечание. РПЗ – репрезентативное поле зрения при большом увеличении (× 40) = 2 мм², не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности.

Соответственно в группы G_1–2 входят высокодифференцированные НЭО: легких и тимуса (типичный и атипичный карциноиды); в группу G₃ – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC): крупноклеточный нейроэндокринный рак и мелкоклеточный рак.

Алгоритм выбора лечения зависит от типа и распространенности опухоли и ориентирован на рекомендациях Европейского общества по лечению НЭО (ENETS) (2015).

Таблица 2. Классификация и система градации нейроэндокринных неоплазий (NENs) гастроинтестинальных и гепатопанкреатобилиарных органов (ВОЗ, 2019)

 Примечание. Нейроэндокринные неоплазии – термин, объединяющий высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированный НЭК. Термин MINEN относится к смешанным опухолям, нейроэндокринный компонент которых составляет не менее 30 %. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оценке ≥500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения (hot spots), митотический индекс – на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (репрезентативное поле зрения 0,2 мм²) в областях наибольшей плотности и выражается как митотический индекс в 10 РПЗ (2 мм²). Grade определяется на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki-67 рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения.

Классификация нейроэндокринных опухолей по функциональной активности:

1. функционирующие;

2. нефункционирующие. 

Классификация нейроэндокринных опухолей по локализации первичной опухоли

В случае продуцирования специфических гормонов НЭО ПЖ подразделяются на:

1. гастриному – гастрин, синдром Золлингера–Эллисона;

2. инсулиному – инсулин, гипогликемия;

3. ВИПому – вазоинтестинальный пептид, диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия;

4. соматостатиному – соматостатин, диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь;

5. глюкагоному – некротическая сыпь, диабет, кахексия;

6. кальцитониному – кальцитонин;

7. АКТГома – АКТГ-продукция, синдром Кушинга.

Имеются и другие очень редкие гормонпродуцирующие опухоли.

Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН-1, Синдром Вермера):

1. гиперпаратиреоз;

2. гастринома;

3. люкагонома, инсулинома;

4. ВИПома, полипептидома ПЖ, соматостатинома, нефункционирующие опухоли;

5. опухоли гипофиза;

6. пролактинома;

7. синдрома Кушинга;

8. акромегалия;

9. аденома, продуцирующая тиреотропный гормон;

10. нефункционирующая аденома;

11. опухоль надпочечника;

12. карциноид бронхов и тимуса.

Синдром Вермера – семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50 %), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы 11(11q13). Мутация в области гена на 11q13 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО двенадцатиперстной кишки, желудка, еще реже – тимуса, легкого, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза, и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на III–IV декаду.

 Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа (МЭН-2, синдром Сиппла):

1. медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ);

2. феохромоцитома (ФХЦ);

3. гиперпаратиреоз;

4. марфаноподобный синдром;

5. слизистые невриномы;

6. нейропатии;

7. амилоидоз Lichen planus.

Синдром Сиппла – аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание МРЩЖ, ФХЦ и опухолей паращитовидных желез. В 1974 г. Сайзмор и соавт. показали, что МЭН-2 объединяет 2 группы пациентов с ФХЦ и МРЩЖ: МЭН-2а – с аденомой паращитовидных желез, МЭН-2b – без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями. Генетической основой МЭН-2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95 % пациентов обнаруживают точечную мутацию протоонкогена с-ret (10q11), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня.

Классификация нейроэндокринных опухолей по TNM

Для НЭО ЖКТ и ПЖ существуют 2 системы стадирования TNM, разработанные ENETS и AJCC/UICC. Опухоли должны быть стадированы в соответствии с классификацией TNM органа, в котором возникли.

НЭО легких стадируются по TNM как немелкоклеточный рак легкого.

Для НЭО средостения используется классификация, рекомендованная для опухолей средостения.

Утверждены отдельные классификации TNM для НЭО следующих локализаций (NCCN Guidelines in Oncology, 2010):

1. желудок;

2. двенадцатиперстная кишка, фатеров сосочек, тощая и подвздошная кишка;

3. ПЖ;

4. червеобразный отросток;

5. ободочная и прямая кишка.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина НЭО разнообразна и зависит от локализации и функциональной активности опухоли.

Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецифичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом.

К классическим симптомам относятся диарея, приливы, гиперемия кожных покровов, в редких случаях бронхоспазм. Гораздо реже могут быть кишечные колики, телеангиэктазии, отеки, цианоз, поражения суставов, миалгии, миопатии. В той или иной степени, могут возникать также потливость, отек кожи, крапивница, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, слезотечение, головная боль, мигрени, парестезии, плаксивость, депрессии, бессонница, повышенная возбудимость, «страх смерти». Диарея является наиболее частым симптомом и при отсутствии лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе, иногда тошнотой или рвотой. Тяжесть диареи варьирует от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации и ухудшением общего состояния, что имеет значимое влияние на качество жизни пациентов, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации пациентов. Приливы также являются одним из основных симптомов функционирующих НЭО. Типичный прилив – эритематозный тип, при классическом карциноидном синдроме имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища, со временем у части пациентов на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьирует от нескольких раз в сутки до 1–3 и более приступов в час.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• Рекомендуется всем пациентам при подозрении на НЭО тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

2.2 Физикальное обследование

• Рекомендуется провести при подозрении на НЭО тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, а также периферических ЛУ с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый, общий (клинический) анализ мочи, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), а также анализ крови биохимический общетерапевтический с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) в случае подозрения на ФХЦ, параганглиому (ПГ) как специфических маркеров данных заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: ФХЦ следует заподозрить в следующих случаях:

• симптомы ФХЦ/ПГ пароксизмального типа (артериальная гипертония (АГ), тахикардия, головная боль, профузная потливость);

• инциденталома надпочечника при нативной плотности по данным КТ более 10 ед Н. (независимо от наличия АГ);

• симптомы ФХЦ/ПГ, спровоцированные медикаментозно (антагонисты допамина, опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы, ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, кортикостероиды и т.д.) или повышением давления в брюшной полости (пальпация, мочеиспускание, дефекация);

• отягощенный семейный анамнез по ФХЦ/ПГ;

• наличие ФХЦ/ПГ в анамнезе у пациента;

• наличие любых компонентов наследственных синдромов, ассоциированных с ФХЦ/ПГ.

• Рекомендуется при первичном обследовании пациентов с подозрением на НЭО для подтверждения заболевания, определения распространенности, биологической активности опухоли и выявления специфических осложнений определение биохимических маркеров (универсальных (общих) маркеров и ассоциированных с гиперфункциональными синдромами специфических маркеров).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств- 5)

Комментарии: основой неинвазивной лабораторной диагностики НЭО являются биохимические маркеры, представляющие собой биологически активные вещества, такие как гормоны, вазоактивные пептиды, амины.

Универсальные маркеры:

1. ХгА в сыворотке крови – при всех типах НЭО (определение хромогранина A в крови);

2. панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови – при НЭО ПЖ;

3. нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови – при НЭО легких и тимуса (исследование уровня нейронспецифической енолазы в крови).

4. Гастрин сыворотки крови (исследование уровня гастрина сыворотки крови) – при высокодифференцированных НЭО желудка.

Специфические маркеры:

1. серотонин в сыворотке крови и 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче – для диагностики карциноидного синдрома (исследование уровня серотонина, его предшественников и метаболитов в крови и исследование уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче);

2. гастрин в сыворотке крови – для диагностики синдрома Золлингера–Эллисона (гастринома) (исследование уровня гастрина сыворотки крови);

3. инсулин, С-пептид в сыворотке крови, глюкоза – для диагностики инсулиномы (исследование уровня инсулина плазмы крови, исследование уровня C-пептида в крови, исследование уровня глюкозы в крови); исследование информативно только в случае регистрации гипогликемии (спонтанной или в ходе пробы с 72-часовым голоданием);

4. глюкагон в плазме крови (с апротинином) – для диагностики глюкагономы (исследование уровня глюкагона в крови);

5. вазоинтестинальный пептид (ВИП) в плазме крови (с апротинином) – для диагностики ВИПомы (синдрома Вернера–Моррисона);

6. соматостатин в плазме крови (с апротинином) – для диагностики соматостатиномы (исследование уровня соматостатина в крови);

7. гистамин в плазме крови – для диагностики карциноидного синдрома при НЭО легких и желудка (исследование уровня гистамина в крови);

8. паратиреоидный гормон (ПТГ) в сыворотке крови – для диагностики гиперпаратиреоза при МЭН-1 (исследование уровня паратиреоидного гормона в крови);

9. адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови, кортизол в суточной моче и сыворотке крови в условиях с 1 мг дексаметазона в слюне в 23 часа – для диагностики паранеопластического АКТГ-эктопического синдрома (Исследование уровня адренокортикотропного гормона в крови, исследование уровня свободного кортизола в моче; исследование уровня свободного кортизола в слюне)

10. N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (pro-BNP) в сыворотке крови – для выявления карциноидного кардиофиброза (карциноидной болезни сердца) (исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови).

Рекомендации по использованию биохимических маркеров в комплексной диагностике НЭО представлены в приложении Б (табл. 15).

В соответствии со стандартами диагноз функционирующей опухоли требует обязательного подтверждения гиперфункционального синдрома на основе исследования панели биохимических маркеров НЭО. В табл. 3 представлены обобщенные рекомендации по использованию биохимических маркеров с учетом имеющихся клинических признаков, синдромов и типа НЭО.

Таблица 3. Биохимические маркеры при различных клинических проявлениях НЭО

• Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом НЭО для наблюдения за течением опухолевого процесса и эффективности лечения анализ биохимических маркеров в зависимости от функциональной активности опухоли – см. таблицу 16 Приложения Б.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Определение биохимических маркеров, базальные уровни которых были повышены, следует проводить каждые 3 мес, а также в случае усиления специфической симптоматики, появления новых симптомов или при клиническом подозрении на прогрессирование заболевания (рис. 1).

При высокодифференцированных НЭО желудка уровень гастрина исследуется однократно на этапе установки диагноза вне ингибиторов протонной помпы (A02BC ингибиторы протонного насоса) или H2 блокаторов (A02BA Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов) с целью определения типа НЭО по классификации Ринди (1, 2 или 3 тип). При НЭО желудка 1 типа уровень хромогранина А остается повышенным на всех этапах лечения вследствие хронического атрофического гастрита и не является критерием рецидива НЭО.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рис. 1. Биохимический мониторинг у пациентов с НЭО (ENETS, 2017)

В ряде случаев маркеры НЭО могут быть ранним признаком рецидива или прогрессирования, выявляя патологические изменения за несколько месяцев до появления рентгенологических и клинических признаков.

Детальные рекомендации по серийному определению биохимических маркеров наряду с инструментальными методами обследования для наблюдения за течением опухолевого процесса и оценки эффективности лечения представлены в приложении Б (табл. 16). В целом, сроки наблюдения зависят от локализации, типа и статуса опухоли. Сокращение интервала между обследованиями рекомендовано при высокой степени злокачественности опухоли, большом размере опухоли, распространенности процесса (поражение печени более 30 %, метастазы в легких и костях), агрессивном течении с прогрессированием в ближайшие нескольких месяцев, тяжелых неконтролируемых эндокринных симптомах, потере массы тела, а также при уровнях ХгА, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

• Рекомендуется пациентам с карциноидным синдромом и  повышенными уровнями серотонина и 5-ГИУК исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови как раннего маркера кардиофиброза, которое должно проводиться ежегодно в целях своевременного выявления карциноидной болезни сердца.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: уровень NT-proBNP выше порогового является основанием для назначения эхокардиографического исследования.

2.4 Инструментальные исследования

Перечень исследований определяется локализацией опухоли. Исследования выполняются для оценки первичного очага и уточнения распространенности процесса. План лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса.

Необходимо отметить, что основной особенностью НЭО является гиперэкспрессия рецепторов соматостатина на поверхности клеток, что позволяет использовать для их визуализации методы радионуклидной диагностики, основанные на применении рецептор-специфических радиофармацевтических препаратов (РФЛП). Также возможна специфическая и метаболическая визуализация этих новообразований 

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить биопсию опухоли или метастатического очага. Для пациентов с инсулиномой – только в сложных диагностических случаях..

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить компьютерную томографию (КТ) органов грудной полости с внутривенным (в/в) болюсным контрастированием для оценки распространенности процесса, при наличии противопоказаний к КТ - рентгенографию органов грудной клетки.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов брюшной полости с в/в контрастированием для оценки распространенности процесса..

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или МРТ органов малого таза с в/в контрастированием для оценки структурных изменений.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с ФХЦ проведение КТ органов грудной полости, брюшной полости и малого таза с в/в болюсным контрастированием, обладающей лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования, в целях оценки распространенности заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется МРТ головы и шеи пациентам при ПГ головы и шеи с контрастом, в целях оценки распространенности заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств.

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить КТ или МРТ головного мозга с в/в контрастированием при наличии клинических симптомов его поражения для исключения опухолевого поражения головного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО выполнить сцинтиграфию костей всего тела / ОФЭКТ/КТ скелета при подозрении на метастатическое  поражение костей скелета.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется для оценки структурных изменений и оценки распространенности опухолевого процесса пациентам с НЭО выполнить эндоскопическое исследование в зависимости от предполагаемой области поражения :

• эзофагогастродуоденоскопия (*желудок, двенадцатиперстная кишка);

• колоноскопия (прямая и ободочная кишка);

• эндосонография – для желудка и двенадцатиперстной кишки;

• энтероскопия (интестиноскопия);

• тонкокишечная эндоскопия видеокапсульная;

• фибробронхоскопия (бронхоскопия).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется всем пациентам с МЭН выполнить УЗИ шейно-надключичных областей, щитовидной и паращитовидных желез для оценки распространенности процесса.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется проведение АСЗК (артериально-стимулированный забор крови) всем пациентам с топически нелокализованными гормонально-активными опухолями поджелудочной железы, а также при множественных новообразованиях в рамках синдрома МЭН.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

2.4.1        Радионуклидная диагностика нейроэндокринных опухолей

• Рекомендуется всем пациентам с НЭО при подозрении на наличие отдаленных метастазов или при подтвержденном метастатическом или местнораспространенном процессе выполнить ПЭТ-КТ с РФЛП (A07.30.043.01 Позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием) на основе соматостатина и его аналогов: 68 gallium [⁶⁸Ga]  DOTA-(Tyr3)- octreotate (⁶⁸Ga-DOTATATE)  или ⁶⁸Ga DOTA- (Phe1)-(Tyr3)- octreotide (⁶⁸Ga-DOTATOC) или ⁶⁸Ga - DOTA-(Nal3)-octreotide (⁶⁸Ga-DOTANOC) для оценки рецепторного статуса и уточнения распространенности процесса, оценки возможности проведения пептид рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ)..

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).