- ID:
- 541_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C56
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 04.12.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы»
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
β-ХГЧ – субъединица хорионического гонадотропина человека
АФП – альфа-фетопротеин
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ГОЯ – герминогенная опухоль яичников
ГРГ – гонадотропин-релизинг гормон
ГТ – гормонотерапия
КТ – компьютерная томография
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛТ– лучевая терапия
ЛФК – лечебная физкультура
МНО – международное нормализованное отношение
МРТ – магнито-резонансная томография
НОЯ – неэпителиальные опухоли яичников
ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
РФП – радиофармармацевтический препарат
СА125 – опухолевый антиген 125
УЗДГ – ультразвуковая доплерография
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХТ – химиотерапия
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
HE4 – человеческий протеин эпидидимиса 4
Термины и определения
Неэпителиальные опухоли яичников – гетерогенная группа злокачественных опухолей яичников, исходящих не из покровного эпителия яичников.
Герминогенные опухоли яичников – редкие формы неэпителиальной опухоли яичников, которые представляют собой гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых клеток», то есть клеток, участвующих в формировании половых желез и процессах гаметогенеза.
Дисгерминома – наиболее часто встречающийся гистологический вариант злокачественных герминогенных опухолей яичников и представляет собой аналог семиномы у мужчин.
Недисгерминома – герминогенные опухоли, к которым относятся опухоли желточного мешка, эмбриональный рак, хориокарцинома, полиэмбриома, незрелая тератома, смешанная герминогенная опухоль.
Опухоли стромы и полового тяжа – составляют гетерогенную группу опухолей и различаются по их способности продуцировать стероидные гормоны.
Гранулезоклеточная опухоль яичника – это гормонально-активный тип опухоли яичников, происходящий из гранулярных клеток стромы.
Опухоли из клеток Сертоли–Лейдига – злокачественные андрогенпродуцирующие новообразования яичников, состоящее из клеток Сертоли, полового тяжа и стромальных клеток, аналогичным по строению клеткам Лейдига мужских гонад. Чаще встречается у женщин репродуктивного возраста.
Нейроэндокринные опухоли яичников – это редкие опухоли яичников, возникающие из клеток нейроэндокринной системы, принимающих непосредственное участие в регуляции гомеостаза путем паракринного и эндокринного механизмов воздействия.
Пререабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).
I этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания;
II этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.
III этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в т.ч. в условиях санаторно-курортных организаций).
1. Краткая информация
1.1 Определение
Неэпителиальные опухоли яичников (НОЯ) – гетерогенная группа злокачественных опухолей яичников, исходящих не из покровного эпителия яичников.
1.2 Этиология
Причина возникновения НОЯ до сих пор четко не установлена. Большинство НОЯ развиваются из специфических клеток яичника (герминогенных или «зародышевых», клеток гранулезы, тека-клеток, стромальных фибробластов и стероидных клеток).
1.3 Эпидемиология
НОЯ составляют приблизительно 10% от всех злокачественных новообразований яичников. Ежегодно в Европе регистрируется 3,7 случая герминогенных опухолей яичников (ГОЯ) на 100 тыс. женщин и 2,1 случая гранулезоклеточных опухолей на 1 млн. Статистический учет заболеваемости НОЯ в РФ не ведется. Герминогенные опухоли обычно диагностируются в первые 20 лет жизни, тогда как для опухолей стромы и полового тяжа характерен возраст 40-50 лет. Нейроэндокринные опухоли яичников встречаются не более, чем в 1% случаев, пик заболеваемости приходится на период пери- и постменопаузы.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
Злокачественное новообразование яичника (С56)
1.5 Классификация
1.5.1. Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 5-е издание, 2020 г.)
Стромальные опухоли.
Фиброма
8810/1 Клеточная фиброма
8600/0 Текома
8601/0 Текома лютеинизирующая
8810/3 Фибросаркома
8602/0 Склерозирующая стромальная опухоль
8590/0 Перстневидноклеточная стромальная опухоль
8590/0 Мелкокистозная стромальная опухоль
8650/0 Опухоль из клеток Лейдига
8760/0 Стериодноклеточная опухоль, доброкачественная
8760/3 Стериодноклеточная опухоль, злокачественная
Опухоли полового тяжа:
8620/3 Гранулезоклеточная опухоль взрослого типа
8622/1 Гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа
8640/1 Опухоль из клеток Сертоли
8623/1 Опухоль полового тяжа с кольцевидными трубочками
Смешанные опухоли стромы и полового тяжа
8631/0 опухоль из клеток Сертоли-Лейдига высокодифференцированная
8631/1 опухоль из клеток Сертоли-Лейдига
8631/1 опухоль из клеток Сертоли-Лейдига умереннодифференцированная
8631/3 опухоль из клеток Сертоли-Лейдига низкодифференцированная
8633/1 опухоль из клеток Сертоли-Лейдига ретиформная
8590/1 Опухоли полового тяжа 8632/1 гинандробластома
Герминогенные опухоли
9060/3 Дисгерминома
9071/3 Опухоль желточного мешка
9070/3 Эмбриональный рак
9100/3 хориокарцинома
9080/0 тератома доброкачественная зрелая
9080/3 Незрелая тератома
9085/3 Смешанная злокачественная герминогенная опухоль
Монодермальная тератома / Соматический тип
Опухоли, происходящие из дермоидной кисты
9090/0 Струма яичника доброкачественная
9090/3 Струма яичника злокачественная
9091/1 Струмальный карциноид
9084/3 Тератома со злокачественной трансформацией
9080/0 Кистозная тератома
Герминогенные опухоли в сочетании с опухолями стромы и полового тяжа
9073/1 Гонадобластома
8594/1 Смешанная герминогенная опухоль и опухоль стромы и полового тяжа
Нейроэндокринный рак
8041/3 Мелкоклеточный нейроэндокринный рак
1.5.2. Стадирование
Стадирование НОЯ проводится по аналогии с эпителиальными опухолями яичников по результатам патологоанатомического исследования операционного (биопсийного) материала и интраоперационной ревизии по классификации FIGO (2014 г.) и TNM (8-е издание, 2017 г.) (табл. 1).
Таблица 1. Стадирование рака яичников по TNM (8-е издание, 2017 г.) и FIGO (2014)
TNM | FIGO | Расшифровка |
|---|---|---|
Т1 | I | Опухоль ограничена яичниками |
Т1а | IA | Опухоль ограничена одним яичником, капсула не повреждена, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичника, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости |
Т1b | IB | Опухоль ограничена двумя яичниками, их капсулы не повреждены, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичников, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости |
T1c | IC | Опухоль ограничена одним или двумя яичниками и сопровождается любым из следующих факторов |
T1c1 | IC1 | Повреждение капсулы во время операции |
T1c2 | IC2 | Повреждение капсулы до операции или опухоль на поверхности яичника/маточной трубы |
T1c3 | IC3 | Злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах с брюшины |
T2 | II | Опухоль поражает один или два яичника с распространением на малый таз |
T2a | IIA | Врастание и/или метастазирование в матку и/или в одну или обе маточные трубы |
T2b | IIB | Распространение на другие ткани таза |
T3 и/или N1 | III | Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и/или метастазами в регионарных лимфатических узлах (внутренних, наружных и общих подвздошных, запирательных, крестцовых или поясничных лимфоузлах) |
N1 | IIIA1 | Метастазы только в забрюшинных лимфатических узлах |
IIIA1(i) | Метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм | |
IIIA(ii) | Метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм | |
T3a | IIIA2 | Микроскопические, гистологически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах |
T3b | IIIB | Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза до 2 см включительно в наибольшем измерении с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах |
T3с | IIIC | Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза более 2 см в наибольшем измерении с/без метастазов в забрюшинных лимфатических узлах (включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов) |
M1 | IV | Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы) |
IVA | Плевральный выпот со злокачественными клетками | |
IVB | Метастазы в паренхиматозных органах и других органах вне брюшной полости (в том числе паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах за пределами брюшной полости) |
1.6 Стадирование
На ранних стадиях болезнь может протекать бессимптомно или с незначительными явлениями дискомфорта. Симптомами заболевания на всех стадиях также могут быть боли в малом тазу, дисменорея. При распространенном процессе заболевание манифестирует неспецифическими симптомами: увеличение живота в объеме, потеря веса, болевой синдром в животе, одышка, общая слабость.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: На ранних стадиях болезнь может протекать бессимптомно или с незначительными явлениями дискомфорта. Начальными симптомами заболевания могут быть боли в малом тазу, дисменорея. Особое внимание следует обращать на возраст, нарушения менструального цикла и семейный анамнез, т.к. герминогенные опухоли преимущественно выявляются у подростков и женщин молодого возраста. В некоторых случаях при НОЯ отмечается симптоматика, связанная с нехарактерной гормональной активностью.
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на НОЯ проводить тщательное физикальное обследование, включающее вагинальное и ректальное исследования, пальпацию органов брюшной полости, аускультацию и перкуссию легких.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: особое внимание следует уделять внешнему виду пациентки во время осмотра и оценке состояния тяжести пациентки по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см. приложение Г1-2), оценке алиментарного статуса. Также необходимо обратить внимание на температуру тела, болевой синдром, наличие плеврита, асцита. При нарушении менструального цикла требуется консультация ряда специалистов: гинеколога, эндокринолога, генетика.
2.3 Лабораторная диагностика
При первичной диагностике рекомендуется у всех пациентов с НОЯ и подозрением на НОЯ выполнять:
- общий (клинический) анализ крови развернутый (гемоглобин, гематокрит, эритроциты, средний объем эритроцитов, распределение эритроцитов по величине, среднее содержание гемоглобина в эритроцитах, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, тромбоциты лейкоциты, лейкоцитарная формула, скорость оседания эритроцитов);
- анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой показателей функции печени, почек (общий белок, глюкоза, креатинин, мочевина, железо, аланинаминотрасфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин общий, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), щелочная фосфатаза (ЩФ), электролиты плазмы (калий, натрий, хлор);
- общий (клинический) анализ мочи (определение цвета, прозрачности мочи, ее удельного веса, белка в моче, pH, глюкозы, кетоновых тел, уробилиногена, лейкоцитарной эстеразы, путем аппаратной микроскопии-клеток эпителия, эритроцитов, цилиндров, соли, слизи, бактерий и грибов),
- коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (исследование уровня фибриногена в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение тромбинового времени в крови, определение концентрации Д-димера в крови, по показаниям, дополнительно – определение активности антитромбина III в крови, исследование уровня ингибитора активаторов плазминогена в крови).
- панель онкомаркеров (исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови, исследование уровня хорионического гонадотропина (свободная бета-субъединица) в сыворотке крови и ЛДГ, исследование уровня антигена аденогенных раков CA 125 в крови, определение секреторного белка эпидидимиса человека 4 (HE4) в крови, исследование уровня ингибина B в крови, исследование уровня антимюллерова гормона в крови) всем пациентам с подозрением НОЯ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Увеличение показателей уровня АФП, β-ХГЧ и ЛДГ выше референсных значений характерен для ГОЯ. Продуцирование АФП более соответствует проявлениям опухоли желточного мешка, β-ХГЧ – для хорионкарциномы. Повышение АФП и β-ХГЧ свойственно эмбриональному раку и полиэмбриоме. Около одной трети незрелых тератом продуцируют АФП.
Диагноз «дисгерминома» устанавливают не только на основании морфологического заключения. Для этого необходимы нормальный уровень АФП и уровень β-ХГЧ, не превышающий 200 Ед/мл. В остальных случаях опухоль должна трактоваться как недисгерминома и лечиться соответственно. Наличие повышенных уровней АФП или β-ХГЧ у пациентов со зрелой тератомой свидетельствует о наличии в опухоли злокачественного компонента. Такие пациентки должны лечиться по принципам терапии недисгерминомы.
Уровень СА-125 и HE4 может незначительно повышаться при герминогенных опухолях и карциносаркомах и данные маркеры не имеют диагностическое значение при герминогенных опухолях, гранулезоклеточных опухолях и опухолях стромы и полового тяжа.
У ингибина В высокая специфичность как опухолевого маркера. При типичной гранулезоклеточной опухоли повышение уровня ингибина В отмечается практически у всех пациентов и его концентрация в сыворотке крови находится в прямой зависимости от статуса опухоли. В редких случаях ингибин В может отсутствовать, что является признаком крайней злокачественности. Концентрация антимюллерова гормона при гранулезоклеточной опухоли менее показательна.
Всем пациентам с подозрением на НОЯ рекомендуется исследование уровня общего тестостерона в крови и уровня общего эстрадиола в крови с целью верификации диагноза и определения тактики дальнейшего лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: часто опухоли стромы и полового тяжа характеризуются наличием тестикулярных структур, которые продуцируют половые гормоны. При опухолях из клеток Сертоли–Лейдига и других гормоноактивных опухолях может повышаться уровень общего тестостерона и эстрадиола в крови (вирилизация отмечается у 70–85% пациентов).
Всем пациентам с подозрением на НОЯ рекомендуется исследование уровня общего кальция в крови с целью верификации диагноза и определения тактики дальнейшего лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Гиперкальциемия встречается в 70% случаев при мелкоклеточном раке яичников гиперкальциемического типа, что позволяет заподозрить данную опухоль еще на этапе комплексного обследования.
Всем пациентам с НОЯ после хирургического вмешательства рекомендовано повторное исследование уровня АФП в крови, исследование уровня β-ХГЧ, если они были повышены исходно с целью определения тактики дальнейшего ведения и прогноза заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Сохраняющиеся повышенными уровни маркеров свидетельствует о наличии резидуальной опухоли.
Рекомендуется всем пациентам перед каждым курсом ХТ выполнять исследование уровня АФП в сыворотке крови, исследование уровня β-ХГЧ с целью верификации диагноза и определения тактики дальнейшего ведения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: у пациентов с недисгерминомой увеличение в размерах или появление новых очагов при снижающихся или нормальных на фоне терапии опухолевых маркерах (АФП и β-ХГЧ) далеко не всегда является проявлением прогрессирования (синдром растущей зрелой тератомы). В данных ситуациях необходимо завершение начатого запланированного объема ХТ с последующим хирургическим удалением опухоли.
2.4 Инструментальная диагностика
Рекомендуется всем пациенткам с НОЯ и подозрением на НОЯ ультразвуковое исследование органов малого таза (трансвагинальное и траснабдоминальное) и УЗИ органов брюшной полости (комплексное), почек, забрюшинного пространства, регионарных и отдаленных лимфатических узлов.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: УЗИ – наиболее простой метод визуализации образований в брюшной полости, полости малого таза и забрюшинном пространстве, однако он значительно уступает КТ/МРТ при оценке распространенности процесса в связи с чем КТ/МРТ могут быть выполнены вместо или после УЗИ с уточняющей целью.
Рекомендовано выполнить КТ органов грудной полости, КТ/МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза с внутривенным контрастированием пациентам с НОЯ и подозрением на НОЯ с целью верификации диагноза и определения дальнейшей тактики лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий:
- КТ органов грудной полости, органов брюшной полости, почек и верхних мочевыводящих путей, забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием является наиболее точным методом диагностики для определения распространенности опухолевого процесса, а также эффективности проводимого лечения.
- При противопоказаниях к использованию рентгеноконтрастных средств (КС), содержащих йод, КТ органов грудной полости допустимо проводить без контрастирования. При невозможности выполнения КТ органов грудной полости рекомендуется выполнить прицельную рентгенографию органов грудной клетки. КТ органов грудной полости обладает большей чувствительностью и специфичностью в выявлении метастатического поражения легких, плевры и внутригрудных лимфатических узлов (ЛУ).
- При невозможности проведения КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием (противопоказания к использованию йод-растворимых КС, беременность и др.), рекомендуется выполнить МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием или без контрастирования (при беременности).
- МРТ органов малого таза с в/в контрастированием информативнее, чем МРТ без контрастирования и предпочтительнее КТ органов малого таза; МРТ органов брюшной полости, почек, забрюшинного пространства может быть использована как дополнение при неоднозначных результатах КТ
- При развивающейся беременности МРТ любой локализации проводят без введения КС.
При подозрении на отдаленное метастазирование у пациентов с НОЯ рекомендуется проведение позитронно-эмиссионной томографии всего тела с туморотропным РФП (ПЭТ-КТ).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: ПЭТ-КТ может быть полезно у пациентов с ГОЯ для определения диссеминации процесса.
При высоком уровне β-ХГЧ (свыше 50 000 мМЕ/мл) или множественных метастазах в легкие в связи с высоким риском метастатического поражения головного мозга рекомендовано МРТ головного мозга с контрастированием.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: МРТ с в/в контрастированием информативнее, чем МРТ без контрастирования (выполняют при наличии противопоказаний к КС, в т.ч. при беременности)
Всем пациентам с НОЯ или подозрением на НОЯ рекомендуется выполнить эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) в целях исключения первичной опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: ЭГДС – обязательный метод исследования пациентов с подозрением на НОЯ, позволяющий исключить вторичное (метастатическое) поражение яичников при злокачественных новообразованиях (ЗНО) ЖКТ.
Всем пациентам с НОЯ или подозрением на НОЯ рекомендуется выполнить колоноскопию в целях дифференциальной диагностики с ЗНО ЖКТ и оценки наличия сопутствующих заболеваний ЖКТ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.5 Иная диагностика
Рекомендуется перед началом противоопухолевого лечения всем пациентам с НОЯ по назначению проводить прием (осмотр, консультация) врача-терапевта первичный, и остальных врачей-специалистов (осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный, прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-уролога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-сердечно-сосудистого хирурга первичный, прием (осмотр, консультация) врача-эндоскописта первичный и т.д.), а также другие дополнительные клинико-лабораторные исследования при их назначении врачом, с целью выявления у пациентов сопутствующей соматической патологии и профилактики жизнеугрожающих состояний.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с НОЯ моложе 40 лет с первичной аменореей прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный с целью исследования кариотипа для исключения дисгенезии гонад (синдром Swire ХY-генотип).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
В связи с редкостью и сложностью морфологической верификации рекомендован пересмотр стекол и блоков в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь по профилю онкология, имеющем опыт лечения пациентов с НОЯ, для подтверждения морфологического диагноза.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с НОЯ и подозрением на НОЯ с целью морфологической верификации диагноза проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала яичника с отражением в заключении следующих параметров:
- размеры опухоли, повреждение капсулы или распространение опухоли на капсулу;
- гистологическое строение опухоли;
- степень злокачественности опухоли;
- наличие злокачественных клеток в каждом отдельно взятом биоптате брюшины, а также большом сальнике;
- указание общего числа исследованных и поражённых лимфоузлов;
- степень лечебного патоморфоза в случае проведенной химиотерапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий:
- Часто пациентов с герминогенными опухолями оперируют экстренно в гинекологических стационарах в связи с выраженным болевым синдромом в следствии разрыва капсулы, кровоизлияния или перекрута ножки опухоли. В большинстве случаев морфологическая верификация диагноза может быть получена во время хирургического этапа лечения или диагностической лапароскопии.
- При распространенном опухолевом процессе и начале системного лечения по жизненным показаниям у пациентов герминогенными опухолями для постановки диагноза достаточно наличие высокого уровня маркеров АФП и/или β-ХГЧ.
- В отдельных ситуациях опухоли яичников могут иметь внегонадное расположение, в этом случае рекомендовано выполнение биопсии под контролем УЗИ/КТ первичного очага.
- При необходимости морфологической верификации диагноза паталого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала может дополняться иммуногистохимическим типированием, особенно, при ГОЯ и опухолях стромы полового тяжа.
Рекомендуется у всех пациентов с НОЯ при наличии выпота в брюшной полости необходимо произвести ее забор для цитологического исследования перитонеальной жидкости, а при наличии клинически значимого выпота в плевральных полостях необходимо произвести ее забор для цитологического исследования плевральной жидкости с целью уточнения стадии заболевания и определения дальнейшего алгоритма лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с ПОЯ и подозрением на ПОЯ цитологическое исследование цервикальных мазков (микропрепарата шейки матки) и цитологическое и/или патолого-анатомическое исследование эндометрия тканей матки, с целью верификации диагноза.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с НОЯ после проведенной неоадьювантной химиотерапии (ХТ), в процессе адьювантной и изолированной ХТ выполнить КТ органов грудной полости, КТ/МРТ органов брюшной полости и малого таза у женщин с внутривенным болюсным контрастированием с целью оценки эффективности лечения. При неоднозначных результатах КТ/МРТ, в качестве вспомогательного метода рекомендуется выполнение ПЭТ-КТ
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: для стандартизации оценки эффективности системного лечения эффективно использование критериев RECIST – ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors (критерии оценки эффекта при солидных опухолях).
3. Лечение
3.1. Герминогенные опухоли яичника
3.1.1. Хирургическое лечение герминогенных опухолей яичников (ГОЯ)
Пациентам, желающим сохранить фертильность, вне зависимости от распространенности процесса рекомендуется односторонняя сальпинго-оофорэктомия.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).
Пациентам, не желающим сохранить фертильность, вне зависимости от распространенности ГОЯ рекомендуется выполнение экстирпации матки с придатками (тотальная гистерэктомия с придатками) лапароскопическим (с использованием видеоэндоскопических технологий) или лапаротомным доступом в зависимости от клинической ситуации.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: Хирургическое стадирование имеет большое значение для определения тактики последующего лечения. Хирургическое лечение включает срединную или нижнесрединную лапаротомию. Лапароскопический доступ возможен при ранней стадии болезни и опухоли яичников небольшого размера.
- Срочное интраоперационная гистологическое исследование удаленного яичника является обязательным для определения адекватного хирургического объема.
- Односторонняя сальпинго-оофорэктомия является рекомендуемым объемом хирургического вмешательства вне зависимости от распространенности процесса у пациентов, желающих сохранить фертильность.
- У пациентов без репродуктивного потенциала или не желающих сохранить фертильность рекомендуется выполнение экстирпации матки с придатками.
- Резекция контралатерального яичника выполняется только при макроскопических признаках поражения.
- При дисгенезии гонад (кариотип ХY, устанавливается на этапе обследования генетиком) производят двустороннюю аднексэктомию (сальпинго-оофорэктомию).
Выполнение оменэктомии (иссечения сальника) по поперечной ободочной кишке рекомендовано с целью стадирования.
- Для определения стадии болезни также обязателен забор смывов с париетальной брюшины диафрагмы, латеральных каналов, малого таза для дальнейшего цитологического исследования, производится биопсия подозрительных участков брюшины. Подвздошная и/или парааортальная лимфодиссекция (лимфаденэктомия забрюшинная) выполняется только у пациентов при наличии увеличенных лимфоузлов. Принцип хирургического лечения включает удаление всех видимых метастатических образований без резекции смежных органов.
Учитывая высокую чувствительность опухоли к химиотерапии, объем циторедуктивного вмешательства не должен носить калечащего характера, а также не приводить к потенциальному росту частоты послеоперационных осложнений, которые могут задержать начало химиотерапии.
При неадекватном стадировании повторная циторедукция с целью рестадирования рекомендуется только в случае, если в дальнейшем не может рассматриваться такая опция как наблюдение.
3.1.2. Тактика лечения после хирургического стадирования
Дальнейшая лечебная тактика зависит от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. Все ГОЯ разделяются на два подтипа: «дисгерминома», диагноз которой устанавливается на основании морфологического заключения и данных маркеров (АФП в пределах нормальных значения, β-ХГЧ не должен превышать 200 мМЕ/мл). К «недисгерминоме» относят незрелую тератому, опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хорионкарциному, полиэмбриому, смешанную герминогенную опухоль. Лечение других видов «недисгерминомы», за исключением незрелой тератомы, аналогично лечению опухоли желточного мешка. В случае смешанного типа ГОЯ лечение планируется по наиболее неблагоприятному варианту. В таблице 2 представлена тактика лечения после стадирования пациентов ГОЯ.
Редкость герминогенных опухолей осложняет проведение крупных клинических исследований, поэтому вся доказательная база по химиотерапии (ХТ) экстраполирована из клинических исследований при герминогенных опухолях у мужчин, поскольку эти опухоли имеют единую природу гистогенеза, но у мужчин такие опухоли встречаются чаще, чем у женщин и их терапия основана на более обширной доказательной базе.
Таблица 2. Тактика лечения пациентов ГОЯ после хирургического стадирования
Вид ГОЯ | Стадия заболевания | |||
|---|---|---|---|---|
| IA G1 | IA G2-3 | IB-IC | IIA-IV |
Дисгерминома | Наблюдение | 2 курса карбоплатин** AUC7 | 3 курса BEP | |
Незрелая тератома | Наблюдение | 3 курса BEP | 3 курса BEP | 3-4 курса BEP* |
Опухоль желточного мешка | 3 курса BEP | 3 курса BEP | 3 курса BEP | 3-4 курса BEP* |
*При отсутствии резидуальной опухоли показано 3 курса химиотерапии (ХТ) по схеме BEP, при наличии резидуальной опухоли рекомендовано 4 курса ХТ по схеме BEP (см.таб.3).
IA стадия. При адекватном стадировании и подтверждении IA стадии дисгерминомы яичников рекомендовано динамическое наблюдение (график наблюдения см. пункт 3.1.3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
IB–IC стадии. При адекватном хирургическом стадировании возможно динамическое наблюдение. При отсутствии адекватного хирургического стадирования или в случае отказа от динамического наблюдения рекомендуется проведение 3 курсов адъювантной ХТ по схеме BEP (см.таб.3) либо 2 курса ХТ карбоплатином** AUC7 в монорежиме.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: при наличии повышенном уровне ЛДГ выше 2 верхних границ нормы или при наличии висцеральных метастазов рекомендуется проведение 4 курсов ВЕР (см.таб.3).
У больных старше 40 лет, а также при сопутствующем интерстициальном поражении легких рекомендуется проведение 4 циклов в режиме ЕР (см.таб.3).
IA G1 стадия. При адекватном стадировании и подтверждении IA G1 стадии незрелой тератомы яичников рекомендовано динамическое наблюдение (график наблюдения см. пункт 3.1.3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: число курсов химиотерапии зависит от наличия резидуальной опухоли после хирургического лечения: при отсутствии резидуальной опухоли показано 3 курса ХТ по схеме ВЕР (см.таб.3), при наличии остаточной опухоли рекомендовано проведение 4 курсов ХТ по схеме BEP (см.таб.3). Наличие повышенных уровней опухолевых маркеров АФП или ХГЧ свидетельствует о наличии резидуальной опухоли.
Опухоль желточного мешка относится к подтипу опухоли неблагоприятного прогноза.
Пациентам с опухолью желточного мешка рекомендовано назначение химиотерапии при любой стадии заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам с ранними стадиями и/или отсутствием резидуальной опухоли рекомендовано 3 курса ХТ по схеме BEP (см.таб.3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам с ранними стадиями при наличии резидуальной болезни рекомендовано 4 курса ХТ по схеме BEP (см.таб.3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
3.1.3. Принципы динамического наблюдения после хирургического лечения при IA стадии у пациентов дисгерминомой и незрелой тератомой
Пациентам рекомендовано тщательное динамическое наблюдение согласно графику при условии выполненного хирургического стадирования.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: график наблюдения при дисгерминоме (проводится в условиях поликлиники территориального онкологического диспансера или у районного врача-онколога). Физикальный и гинекологический осмотр, уровни АФП, β-ХГЧ, ЛДГ; УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3 месяца в течении 1-го года; каждые 4 месяца – 2-й и 3-й год; каждые 6 месяцев – 4-й год; далее – ежегодно (до 10 лет). Рентгенография или КТ органов грудной клетки выполняется каждые 6 месяцев первые два года, далее ежегодно (до 5 лет).
График наблюдения при незрелой тератоме: физикальный и гинекологический осмотр, уровни АФП, β-ХГЧ каждые 1-2 месяца; УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 2 месяца в течении 1-го года; каждые 3 месяца – 2-й и 3-й год; каждые 6 месяцев – 4-й год; далее – ежегодно (до 10 лет). Рентгенография или КТ органов грудной клетки выполняется каждые 6 месяцев первые два года, далее ежегодно (до 5 лет).
3.1.4. Принципы проведения химиотерапии
ХТ после проведения хирургического этапа лечения и интраоперационого стадирования целесообразно начинать, при возможности, в кратчайшие сроки, до 10–14 дня по схемам, указанным в. табл. 3.
При противопоказаниях к назначению блеомицина** рекомендуется проведение ХТ по программе EP (см.таб.3) в количестве 3 при отсутствии остаточной опухоли и 4 курсов при наличии остаточной опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: вследствие развития поздней токсичности блеомицина** в виде пульмонитов, исключить блеомицин** из схемы терапии рекомендовано пациентам старше 40 лет или с ранее перенесенными заболеваниями легких. У пациентов с распространенной недисгерминомой равноэффективной, но более миелотоксичной альтернативой режиму ВЕР является комбинация PEI (этопозид**, цисплатин**, ифосфамид**) (см.таб.3).
Таблица 3. Основные режимы 1 линии химиотерапии при герминогенных опухолях.
Режим | Препараты | Введение | Дни лечения |
|---|---|---|---|
ВЕР | Блеомицин**% 30 мг Этопозид** 100 мг/м2 Цисплатин**§ 20 мг/м2 | в/в, 2-20 мин в/в, 40 мин в/в 1 час | 1, 3, 5 дни 1-5 дни 1-5 дни |
ЕР | Этопозид** 100 мг/м2 Цисплатин**§ 20 мг/м2 | в/в, 40 мин в/в 1 час | 1-5 дни 1-5 дни |
PEI | Этопозид** 75 мг/м2 #Ифосфамид** 1200 мг/м2 Цисплатин**§ 20 мг/м2 Месна**§ | в/в, 40 мин в/в, 1-2 часа в/в, 1 ч в/в, струйно* | 1-5 дни 1-5 дни 1-5 дни 1-5 дни |
Блеомицин может быть представлен в виде блеомицина гидрохлорида (изомер А5) и блеомицина сульфата (смесь изомеров А2 и В2), обладающих разной фармакологической активностью. При использовании блеомицина сульфата в режиме ВЕР используются дозы по 30 мг 1, 3, 5 (или 1, 8, 15 дни). При использовании менее изученного блеомицина гидрохлорида используются меньшие на 30-40% курсовые дозы препарата, например, по 30 мг 1, 5 дни;
§ введение цисплатина** осуществляется на фоне внутривенной гидратации физиологическим раствором натрия хлорида** (суммарный суточный объем 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза >100 мл/час в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 часа;
§ месна** применяется в суточной дозе, составляющей 100% от дозы ифосфамида** и разделенной на три введения в течение дня: непосредственно перед ифосфамидом** и далее через 4 и 8 часов после начала его инфузии.
Все циклы химиотерапии проводятся каждые 3 недели (считая от начала предыдущего курса химиотерапии). Возможна задержка очередного курса лечения при наличии инфекции, нейтропении менее 500/мкл или тромбоцитопении менее 50 000/мкл в первый день планируемого курса (см. таблицу редукции доз препаратов). Если при проведении предыдущего курса химиотерапии отмечена фебрильная нейтропения, нейтропения IV степени длительностью свыше 7 дней или осложненная инфекцией, обосновано профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) при проведении всех последующих курсов химиотерапии. У пациентов в тяжелом общем состоянии, обусловленном распространенностью опухолевого процесса, первый курс может быть проведен в редуцированном на 40–60% виде (например, этопозид** и цисплатин** в течение двух дней). Алгоритм редукции доз представлен в таблице 4.
Таблица 4. Алгоритм редукции доз химиопрепаратов в режиме ВЕР в зависимости от гематологической токсичности*
Число тромбоцитов, ×109/л | ³100 | 75-99 | 50-74 | <50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Число нейтрофилов, ×109/л | Этопозид** | Цисплатин** | Этопозид** | Цисплатин** | Этопозид** | Цисплатин** | Этопозид** | Цисплатин** |
³1,0 | 100% | 100% | 75% | 100% | 50% | 100% | отсрочка на 4 дня | |
0,5-0,99 | 100% | 100% | 50% | 100% | отсрочка на 4 дня | отсрочка на 4 дня | ||
<0,5 | отсрочка на 4 дня | отсрочка на 4 дня | отсрочка на 4 дня | отсрочка на 4 дня | ||||
*определяется по анализам на день начала очередного курса химиотерапии, указан % дозы препарата.
- Необходимо перед каждым курсом 1 линии ХТ определять опухолевые маркеры, по окончании химиотерапии – повторить КТ исходных зон поражения для определения дальнейшей тактики лечения.
- У пациентов с недисгерминомой увеличение в размерах или появление новых очагов при снижающихся или нормальных на фоне терапии опухолевых маркерах (АФП и ХГЧ) далеко не всегда является проявлением прогрессирования (синдром растущей зрелой тератомы). В данных ситуациях необходимо завершение начатого запланированного объема химиотерапии с последующим хирургическим удалением опухоли.
3.1.5. Лечение остаточной опухоли после химиотерапии
При наличии остаточной опухоли при дисгерминоме (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, легких, лимфоузлах средостения и др.) после завершения ХТ и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не рекомендуется, рекомендуется динамическое наблюдение.
Уровень убедительности рекомендаций – 5 (уровень достоверности доказательств – С).
Комментарий: при размере остаточной опухоли >3 см возможно выполнение ПЭТ/КТ. При патологическом накоплении радиофармармацевтического препарата (РФП) в остаточной опухоли целесообразно ее удаление. При отказе пациентки или технической невозможности хирургического лечения рекомендуется повторное ПЭТ/КТ через 2-3 месяца. При сохраняющемся повышенном уровне накопления целесообразно повторно рассмотреть вопрос о хирургическом лечении или динамическое наблюдение.
При наличии остаточной опухоли при недисгерминоме (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, легких, лимфоузлах средостения и др.) <1 см после завершения химиотерапии и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не рекомендуется, рекомендуется динамическое наблюдение.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: при размере остаточной опухоли >1 см показано ее удаление. В случае поражения нескольких анатомических областей хирургическое лечение начинается с зоны максимального поражения. Пациентки с полным регрессом, либо те, у которых в резецированной резидуальной опухоли обнаружены некроз или тератома, подлежат наблюдению. В сомнительных случаях при наличии небольшой опухоли и нормальном уровне маркеров рекомендована консультация в экспертном центре.
При обнаружении в остаточной опухоли элементов злокачественной герминогенной опухоли рекомендуется проведение химиотерапии второй линии (режимы TIP или VeIP): 2 курса в случае радикального объема операции, 4 курса – при нерадикальном хирургическом вмешательстве.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Перед началом химиотерапии рецидива рекомендуется исключить синдром «растущей зрелой тератомы» – появление или увеличение в размерах метастазов на фоне снижающихся/нормальных опухолевых маркеров.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
В случае подтверждения синдрома синдром «растущей зрелой тератомы» всем пациентам рекомендуется хирургическое лечение – удаление рецидивных опухолевых узлов в полном объеме, которые могут быть представлены глиальной (глиоматоз брюшины), хрящевой тканью (хондроматоз), элементами зрелой тератомы. При многократных рецидивах рекомендованы повторные хирургические вмешательства до полного излечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Повторные рецидивы синдрома растущей зрелой тератомы, глиоматоза брюшины вполне вероятны, в особенности, если узлы были удалены не в полном объеме. При подтверждении данного синдрома химиотерапия не показана.
При рецидиве герминогенных опухолей рекомендуется химиотерапия на основе комбинации #ифосфамида** и цисплатина** (табл. 5).
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии:
Оптимальный режим ХТ – TIP, позволяющий добиться длительной выживаемости у 25% пациентов. Альтернативой может служить режим VeIP. Обычно проводится 4 цикла. Не показано преимущество того или иного режима в качестве второй линии терапии.
Таблица 5. Режимы химиотерапии, используемые при лечении рецидивов ГОЯ
Режим | Препараты | Введение | Дни лечения | Количество курсов ХТ | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
Режимы второй линии химиотерапии | ||||||
TIP | #Паклитаксел** 175 мг/м2 #Ифосфамид** 1500 мг/м2 Цисплатин¶ ** 25 мг/м2 Месна§ ** #Филграстим** 5 мкг/кг | в/в, 3 ч в/в, 1–2 ч в/в, 1 ч в/в, струйно* п/к | 1 день 2–5 дни 2–5 дни 2–5 дни 6–15 дни | 4 курса – предпочтительный режим второй линии, длительность курса – 21 день | ||
PEI | Этопозид** 75 мг/м2 Ифосфамид** 1200 мг/м2 Цисплатин** 20 мг/м2 Месна** | в/в, 40 мин. в/в, 1–2 часа в/в, 1 ч в/в, струйно* | 1–5 дни 1–5 дни 1–5 дни 1–5 дни | 4 курса – предпочтительный режим второй линии, длительность курса – 21 день | ||
VeIP | #Ифосфамид** 1200 мг/м2 Месна** Цисплатин** 20 мг/м2 #Винбластин** 0,11 мг/кг #Филграстим** 5 мкг/кг | в/в, в/в, струйно* в/в, в/в п/к | 1–5 дни 1–5 дни 1–5 дни 1, 2 дни 6–15 дни | 4 курса – стандартный режим второй линии, длительность курса – 21 день | ||
Режимы третьей линии химиотерапии | ||||||
TGO | #Паклитаксел** 80 мг/м2 #Гемцитабин** 800 мг/м2 #Оксалиплатин** 130 мг/м2 | в/в, 1 час в/в, 30 мин в/в, 2 ч | 1,8 дни 1,8 дни 1 день | 4 курса, длительность курса – 21 день | ||
GemOX | #Гемцитабин** 1000 мг/м2 #Оксалиплатин** 130 мг/м2 | в/в, 1 час в/в, 30 мин | 1,8 дни 1 день | 4 курса, длительность курса – 21 день | ||
¶введение цисплатина** осуществляется на фоне внутривенной гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объем 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза >100 мл/час в процессе введения цисплатина** и в последующие 3 часа;
§месна** применяется в суточной дозе, составляющей 100 % от дозы ифосфамида** и разделенной на три введения в течение дня: непосредственно перед ифосфамидом** и далее через 4 и 8 часов после начала его инфузии.
После завершения химиотерапии пациентам по поводу рецидива НОЯ рекомендовано хирургическое удаление всей резидуальной опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
В случае роста АФП и/или β-ХГЧ несмотря на проводимую терапию, в случае исчерпанности возможностей химиотерапии, локализации опухоли в одной анатомической области рекомендуется ее удаление.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: этот подход дает шанс излечить около 25 % пациентов, особенно с поздними рецидивами, умеренно повышенным уровнем АФП и забрюшинной локализацией резидуальной опухоли. При бурном прогрессировании с ростом β-ХГЧ оперативное лечение бессмысленно.
В лечении поздних рецидивов герминогенных опухолей (после 2 лет по окончании предшествующей химиотерапии) рекомендуется хирургическое лечение.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: доля поздних рецидивов от общего числа рецидивов не превышает 5%. Особенностью поздних рецидивов является низкая чувствительность к химиотерапии, что позволяет рекомендовать в случае потенциально резектабельных опухолей на первом этапе выполнять хирургическое лечение в радикальном объеме даже в случае повышенных маркеров. При невозможности радикального удаления опухоли и повышенных маркерах необходимо начинать химиотерапию второй линии с последующим выполнением операции.