Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)

ID:

376_3

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

E83.0

Возрастная категория:

Взрослые, Дети

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

21.08.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков, Союз педиатров России, Некоммерческое Партнерство "Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений", Региональная общественная организация «Общество специалистов, Автономная некоммерческая организация "Общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспарагинаминотрансфераза

АТФаза — аденозинтрифосфатаза

БВ — болезнь Вильсона

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза

МНО — международное нормализованное отношение

ОТП — ортотопическая трансплантация печени

ПИ — протромбиновый индекс

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЩФ — щелочная фосфатаза

МРТ — магнитно-резонансная томография

ЭЭГ — электроэнцефалография

ЦНС — центральная нервная система

Термины и определения

Хелатирующая терапия (медьхелатирующая терапия) — способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжёлых металлов (например, меди).

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Вильсона (БВ) (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — редкое тяжёлое наследственное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими и психиатрическими нарушениями вследствие чрезмерного отложения меди в органах и тканях. Это заболевание относится к числу трудно диагностируемых в связи с длительным латентным течением и полиморфизмом клинической симптоматики. БВ может клинически манифестировать как в детском и подростковом, так и в более старшем возрасте. При отсутствии медь-элиминирующей терапии это заболевание является фатальным.

1.2 Этиология и патогенез

БВ развивается при наличии у человека патогенных вариантов в компаунд-гетерозиготном (чаще) или гомозиготном (реже) состоянии в гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований).

Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФаз Р-типа, который располагается в транс-Гольджи аппарате. Дисфункции белка ATP7B вследствие мутации в гене ATP7B сопровождаются нарушением выведения меди с желчью и накоплением её сначала в печени, а затем в других тканях, особенно в центральной нервной системе, почках или роговице. Следствием дисфункции белка-переносчика ATP7B также является нарушение переноса меди из apo- в холоцерулоплазмин (основной циркулирующий переносчик меди в организме человека), что приводит к нестабильности белка и снижению доступности меди для клеточных метаболических процессов.

Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких.

Тип наследования БВ аутосомно-рецессивный. К настоящему времени в гене АТР7В описано более 700 патогенных вариантов, большая часть из которых являются миссенс, однако нонсенс, инсерции/делеции и мутации сайтов сплайсинга также встречаются. Наиболее распространённым патогенным вариантом в гене АТР7В среди европеоидной расы является H1069Q. Около 50–80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями, по крайней мере, одного аллеля с таким вариантом. По данным ряда исследователей, в России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3%. В настоящее время чётких корреляций между патогенными вариантами и фенотипами БВ неизвестно.

Медь является важным микроэлементом и кофактором нескольких ферментов, по своему общему содержанию в теле человека занимает третье место среди переходных металлов, незаменимых для организма. Она регулирует клеточные процессы, а также является регулятором клеточных сигнальных путей, участвует во многих физиологических процессах, включая энергетический обмен, антиоксидантную защиту и обмен железа. Медьсодержащие металлотионины включают супероксиддисмутазу Cu/Zn, цитохромоксидазу, бета-гидроксилазу допамин и лизилоксидазу, последняя играет важную роль в сшивании коллагена во внеклеточном матриксе и соединительной ткани.

Физиологическая потребность в меди для взрослых составляет от 0,9 до 1,7 мг/сутки, для детей в зависимости от возрастной группы — от 0,5 до 1,0 мг/сут. Верхний допустимый уровень потребления составляет 5 мг/сут. В организм медь поступает в основном с пищей. Поступающее в организм количество меди превышает количество, необходимое организму, она обычно выводится с желчью для поддержания гомеостаза меди. Всасыванию в проксимальных отделах тонкой кишки подвергается от 20% (при потреблении более 5 мг/сут) до 50% (при потреблении менее 1 мг/сут) меди, остальное экскретируется с фекальными массами. В крови всосавшаяся медь связывается с альбумином и транскупреином и транспортируется через портальную вену в печень.

Наиболее богаты медью печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи, злаки.

Снижение функции медь-транспортирующей АТФазы в результате патогенных вариантов в гене АТР7В в компаунд-гетерозиготном или гомозиготном состоянии приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению её встраивания в церулоплазмин. Поскольку период полужизни апоцерулоплазмина значительно короче такового у церулоплазмина, нагруженного медью (5 ч против 5,5 сут), при БВ, как правило, в крови наблюдется снижение содержания церулоплазмина. Вместе с тем примерно у трети пациентов с БВ уровень церулоплазмина в крови может быть в пределах нормальных значений. Необходимо отметить, что использование метода определения медь-зависимой оксидазной активности позволяет точнее определить содержания апоцерулоплазмина, в то время как иммунологические тесты могут завышать получаемые значения, т.к. не способны дифференцировать апо- и голоцерулоплазмин.

Основным следствием дефицита медь-транспортирующей АТФазы является накопление меди в различных органах и тканях: первоначально — в печени, а по мере прогрессирования заболевания и при отсутствии лечения, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, — в головном мозге, роговице глаз и почках. Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВ. Накопление меди в паренхиматозных органах сопровождается снижением содержания общей меди в сыворотке, т.к. в норме около 90% общей меди составляет медь, связанная с церулоплазмином.

Несмотря на важнейшую роль меди во многих физиологических процессах, её избыток является губительным для организма. Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов, повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем. Медь может также ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами. Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы. Всё это в конечном счёте приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов. Лизис таких гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке и, следовательно, компенсаторному повышению её суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях. Помимо этого, избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам.

Внутриклеточная перегрузка медью индуцирует выработку активных форм кислорода, что приводит к окислительному стрессу, который сопровождается изменениям проницаемости митохондриальных мембран, повреждению ДНК и увеличению экспрессии проапоптотических белков, а затем индуцирует апоптоз.

1.3 Эпидемиология

Болезнь Вильсона является редким (орфанным) заболеванием, хотя показатели распространённости варьируют в зависимости от исследования. По данным ряда исследований, её распространённость составляет около 1 случая на 7 000–10 000 населения, в то время как частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40.

Наиболее часто указывается распространённость 1:30,000. Более поздние исследования из Китая и Франции свидетельствуют о более низкой распространенности 1: 56,000 и 1:66,000, соответственно.

По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано всего 572 и 602 пациента с диагнозом БВ, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9%). Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой.

Хотя в гене ATP7B было обнаружено, что более 700 мутаций вызывают БВ, миссенс-мутация H1069Q является наиболее распространенной (50-80%) среди населения Европы и Америки, в то время как мутация R778L более распространена (14-49%) в странах Дальневосточной Азии.

Данных о клинической распространенности БВ нет, но глобальная генетическая распространенность оценивается примерно в 1:7026. Согласно прогнозам, гетерозиготность в Великобритании составит 2,5% от общей численности населения. По опубликованным данным базы данных Euro Wilson, с 2005 по 2009 год было зарегистрировано 415 новых случаев, причем примерно половина из них были моложе 18 лет.

Значительное несоответствие между количеством клинически выявленных БВ и предполагаемой генетической распространенностью может быть связано с генетической фенотипической гетерогенностью и/или низкой частотой диагностики, особенно в педиатрической возрастной группе, когда у детей наблюдаются едва заметные нейропсихиатрические признаки и симптомы, но БВ не учитывается при дифференциальной диагностике. В этом обзоре будут рассмотрены новые достижения в диагностике и лечении БВ и основное внимание будет уделено нейропсихиатрическим признакам и симптомам у детей с БВ.

В России среди пациентов с подтверждённым диагнозом БВ доля больных с вариантом H1069Q в гетерозиготном состоянии составляет 50%, а доля пациентов с этим вариантом в гомозиготном состоянии — 26,3%.

1.4 Кодирование по МКБ-10

Е83.0 – Нарушения обмена меди.

1.5 Классификация

Клиническая картина БВ характеризуется большим полиморфизмом в отношении как неврологических, так и соматических проявлений. Это нашло своё отражение в различных классификациях заболевания. В настоящее время чаще всего используется классификация БВ, в основе которой лежит клинико-патоморфологический принцип. Выделяют следующие формы БВ.

• Бессимптомная форма (около 10% случаев): клинических проявлений нет, диагноз установлен до проявления симптомов.

• Абдоминальная (печёночная) форма (около 40% случаев): раннее начало, преимущественно с острой печёночной недостаточности или признаков хронической печёночной недостаточности; фульминантная печёночная недостаточность, цирроз печени.

• Церебральная (неврологическая) форма (около 40–50% случаев): характерны разнообразные экстрапирамидные нарушения (тремор конечностей и головы, дистония, мозжечковая атаксия, паркинсонизм, нарушение почерка, дизартрия, мышечная ригидность, хорея, атетоз), психические нарушения (депрессия, раздражительность, расторможенность поведения, психотические эпизоды).

• Смешанная форма: сочетание неврологических и печёночных проявлений.

1.6 Примеры диагнозов:

Клиническая картина БВ характеризуется многообразием симптомов и манифестирует в возрасте от 3 до 74 лет (средний возраст 13,2 года). Симптомы заболевания редко появляются в возрасте до 3 лет. Симптомы в возрасте до 3 лет являются необычными, поскольку для развития токсикоза медью в организме требуется время. У большинства детей наблюдается явное заболевание печени, хотя у них уже могут присутствовать скрытые неврологические проявления. У детей чаще всего наблюдаются печеночные проявления заболевания, хотя у некоторых (4-6%) они могут сопровождаться незначительными неврологическими симптомами. У пациентов старшего возраста (подростков и взрослых) часто наблюдаются нервно-психические проявления с поражением печени или без него. И диагноз БВ, даже при отсутствии заболеваний печени, не следует упускать из виду.

Развёрнутая клиническая картина БВ обусловлена избыточным накоплением меди в различных органах и тканях и преимущественно проявляется симптомами поражения печени, центральной нервной системы, глаз, реже почек, костей, сердца, желёз внутренней секреции.

Неврологическая симптоматика БВ манифестирует позже, чем поражение печени, в большинстве случаев на втором–третьем десятилетии жизни, но может проявляться и в детском возрасте до 10 лет. Неврологические проявления БВ, преимущественно экстрапирамидные, могут развиваться незаметно или стремительно, и тяжесть симптомов часто колеблется, иногда в течение одного и того же дня. Несмотря на то, что неврологические нарушения чаще встречаются у взрослых, они были описаны и в раннем детском возрасте и могут также развиться у пациентов с БВ с заболеваниями печени, которые не придерживаются диеты.

Наиболее часто клиническая картина включает в себя дистонию (до 69%), атаксию (до 30%), постурально-кинетический и интенционный тремор (до 90%), паркинсонизм (до 62%), сопровождающиеся на более поздних стадиях слюнотечением, дизартрией и дисфагией; реже наблюдаются хорея (16%), атетоз (14%), эпилепсия (6%) и др.. Другие распространенные неврологические проявления включают брадикинезию, гримасничание лица, дистонию, тремор, ригидность, преднамеренный тремор, недержание мочи, гиперрефлексию и когнитивные нарушения.

Дистония при БВ может затрагивать разные части тела. По мере прогрессирования болезни в случае отсутствия лечения фокальная или сегментарная форма дистонии может переходить в генерализованную. Паркинсонизм при БВ характеризуется брадикинезией, ригидностью и постуральной неустойчивостью, при этом эти явления нередко имеют симметричный характер. Тремор является одним из частых неврологических проявлений БВ. Тремор может быть постуральным, интенционным, отмечаться в покое или иметь все перечисленные условия возникновения (тремор Холмса). Мозжечковая атаксия наблюдается почти у 30% пациентов с БВ. Дизартрия является наиболее частым неврологическим симптомом БВ. Основываясь на преобладающей характеристике нарушения речи, можно выделить несколько типов дизартрии при БВ, включая гипокинетическую, псевдобульбарную (спастическую), гиперкинетическую (дистоническую), атактическую и смешанную. Дисфагия, определяемая как затруднение в любой фазе глотания, встречается примерно у 18% пациентов с ВД и у 50% пациентов с неврологическими симптомами. Может быть затронута любая фаза акта глотания, включая пероральный приём, приготовление/жевание, пероральный транзит и само глотание. Дисфагия может возникнуть из-за нарушения мышечного тонуса (например, при орофациальной дистонии), нарушения координации акта глотания, медлительности и слабости мышц. Слюнотечение относится к наиболее заметным и частым симптомам БВ и наблюдается примерно у 70% пациентов с неврологическими проявлениями заболевания. Очень часто это является следствием дисфагии и (или) неспособности удерживать слюну во рту из-за орофациальной дистонии.

У детей ранние неврологические признаки болезни выражаются в поведенческих нарушениях, отставании в учёбе, проблемах при выполнении заданий, требующих сочетанной координации работы рук и глаз, ухудшении мелкой моторики, изменяется почерк.

Диагноз нейропсихиатрический проявлений при БВ ставится на основании клинической картины и результатов визуализации головного мозга. В отличие от взрослых с неврологическими расстройствами опорно-двигательного аппарата, признаки и симптомы двигательных расстройств у детей более мягкие, менее заметные и, следовательно, их труднее обнаружить. Кроме того, пациенты/родители могут не сообщать об этих симптомах, поскольку основное внимание уделяется заболеванию печени. Основными двигательными симптомами, описанными у детей, являются тремор, лёгкая атаксия и дизартрия со слюнотечением. Очень редко наблюдается быстро прогрессирующая дистония. Психические расстройства могут не быть расценены как симптомы БВ. Они часто встречаются у взрослых, у четверти из них симптомы проявляются сразу, и почти все симптомы развиваются в течение заболевания.

При проведении МРТ у многих, хотя и не у всех, пациентов с БВ могут быть обнаружены аномалии головного мозга. Изменения могут наблюдаться до выявления неврологических или печеночных проявлений заболевания, а некоторые из них могут измениться после лечения хелаторами меди.

Поражения с высокой интенсивностью сигнала в базальных ганглиях на Т1-изображениях обычно отражают поражение печени при БВ, то есть изменения, связанные с хроническим заболеванием печени. Поражения с высокой интенсивностью сигнала на Т2-изображениях отражают поражение головного мозга при БВ. которые обычно включают изменения в глубоком сером веществе (скорлупе, хвостатом ядре и таламусе) и белом веществе головного мозга и моста, а также атрофию (о которой у детей с БВ не сообщалось).

Магнитно-резонансная спектроскопия может выявить значительное накопление меди в веществе головного мозга и является неинвазивным методом исследования. Она выявляет нарушения метаболизма в мозге до того, как структурные изменения станут заметны на МРТ, и применение этого метода исследования хорошо описано у взрослых с БВ. Исследования в педиатрии подтвердили, что этот метод визуализации выявляет ранние неврологические изменения даже при обычной МРТ и может предоставить важную информацию для мониторинга прогрессирования заболевания.

Психиатрические проявления. Наряду с поведенческими нарушениями психиатрические проявления включают расторможенное поведение, депрессию, тревожность, психотические симптомы. У детей снижается успеваемость в школе, появляется лабильное настроение, неадекватное, агрессивное поведение. У большинства пациентов с неврологической и (или) психиатрической симптоматикой БВ развивается цирроз печени, длительно протекающий бессимптомно.

У взрослых психические расстройства могут проявляться на ранней стадии, а наиболее распространенные симптомы включают депрессию, резкие изменения личности, агрессивность и раздражительность. У подростков эти симптомы часто путают с нормальным подростковым поведением или злоупотреблением психоактивных веществ. У детей изменения могут быть очень незначительными и подпадать под диагностическое определение «трудностей в обучении». В педиатрической практике осведомленность о неврологических признаках и симптомах БВ невелика, поскольку обычно считается, что эти симптомы не проявляются до достижения зрелого возраста. Однако ряд клинических случаев свидетельствует о том, что >5% детей с печеночной формой БВ уже имеют неврологические нарушения и что >15% пациентов с БВ развивают неврологические симптомы или признаки в детском возрасте. Поскольку большинство методов лечения основано на нивелировании прогрессирования печеночной недостаточности, менее известно, что нейропсихиатрические симптомы могут развиваться или прогрессировать, несмотря на отличную биохимическую реакцию на лечение. Кроме того, неврологическая форма БВ может протекать без явных признаков поражения печени, и поэтому общее число пациентов детского возраста с БВ может быть выше, чем предполагалось.

Симптомы поражения печени при БВ весьма вариабельны. У детей поражение печени развивается раньше, чем неврологическая симптоматика. Клинический дебют БВ может быть в виде фульминантного гепатита (чаще у детей и подростков), проявляющегося коагулопатией, энцефалопатией, Кумбс-негативной гемолитической анемией, печёночной и почечной недостаточностью. Иногда клинические симптомы крайне напоминают картину острого вирусного гепатита. Этот вариант заболевания без проведения трансплантации печени приводит к практически 100%-й летальности, поэтому таких пациентов необходимо незамедлительно включать в лист ожидания трансплантации печени.

Клиническая картина хронического гепатита при БВ мало отличима от поражения печени другого генеза и без патогенетической терапии приводит к формированию цирроза, что диктует необходимость исключения БВ у всех пациентов как с острым, так и с хроническим поражением печёночной паренхимы с наличием или без признаков цирроза. Характерной чертой хронического гепатита при БВ является умеренное повышение биохимических маркеров цитолиза, холестаза и уровня билирубина с высоким уровнем структурных изменений печёночной паренхимы при морфологическом исследовании биоптатов печени. БВ может клинически протекать по типу аутоиммунного гепатита с повышением сывороточных иммуноглобулинов и неспецифических аутоантител, в связи с чем у пациентов с аутоиммунным гепатитом при неэффективности кортикостероидной терапии следует также исключать БВ.

Заболевание печени впервые выявляется у 60% пациентов с БВ во всех возрастных группах. Оно может протекать совершенно бессимптомно и быть обнаруженным случайно или сопровождаться признаками и симптомами любой формы заболевания печени. Прогрессирование может быть медленным или очень быстрым. Скрининг на БВ должен быть частью обследования любого ребенка с патологией печени.

Печеночные проявления при БВ весьма разнообразны и могут варьировать от бессимптомных биохимических изменений, осложнений хронических заболеваний и стеатоза до острого гепатита, острой печеночной недостаточности (ОПН), хронического гепатита и цирроза печени. На ранней стадии у пациентов может не быть симптомов, но может быть случайно обнаружено повышенное содержание печеночных ферментов или аномальные результаты УЗИ печени. По мере прогрессирования заболевания у пациентов могут проявляться признаки и симптомы хронического заболевания печени (например, гепатоспленомегалия) или осложнения цирроза печени (например, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен). Диагноз БВ всегда должен учитываться при дифференциальной диагностике у любого ребенка или молодого взрослого с аномальными печеночными тестами или клиническими признаками неалкогольной жировой болезни печени или аутоиммунного заболевания печени.

ОПН это тяжелая форма БВ, характеризующаяся желтухой, гепатитом, гепатомегалией и коагулопатией, с энцефалопатией или без нее, у ранее здоровых детей. Исследовательская группа по изучению острой печеночной недостаточности у детей (Pediatric Acute Liver Failure - PALF) предлагает определять ОПН, когда МНО ≥1,5 при наличии энцефалопатии или МНО ≥2,0 независимо от наличия энцефалопатии. У некоторых детей в анамнезе могут быть заболевания, подобные гепатиту, которые сопровождались рецидивирующей желтухой, гемолитической анемией или повышенным уровнем трансаминаз. Некоторые клиницисты рассматривают это проявление как переход острой печеночной недостаточности в хроническую, поскольку при гистологическом исследовании неизменно обнаруживаются признаки ранее существовавшего хронического поражения печени. Острая или хроническая печеночная недостаточность определяется у пациентов с острым гепатитом, который сопровождается желтухой (общий сывороточный билирубин >5 мг/дл или 85 мкмоль/л) и коагулопатией (МНО >1,5), а также асцитом и/или печеночной энцефалопатией в течение 4 недель. Отличительными признаками ОПН при БВ (вильсоновская ОПН) от других причин печеночной недостаточности являются относительно небольшое повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), соотношением АСТ/АЛТ, часто превышающим 2, нормальным или субнормальным уровнем щелочной фосфатазы (ЩФ), ассоциациируется с Кумбс отрицательной гемолитической анемией из-за высокого содержания свободной меди, что приводит к высокому уровню общего билирубина, с отношением ЩФ к общему билирубину, как правило, менее 4, коагулопатией, не поддающейся лечению витамином К, энцефалопатией и почечной недостаточностью.

Общие признаки и симптомы могут включать боль в животе, анорексию, судороги, желтуху, гепатоспленомегалию, асцит, сосудистый рисунок по типу головы медузы, сосудистую сеть по типу паутины и кровотечение из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Желтуха проявляется сильнее, чем при других хронических заболеваниях печени, и это может быть вторичным по отношению к сопутствующему внутрисосудистому гемолизу в дополнение к декомпенсации функции печени.

Поражение печени при БВ может имитировать неалкогольную жировую болезнь печени, аутоиммунный гепатит и/или острый инфекционный гепатит.

Гистологически часто обнаруживается цирроз печени. Иногда у пациентов с полностью бессимптомным течением могут быть биохимические или генетические признаки БВ, и это считается «молчащей» БВ.

Около 40% пациентов детского возраста с БВ с заболеваниями печени имеют кольца Кайзера-Флейшера.

Поражение органа зрения. Патогномоничным симптомом БВ являются кольца Кайзера-Флейшера — отложение меди в десцеметовой мембране роговицы. У детей с бессимптомным и лёгким печёночным течением БВ они обычно не визуализируются. Кольца Кайзера-Флейшера выявляются у 95% пациентов с неврологическими симптомами и примерно у половины больных без неврологических нарушений. Для их достоверного определения необходимо проводить осмотр при помощи щелевой лампы. Следует учесть, что кольца Кайзера-Флейшера не всегда специфичны для БВ, и могут формироваться у пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями или при холестазе новорождённых. К другим возможным офтальмологическим проявлениям БВ относится передняя субкапсулярная катаракта (так называемая «медная катаракта» по типу подсолнуха) — она тоже выявляется при осмотре при помощи щелевой лампы.

Кольца Кайзера-Флейшера сначала развиваются сверху, затем снизу и, наконец, в латеральной и медиальной областях роговицы. Они встречаются примерно у 50% пациентов с печеночными проявлениями и примерно у 95% пациентов с неврологическими проявлениями. Они обратимы и исчезают со временем при лечении БВ.

Гемолитическая анемия

Кумбс-негативная гемолитическая анемия у пациентов с БВ может протекать как единичный острый эпизод или иметь хронический характер. В ряде случаев это может быть единственным симптомом дебюта БВ. Пациенты, у которых в анамнезе отмечалась желтуха до установления диагноза БВ, скорее всего, перенесли ранее нераспознанный гемолиз.

Во время беременности у пациенток с БВ возможно развитие острого гепатита и гемолиза, что требует дифференциальной диагностики с HELLP-синдромом.

Поражения почек, суставов, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, репродуктивной систем

Помимо неврологической/психиатрической симптоматики к другим внепеченочным проявлениям относятся:

- голубое окрашивание ногтевых лунок;

- гиперпигментация кожи ног;

- дисфункция почечных канальцев: урикозурия, глюкозурия, аминоацидурия, протеинурия, почечный тубулярный ацидоз;

- фосфатурия, кальцийурия, нефролитиаз;

- преждевременный остеопороз, артропатия, хондрокальциноз;

- кардиомиопатия, аритмии;

- лейкопения, тромбоцитопения (как вследствие гиперспленизма, так и на фоне терапии)

- панкреатит, желчнокаменная болезнь;

- миопатия;

- гипопаратиреоз;

- дисменорея, бесплодие или невынашивание беременности;

- гигантизм. 

 Основные проявления БВ приведены в Приложении А3.2

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Пациенты с БВ могут предъявлять жалобы на симптомы поражения желудочно-кишечного тракта («гепатологические») и центральной нервной системы. В случае манифестации с поражения печени жалобы пациентов могут включать рвоту, общую слабость, увеличение живота (за счёт асцита), отёчность ног, желтушность и зуд кожи. При церебральной форме болезни пациенты в первую очередь обращают внимание на тремор, скованность мышц, проблемы с речью, изменения личности, тревожность, также могут отмечаться слуховые и зрительные галлюцинации.

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на:

− отягощённый семейный анамнез (наличие в семье пациента с подтверждённым диагнозом БВ);

− голубое окрашивание ногтевых лунок, гиперпигментация кожи ног;

− рецидивирующую желтуху, асцит;

− слюнотечение;

− двигательные расстройства: тремор, плохую координацию, нарушения мелкой моторики, дистонию, паркинсонизма (маскообразное лицо, мышечная ригидность, брадикинезия, нарушение походки), псевдобульбарный синдром;

− психиатрические расстройства в виде депрессии, невроза, тревожности, снижения интеллекта.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления:

- желтушность склер и кожного покрова, незначительная или умеренная гепатомегалия, спленомегалия;

- кольцо Кайзера-Флейшера;

- наличия отеков, асцита;

- наличие телеангиэктазий, расширения вен передней брюшной стенки, пальмарной эритемы;

- двигательные нарушения (тремор, паркинсонизм, хорея, дистония, атаксия), слюнотечение, дизартрия, дисфагия;

- психиатрические симптомы заболевания: депрессия, тревожные расстройства, расторможенное поведение, когнитивные нарушения, изменения личности, психоз.

Для точной визуализации колец Кайзера-Флейшера необходимо провести биомикроскопию глаза врачом-офтальмологом. Отсутствие данного признака не исключает диагноз БВ, в том числе у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой.

Пациенту с подозрением на БВ необходимо провести неврологический осмотр, обращая внимание на наличие экстрапирамидных нарушений. Следует оценить наличие, вид и характер тремора, оценить тонус мышц, обратить внимание на наличие брадикинезии, псевдобульбарных нарушений, оценить мозжечковые функции и походку.

2.3 Лабораторная диагностика

• С целью своевременного выявления анемии, лейкопении, тромбоцитопении всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови развёрнутого.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: Лейко- и тромбоцитопения являются проявлением гиперспленизма у пациентов с БВ на стадии цирроза печени. Кроме того, они могут развиваться на фоне терапии пеницилламином**.

В ряде случаев при манифестации БВ выявляется острый гемолиз, возникающий в рамках проявлений основного заболевания, или спровоцированный инфекцией или приёмом лекарственных препаратов. Гемолиз является проявлением токсического действия меди при БВ.

Также исследование проводится для контроля терапевтического эффекта и предупреждения нежелательных реакций от лекарственной терапии (см. разделы «3.1.2 Медикаментозная терапия» и «5.2 Диспансерное наблюдение»)

• Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня липопротеинов в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня триглицеридов в крови), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, исследование уровня общего белка в крови, исследование альбумина в крови) для подтверждения или исключения печёночной недостаточности.

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарий: при остром течении БВ с печёночной недостаточностью отмечается повышение уровня общего билирубина (>300 мкмоль/л, >17,5 мг/дл) с умеренным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (100–500 Ед/л), низким уровнем активности щелочной фосфатазы (<40 МЕ/л).

Для прогностической оценки тяжести печеночной недостаточности следует оценивать индекс щелочная фосфатаза (в Ед/л)/общий билирубин (в мг/дл) <2,0; индекс АСТ/АЛТ >2,2. Комбинация указанных индексов имеет высокую диагностическую чувствительность и специфичность при жизнеугрожающем патологическом состоянии.

• Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение уровня креатинина в крови, уровня мочевины и мочевой кислоты в крови для подтверждения или исключения почечной недостаточности.

(УУР – B, УДД – 3)

• Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование уровня ферритина в крови с целью контроля обмена железа.

(УУР – B, УДД – 3)

• Всем пациентам рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и международного нормализованного отношения (MHO) с целью контроля синтетической функции печени и прогнозирования дальнейшей тактики ведения пациента.

(УУР – С, УДД –4)

Комментарий: у пациентов со сниженной функцией печени отмечается снижение протромбинового индекса (ПИ) и повышение международного нормализованного отношения (МНО).

• Всем пациентам старше 1 года с подозрением на БВ рекомендуется проведение исследования уровня церулоплазмина в крови и, опционно, исследование уровня меди в крови/исследование уровня меди в крови методом атомно-абсорбционной спектроскопии с целью установления диагноза БВ.

(УУР – А, УДД – 1)

Комментарий: в норме уровень церулоплазмина в крови находится в диапазоне 20-40 мг/дл. При уровне церулоплазмина <10 мг/дл отмечается высокая вероятность течения БВ. Помимо БВ сывороточный церулоплазмин может быть понижен у гетерозиготных носителей, при потере белков с почками, мальабсорбции, при терминальной стадии печёночной недостаточности любой этиологии, ацерулоплазминемии, болезни Менкеса (Х-сцепленное заболевание с нарушением транспорта меди).

Концентрация церулоплазмина может быть повышена при остром воспалении, а также при гиперэстрогенемии, например, в период беременности или при приёме эстрогенов.

Нормальный уровень церулоплазмина не исключает БВ и требует дальнейшего дообследования. Среди детей с подтверждённым диагнозом БВ, у 20% уровень церулоплазмина не снижен. У новорождённых вплоть до 6 мес. физиологическая концентрация церулоплазмина в крови очень низкая, постепенно с возрастом его уровень повышается, достигая своего пика выше, чем у взрослых, в раннем детстве (примерно 30-50 мг/дл), затем он постепенно опускается до стандартных значений. Не следует проводить исследование уровня церулоплазмина в крови для диагностики БВ ранее возраста 1 года из-за его неинформативности. Уровень меди в крови обычно снижен пропорционально снижению уровня церулоплазмина. Следует помнить, что при острой печеночной недостаточности, вызванной БВ, уровень меди может быть заметно повышен (>200 мкг/дл [31,4 мкмоль/л]). Общее содержание меди в сыворотке крови (включая медь, не связанную с церулоплазмином, или «свободную медь», а также медь, входящую в состав церулоплазмина) обычно снижается пропорционально снижению уровня церулоплазмина в сыворотке крови. У пациентов с БВ с тяжелым поражением печени содержание меди в сыворотке крови может быть в пределах нормы или заметно повышено на фоне ОПН из-за высвобождения меди из запасов ткани печени и увеличения содержания свободной меди в крови. Концентрацию свободной меди в сыворотке крови можно оценить по уровню общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови, но это зависит от адекватности методов измерения как сывороточной меди, так и церулоплазмина. Общее содержание меди в сыворотке крови имеет низкую диагностическую ценность, но может быть полезным для мониторинга фармакотерапии. Очень низкие значения могут свидетельствовать о системном дефиците меди, который может наблюдаться у некоторых пациентов при длительном лечении. в качестве диагностического критерия БВ у детей определение сывороточного церулоплазмина рекомендуется в возрасте старше 1 года.

Однако на уровень церулоплазмина могут влиять другие заболевания печени, неправильное питание и воспалительные состояния, поскольку этот белок в основном вырабатывается печенью и функционирует как белок острой фазы. Например, у пациентов с БВ с активной инфекцией уровень церулоплазмина в сыворотке крови может быть повышен до уровня нормы, или его уровень может быть низким у пациентов без БВ и энтеропатией, приводящей к потере белка.

• Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение суточной экскреции меди в моче (Исследование уровня меди в моче).

(УУР – А, УДД – 1)

Комментарий: у нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной «нецерулоплазминовой» меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой следует оценить объём суточной мочи и уровень креатинина в моче за сутки. В случае почечной недостаточности данное исследование неприменимо. Диагностически значимый для БВ пороговый уровень экскретируемой меди с мочой за сутки >100 мкг/24 часа (1,6 мкмоль/24 часа), однако у 25% бессимптомных детей с подтверждённым диагнозом суточная экскреция меди с мочой была ниже. Уже при экскреции меди с мочой >40 мкг/24 часа (0,65 мкмоль/24 часа) следует провести дообследование на предмет БВ (чувствительность 78,9% и специфичность 87,9%). Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации БВ. Интерпретация показателей суточной экскреции меди с мочой может быть затруднена из-за совпадения с другими типами заболеваний печени, особенно при острой печеночной недостаточности или при хроническом холестазе другой этиологии.

Поскольку экскреция меди с мочой может увеличиваться и при других заболеваниях печени (аутоиммунный гепатит, хронические активные заболевания печени, холестаз, острая печёночная недостаточность другого генеза), в качестве средства повышения чувствительности и специфичности определения суточной экскреции меди в моче была предложена провокационная проба с #пеницилламином** для детей. Проба заключается в приёме #пеницилламина** в дозе 1000 мг/сут в два приёма по 500 мг с интервалом 12 часов в течение 24 часов сбора мочи. Если данные по определению суточной экскреции меди с мочой неубедительны, повышение экскреции меди с мочой после провокационной пробы с #пеницилламином** выше 1600 мкг/сут позволяет с большей уверенностью говорить о БВ. Провокационная проба стандартизована только у пациентов детского возраста. Данное исследование используется редко в связи с ненадёжностью при исключении БВ у бессимптомных сибсов.

• Всем пациентам с биохимическими и клиническими данными, указывающими на БВ, рекомендуется определение вариантов генов в образце биологического материала другом или неуточненном, неклассифицированные в других рубриках, методом секвенирования по Сенгеру / методом высокопроизводительного секвенирования / методом полимеразной цепной реакции / методом множественной лигазно-зависимой амплификации зондов при наличии возможности с целью подтверждения диагноза.

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарий: возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия — полное секвенирование гена АТР7В, тестирование с использованием методов массового параллельного секвенирования (генные панели, секвенирование экзома, секвенирование генома) (Комплекс исследований для диагностики болезни Вильсона-Коновалова).

При отсутствии патогенных вариантов в гене при наличии высоко убедительных и характерных клинико-лабораторных данных в пользу БВ, заболевание не должно быть исключено, т.к. не все патогенные варианты возможно обнаружить с помощью стандартного метода секвенирования (мутации в глубине интронов, крупные перестройки и т.д.).

• Рекомендовано пациентам при признаках острой печёночной недостаточности для прогнозирования выживаемости и решения вопроса о необходимости проведения трансплантации печени по прогностической шкале при БВ (Приложение Г2) исследование уровня общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО) расчетным методом, исследование альбумина в крови и определение количества лейкоцитов крови (Исследование количества лейкоцитов в венозной крови автоматизированным методом / Подсчет количества лейкоцитов в венозной крови методом световой микроскопии).

(УУР – С, УДД – 4)

2.4 Инструментальная диагностика

• Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря и протоков, селезёнки (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы.

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой диффузной неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, увеличение селезёнки, расширение ствола воротной и селезёночной вен, при цветовом допплеровском картировании — признаки портальной гипертензии.

Изменения на УЗИ не являются специфичными для БВ, поэтому данное исследование не имеет диагностического значения, но может быть полезно для неинвазивной оценки структурных изменений в печени и мониторинга эффективности лечения.

• Рекомендуется проведение эластометрии печени с целью выявления цирроза печени у впервые диагностируемых пациентов и для оценки динамики фиброза печени на фоне проводимой терапии.

(УУР – В, УДД – 2)

Комментарий: исследование целесообразно для неинвазивной оценки выраженности фиброза печени при БВ. Нельзя полностью полагаться на результаты измерений, если они расходятся с клиническими данными.

• Всем пациентам с неврологической симптоматикой, характерной для  БВ, рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с целью выявления патологических изменений в головном мозге.

(УУР – В, УДД – 3)

Комментарий: Изменения при МРТ головного мозга выявляются у 90% пациентов с БВ с неврологической симптоматикой, у 40–70% с абдоминальной формой БВ и у 20 % пациентов с бессимптомной формой. Отсутствие визуализационных изменений у пациентов с признаками поражения ЦНС не исключает диагноз БВ. Наиболее часто при МРТ головного мозга выявляются симметричное двустороннее повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях от базальных ядер (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), таламусов, среднего мозга (симптом «морды гигантской панды») и моста. По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7–17% детей со смешанной формой БВ при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В то же время изменения на МРТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев БВ и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии.

Исследования могут проводиться в процессе динамического наблюдения по клинической необходимости.

По показаниям применяется наркоз.

• Пациентам с подозрением на наличие эпилептического синдрома рекомендуется проведение рутинной электроэнцефалографии (ЭЭГ) с целью своевременной диагностики и контроля лечения эпилептических приступов.

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарии: также может быть рекомендовано проведение суточной электроэнцефалографии с видеомониторингом.

• Пациентам с подозрением на БВ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога, проведение биомикроскопии глаза для обнаружения колец Кайзера-Флейшера и (или) катаракты.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: офтальмологические проявления при БВ включают в себя кольца Кайзера-Флейшера и переднюю субкапсулярную катаракту (так называемая «медная катаракта»). Кольца Кайзера-Флейшера представляют собой отложение меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой мембране. Визуализация кольца Кайзера-Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооружённым взглядом. Гораздо реже при БВ встречается развитие «медной катаракты» в виде «подсолнуха». Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотистого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика.

• Рекомендована оценка состоятельности глотания (оценка функции глотания) для объективной оценки наличия аспирации и нарушения глотания у пациентов с дисфагией при решении вопроса о необходимости кормления через зонд.

(УУР – С, УДД – 5)

• Рекомендовано регистрация электрокардиограммы и эхокардиография пациентам с БВ с целью выявления патологии со стороны сердца.

(УУР – С, УДД – 4)

Комментарии: могут выявляться гипертрофия левого желудочка или обоих желудочков, ранняя реполяризация, депрессия сегмента ST, инверсия зубца T и различные аритмии.

2.5 Иная диагностика

• При нормальном содержании церулоплазмина в крови и незначительном повышении экскреции меди с мочой с целью дифференциальной диагностики, а также для определения стадии поражения печени рекомендовано проведение пункционной биопсии печени (чрескожная биопсия печени, биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с окраской на медь и количественным определением содержания меди в ткани печени (Чрескожная биопсия печени, Биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) с количественным определением содержания меди в ткани печени и гистологическим исследованием биоптата (Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пункционной биопсии печени) с целью установления диагноза.

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: Может применяться при спорных результатах молекулярно-генетического исследования!

Образец биоптата должен быть не менее 1 см в длину.

Содержание меди в ткани печени >250 мкг/г (4 мкмоль/г) сухого веса является доказательством наличия БВ. Снижение диагностического порога до 70–250 мкг/г (1,2-4 мкмоль/г) повышает чувствительность метода с 83% до 96,5%, в то время как специфичность остаётся достаточно высокой — 95,4% и 98,6% соответственно. Главная проблема данного метода — неравномерное распределение меди в ткани печени, из-за чего результаты анализа могут быть занижены при ошибке в заборе образца, что следует учитывать при интерпретации результатов. Концентрация меди в печени может повышаться при длительно существующем холестазе, при синдромах идиопатического медного токсикоза и др.

Морфологические изменения печени при БВ не являются патогномоничными и включают в себя на ранних стадиях признаки жировой инфильтрации гепатоцитов (крупнокапельной и мелкокапельной), гликогеновой дегенерации ядер и фокальный гепатоцеллюлярный некроз, а также преобладание минимальной и низкой степени активности воспалительного процесса в сочетании с высокой долей выраженных фибротических изменений. Жировая дегенерация гепатоцитов при БВ, вероятно, связана с повреждением митохондрий вследствие окислительного стресса с последующим нарушением обмена липидов, а воспалительные проявления — с перекисным окислением липидов, образованием свободных радикалов и истощением запасов глютатиона в результате накопления избытка меди в гепатоцитах. Описаны гистологические изменения печёночной паренхимы по типу аутоиммунного гепатита, вирусного, алкогольного и лекарственного поражения печени. По мере прогрессирования повреждений паренхимы, формируется фиброз и, впоследствии, цирроз печени. Обычно встречается гистологическая картина крупноузлового цирроза печени в исходе БВ, однако, описаны случаи и мелкоузлового цирроза. Для качественного выявления депозитов меди в печёночной ткани используются различные гистохимические методы окраски (родамин, рубеановая кислота, орсеин, метод Тиммса с серой), однако, все они имеют низкую диагностическую ценность.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика всем пациентам с подозрением на БВ с целью уточнения диагноза молекулярно-генетическими методами, интерпретации результатов исследований, разъяснений особенностей заболевания.

(УУР - С; УДД - 5)

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога всем пациентам с подозрением на БВ с целью своевременного выявления неврологической симптоматики, начала терапии.

(УУР - С; УДД - 5)

• Рекомендуется участие в диагностике и ведении пациентов с БВ мультидисциплинарной команды специалистов ввиду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей.

(УУР - С; УДД - 5)

Комментарий: Диагностика и терапия БВ осуществляется с привлечением следующих специалистов (по клинической необходимости): врач-педиатр/врач-терапевт/врач общей практики (семейный врач), врач-генетик, врач-гастроэнтеролог, врач-офтальмолог, врач-невролог, врач-психиатр, врач-нефролог, врач-гематолог/врач-детский онколог-гематолог, врач-хирург/врач-детский хирург, медицинский психолог, врач-пульмонолог и др.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Стратегии лечения БВ направлены на снижение содержания меди в организме. Обычно это достигается за счет снижения потребления меди с пищей, уменьшения всасывания меди из желудочно-кишечного тракта за счет использования солей цинка, и/или увеличения выведения меди с мочой за счет использования хелатирующих веществ, включая D-пеницилламин и триентин.

Ограничение потребления меди в рационе не может предотвратить ее накопление, однако следует избегать чрезмерного потребления продуктов, богатых медью, до исчезновения симптомов и устранения биохимических нарушений. Целью лечения является либо увеличение выведения меди с мочой или калом, либо блокирование всасывания меди в кишечнике. Лечение следует начинать после установления диагноза.

3.1.1 Диетотерапия

• Рекомендовано назначение элиминационной диеты — ограничение употребления продуктов, богатых медью, до наступления ремиссии симптомов и нормализации функции печени всем пациентам, в том числе, получающим хелатирующую терапию с целью ограничения поступления меди в организм и предотвращения её токсических эффектов.

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: ограничиваются продукты с высоким содержанием меди (печень, креветки, орехи, шоколад, грибы). Как минимум, в течение первого года лечения, используется свободная от меди вода, при необходимости устанавливаются очистительные фильтры для контроля содержания меди в водопроводной воде, т.к. при её доставке могут использоваться медные трубы. Запрещается использовать медную посуду для приготовления и хранения пищи. Необходимо избегать приёма витаминных и минеральных препаратов, содержащих медь. Диетические рекомендации приводят к замедлению прогрессирования заболевания, однако не могут использоваться как единственная линия терапии.

Диетические рекомендации представлены в Приложении А3.4.

Основным методом лечения БВ является медьэлиминирующая терапия, а при резистентности к медикаментозному лечению проводится трансплантация печени. Весь период лечения можно разбить на начальную фазу и фазу поддерживающей терапии. Критерием перехода на поддерживающую терапию является регресс клинических проявлений (исчезновение асцита, желтухи, нормализация менструального цикла, регресс колец Кайзера-Флейшера, стойкая нормализация биохимических показателей в т. ч. обмена меди, «печёночных» ферментов и функции печени.

Начальная фаза назначения медьхелатирующей терапии в терапевтической дозе длится не менее 2 лет.

3.1.2 Медикаментозная терапия

• Если пациенту выставлен диагноз БВ, рекомендовано назначение пеницилламина^**, доза подбирается индивидуально, у детей (по инструкции с 3 лет):- 20 мг/кг веса, у взрослых - до 1500-2000 мг с целью связывания свободной меди и ускорения её экскреции с мочой.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: является препаратом выбора при лечении болезни Вильсона. Пеницилламин^** представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфгидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Пеницилламин^** мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает её мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез металлотионеинов. Пеницилламин^** назначается за 1 час до приёма пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата.

Переносимость пеницилламина** можно повысить, начав с постепенного увеличения дозы. Терапевтическая доза пеницилламина** у детей с 3 лет (по инструкции) составляет 20 мг/кг/сут. Начинать лечение необходимо с половинной дозы — #пеницилламин 10 мг/кг/сут в зависимости от возраста (125-250-500 мг) с постепенным увеличением на 125-250 каждые 5-7 дней до терапевтической. У взрослых начальные дозы #пеницилламина при терапии составляют 125-250 мг в сутки с постепенным (каждые 4–7 дней) увеличением дозы на 125–250 мг до лечебной дозировки 1000—1500 (до 2000) мг в сутки, которая может назначаться в 2-4 приема (на практике — чаще 3-4 приема).

Коррекция дозы препарата производится по мере снижения экскреции меди с суточной мочой. Терапия назначается пожизненно. Пациенты, прекратившие приём пеницилламина**, находятся в группе риске по развитию декомпенсации функции печени.

Нежелательные реакции на фоне терапии пеницилламином^** развиваются примерно в 30% случаев. У пациентов со смешанной (с неврологическими проявлениями) формой БВ в 30% случаев отмечается ухудшение неврологической симптоматики, что связано с индуцированной высокой мобилизацией меди из печени и головного мозга. У части пациентов с БВ на фоне терапии может развиться острая аллергическая реакция в виде сыпи, лихорадки, крапивницы. Возможно развитие подострой токсической реакции в виде протеинурии, угнетения функции костного мозга. Может иметь место также хроническое токсическое действие на кожу (преждевременное старение, дефекты в формировании рубцовой ткани), аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, артриты, повышение антинуклеарного фактора), а также снижение резистентности к инфекциям. При применении пеницилламина^** развивается дефицит пиридоксина, что требует назначения #пиридоксина** в дозе 25–50 мг/сутки.

При своевременном корректном лечении у 90% пациентов отмечается положительная динамика с нормализацией печёночных маркеров в течение 2–6 месяцев.

Противопоказаниями к применению пеницилламина** являются повышенная чувствительность к пеницилламину** и другим компонентам препарата, агранулоцитоз, почечная недостаточность, нарушения гемопоэза, детский возраст до 3-х лет.

В среднем, контроль терапии проводится 2 раза в месяц на протяжении первого года терапии, далее — ежегодно.

Контроль лечения детям проводится, как правило, чаще: 1 раз в неделю на этапе старта терапии (в первый месяц лечения) и в период повышения дозы пеницилламина**, далее лабораторные и инструментальные исследования проводятся каждые 1–3 месяца до наступления ремиссии, после — каждые 3–6 месяцев (возможно чаще по показаниям).

Несоблюдение режима терапии может привести к угрожающему жизни состоянию, поэтому при низкой комплаентности интервалы между контрольными исследованиями должны быть короче, особенно это касается пациентов подросткового возраста. К контролю терапии относятся:

- Физикальное обследование (выявление новой симптоматики БВ или развитие нежелательных реакций на фоне терапии);

- Исследование содержания меди в суточной моче. Целевой диапазон уровня экскретируемой суточной меди с мочой на фоне поддерживающей хелатной терапии составляет 200–500 мкг (3–8 мкмоль) в сутки;

- Проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины в крови). Печеночные показатели на фоне хелатной терапии нормализуются в течение 3–12 месяцев;

- Оценка общего (клинического) анализа крови развернутого – мониторирование нежелательных реакций на фоне терапии. Могут определяться анемия, нейтропения, тромбоцитопения;

- Для своевременного выявления нежелательных реакций на фоне хелатирующей терапии (пеницилламин**), например, протеинурии, следует контролировать общий (клинический) анализ мочи не реже, чем 1 раз в 6 месяцев или чаще по показаниям;

- Диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога ежегодно с проведением биомикроскопии глаз при помощи щелевой лампы для наблюдения за кольцами Кайзера-Флейшера. Появление колец Кайзера-Флейшера и наличие изменений в биохимических показателях указывают на необходимость коррекции терапии или на несоблюдение терапевтического режима пациентом;

- Проведение неинвазивных инструментальных исследований, таких как ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) не реже 1 раза в 6–12 месяцев, эластометрия печени — не реже 1 раза в 1-2 года.

• Рекомендована терапия второго ряда препаратами цинка (#цинка сульфат) пациентам с БВ при непереносимости пеницилламина** с целью снижения всасывания меди в кишечнике в дозе 150 мг в сутки элементарного цинка в три приёма у взрослых, у детей младше 5 лет — 25 мг элементарного цинка 2 раза в сутки, у детей старше 5 лет — 75 мг/сутки (если ребенок весит менее 50 кг) или 150 мг/сутки (если масса тела более 50 кг) в 3 приёма за 30 минут до приёма пищи.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди и связывающих её в эпителии кишечника. Препараты цинка препятствуют всасыванию меди в системный кровоток и способствуют её выведению с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелатирующая терапия.

Цинк и пеницилламин** не должны назначаться вместе перед одним приемом пищи.

Эффективность терапии цинком следует оценивать по клиническому и биохимическому улучшению, измерению суточной экскреции меди и цинка с мочой. Уровень экскретируемой меди на поддерживающей терапии должен находиться в диапазоне 30–75 мкг в сутки (0,5–1,2 мкмоль в сутки); содержание меди в суточной моче ниже 30 мкг указывает на передозировку препаратом. Уровень сывороточного цинка и экскретируемого цинка следует поддерживать выше 125 мкг/дл и 1,5–2 г/сутки, соответственно. У пациентов с поражением печени монотерапия препаратами цинка недостаточно эффективна и не должна применяться.

Возможные нежелательные реакции: со стороны ЖКТ отмечается раздражение слизистой оболочки желудка, повышение активности трансаминаз в начале лечения. Препараты цинка могут обладать иммуносупрессивным эффектом и уменьшать хемотаксис лейкоцитов. Может произойти повышение активности сывороточной липазы и (или) амилазы без клинических проявлений панкреатита. Усиление неврологической симптоматики при применении препаратов цинка встречается редко. Безопасность высоких доз препаратов цинка для пациентов с нарушениями функции почек пока не определена.

• Пациентам с бессимптомным течением БВ рекомендовано рассмотреть вопрос о выборе в качестве препарата первой линии препараты цинка под регулярным диспансерным наблюдением в связи с меньшими нежелательными реакциями по сравнению с пеницилламином**.

(УУР – В, УДД – 2)

Комментарий: при решении вопроса о назначении терапии препаратами цинка (#Цинка сульфат) следует принять во внимание, что при наличии клинических проявлений БВ препаратом выбора остается пеницилламин**. При нарастании клинических проявлений и биохимических изменений следует назначить пеницилламин**.

Распространено мнение об эффективности комплексной терапии пеницилламином** и препаратами цинка, однако данных относительно этой точки зрения недостаточно.

Цинк и пеницилламин** не должны назначаться вместе перед одним приемом пищи.

• Рекомендовано назначение триентина пациентам с БВ в качестве препарата второй линии терапии при непереносимости пеницилламина как альтернативного хелатора меди согласно действующей инструкции.

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: триентин не менее эффективен, чем пеницилламин**, связывает и выводит медь с мочой при БВ.

Препарат может быть предпочтительнее для пациентов с БВ, у которых имеется тяжелая тромбоцитопения или нейтропения, которые могут возникать при спленомегалии в рамках синдрома гиперспленизма. Парадоксальное неврологическое ухудшение после начала лечения триентином, по-видимому, встречается реже, чем при приеме пеницилламина**, хотя прямого сравнения никогда не проводилось.

Триентин был эффективной начальной терапией для пациентов, даже с первоначально декомпенсированной функцией печени. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что триентин безопасен и эффективен у педиатрических пациентов с БВ.

В большинстве случаев все побочные эффекты пеницилламина** после его отмены проходят и не возобновляются при приеме триентина. Суточная доза препарата составляет 1-2 г в три приема за 1 час до или через 3 часа после приема пищи. Взрослым триентин обычно назначается в дозе 750- 1500 мг/сутки, разделенной на 2-4 приема.

Триентин одновременно с медью хелатирует железо, поэтому необходимо избегать совместного введения этого препарата и препаратов железа, так как их комплекс токсичен. Последствием избыточной терапии может стать обратимая сидеробластическая анемия. Показано, что побочные реакции, наблюдаемые при терапии пеницилламином**, уменьшаются при замене его триентином, и их рецидива при длительном приеме препарата не отмечается.

У детей старше 5 лет (в соответствии инструкции) доза составляет 20 мг/кг/ сут. (можно округлить до ближайших 250 мг) в 2-3 приема. Препарат принимают за 1 час или через 3 часа после еды, запивая водой. Препарат не стабилен при высокой температуре, поэтому его следует хранить в холодильнике.

Некоторыми исследователями было высказано предположение, что возможно применение триентина 1 раз в день в качестве поддерживающей терапии. В случае подтверждения в более крупных исследованиях такой режим дозирования поможет облегчить качество жизни пациентам..

Контроль эффективности: как при терапии пеницилламином**.

Контроль побочных эффектов: проведение общего (клинического) анализа крови развёрнутого, Исследование уровня железа сыворотки крови. Частота, в среднем, 1 раз в 3 месяца.

Побочные эффекты: наиболее тяжелым побочным эффектом является сидеробластная анемия..