Множественная миелома

ID:

144_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C90.0

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

22.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Национальное гематологическое общество, Региональная общественная организация "Общество онкогематологов", Ассоциация онкологов России

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

CD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид** и преднизолон**

CRAB – совокупность органных повреждений при симптоматической множественной миеломе: гиперкальциемия, дисфункция почек, анемия, повреждения костей

CVD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон**

Dara-Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, леналидомид** и дексаметазон**

Dara-VD – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, бортезомиб** и дексаметазон**

Dara-VMP – режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб**, мелфалан**, бортезомиб** и преднизолон**

DCEP – режим химиотерапии, включающий циклофосфамид**, этопозид**, цисплатин** и дексаметазон**

DHAP – режим химиотерапии, включающий цисплатин**, цитарабин**, дексаметазон**

EloRd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, леналидомид** и дексаметазон**

EloPd – режим иммунохимиотерапии, включающий элотузумаб**, помалидомид** и дексаметазон**

Ig − иммуноглобулин

IMWG – Международная группа по изучению множественной миеломы

IsaPd – режим иммунохимиотерапии, включающий изатуксимаб**, помалидомид** и дексаметазон**

ISS – международная система стадирования (International Staging System – ISS)

IxaRd – режим иммунохимиотерапии, включающий иксазомиб**, леналидомид** и дексаметазон**

KRd – режим иммунохимиотерапии, включающий карфилзомиб**, леналидомид** и дексаметазон**

MP – режим химиотерапии, включающий мелфалан** и преднизолон**

MPR – режим иммунохимиотерапии, включающий мелфалан**, леналидомид** и преднизолон**

PAD – режим иммунохимиотерапии, включающий доксорубицин**, бортезомиб** и дексаметазон**

Pom + dex – режим иммунохимиотерапии, включающий помалидомид** и дексаметазон**

Rd – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон**

RD – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид** и дексаметазон**

R-ISS – пересмотренная (revised) международная система стадирования

VBMCP (M2) – режим химиотерапии, включающий винкристин**, кармустин**, мелфалан**, циклофосфамид** и преднизолон**

VCD – режим иммунохимиотерапии, включающий циклофосфамид**, бортезомиб** и дексаметазон**

VCP – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб**, циклофосфамид** и преднизолон**

VD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и дексаметазон**

Vel + PLD – режим иммунохимиотерапии, включающий бортезомиб** и пегилированный липосомальный доксорубицин**

VMP – режим иммунохимиотерапии, включающий мелфалан**, бортезомиб** и преднизолон**

VRD – режим иммунохимиотерапии, включающий леналидомид**, бортезомиб** и дексаметазон**

АВК – антагонисты витамина К

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ВБП – выживаемость без прогрессирования

ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин 

ВДП – выживаемость до прогрессии

ВДХТ – высокодозная химиотерапия

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения

ГКС – глюкокортикоиды

Г-КСФ** – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор  (L03AA Колониестимулирующие факторы по ATX классификации)

ГСК – гемопоэтические стволовые клетки

Кd – режим иммунохимиотерапии, включающий карфилзомиб** и дексаметазон**

КТ – компьютерная томография

ЛДГ − лактатдегидрогеназа

МГНЗ – моноклональная гаммапатия неопределенного значения

МЕ – международная единица

ММ – множественная миелома

МНО – международное нормализованное отношение

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МРТ – магнитно-резонансная томография

НМГ – низкомолекулярные гепарины (B01AB Группа гепарина)

НФГ – нефракционированный гепарин (B01AB Группа гепарина)

ОВ – общая выживаемость

ОХЧР – очень хорошая частичная ремиссия

п/к – подкожно

ПВ – протромбиновое время

ПК – плазматические клетки

ПО – противоопухолевый ответ

ПР – полная ремиссия

ПХТ – полихимиотерапия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

КТ – компьютерная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СЛЦ – свободные легкие цепи (иммуноглобулинов)

СР – режим химиотерапии, включающий циклофосфамид** и преднизолон**

ТВ – тромбиновое время

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

ХТ – химиотерапия

ЧР – частичная ремиссия

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭФГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭхоКГ – эхокардиография

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Множественная миелома – В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Согласно последней версии классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2017 г. термин «множественная миелома» заменен на термин «плазмоклеточная миелома» – заболевание, характеризующееся мультифокальной пролиферацией неопластических плазматических клеток, ассоциированное с секрецией моноклонального иммуноглобулина.

Плазматическая клетка – конечный этап дифференцировки В-лимфоцита. Функциональная активность – участие в формировании гуморального иммунитета, продукция антител.

Моноклональный иммуноглобулин – иммуноглобулин одного класса, который синтезируется в избыточном количестве опухолевой плазматической клеткой. Структура иммуноглобулина при этом не нарушена, но синтез иммуноглобулина или отдельных компонентов превосходит уровень физиологической потребности.

Моноклональная гаммапатия – состояние, характеризующиеся присутствием иммуноглобулина одного класса.

М-градиент – узкая, четко очерченная полоса на электрофореграмме, которую образуют моноклональные иммуноглобулины.

Ремиссия – период течения заболевания, который характеризуется значительным ослаблением или полным исчезновением симптомов заболевания, в том числе по данным выполненных лабораторных и инструментальных методов исследования.

Рецидив – возврат клиники заболевания, в том числе и по данным лабораторных и инструментальных методов исследований.

Общая выживаемость – рассчитывается от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки пациента.

Выживаемость без прогрессирования – рассчитывается от даты начала лечения до прогрессирования болезни или смерти от любой причины.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.) – это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки (ПК), продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Патогенетически решающим фактом является длительная, хроническая антигенная стимуляция после вирусных инфекций или других хронических заболеваний, длительного воздействия токсических веществ и радиации. В результате длительной серии генетических событий формируется патологическский клон В-клеток, способных к дифференцировке до ПК, но продуцирующих нефункциональный иммуноглобулин. Биологические и клинические особенности ММ связаны с генетическими аберрациями, такими как перестройка локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH), а также хромосомные делеции, мутации соматических генов и хромосомная гипердиплоидия с участием нечетного числа хромосом. Наличие значительного количества различных генетических нарушений обусловливает высокую вариабельность течения болезни.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Заболеваемость ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей и до 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Заболевают преимущественно люди старшей возрастной группы. Средний возраст вновь заболевших − ≈70 лет, распространенность заболевания среди населения моложе 40 лет не превышает 2%.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

С90.0 − множественная миелома

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Множественная миелома классифицируется по стадиям и по факторам риска.

Распространенной системой стадирования является классификация B. Durie и S. Salmon, предложенная в 1975 г. (табл. 1), которая была заменена на международную систему стадирования (International Staging System – ISS), пересмотренную в 2014 г..

Таблица 1. Стадирование ММ по системе B. Durie, S. Salmon

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек:

• А − нормальная (креатинин сыворотки <177 мкмоль/л или 2 мг/дл).

• В − сниженная (креатинин сыворотки ≥177 мкмоль/л или 2 мг/дл).

Классификация ISS основана на важном прогностическом значении сочетания β2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови (табл. 2).

Таблица 2.  Стадирование множественной миеломы по системе ISS

В 2014 г. ISS была пересмотрена (revised ISS; R-ISS). Кроме показателей β2-микроглобулина и альбумина сыворотки R-ISS учитывает наличие неблагоприятных хромосомных аномалий и высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (табл. 3).

Таблица 3. Пересмотренная международная система стадирования ММ

Второй пересмотр международной системы стадирования проведен в 2022 году (R2-ISS). Учитывая результаты проведенного многоцентрового исследования, авторы выделили основные факторы риска, совокупность которых влияла на продолжительность выживаемости больных ММ.

Система стадирования основана на оценке таких параметров как стадия ISS, активность ЛДГ, цитогенетические аномалии, включая del(17p), t(4;14) 1q+ (таблица 4).

При этом каждому из представленных факторов присваиваются соответствующие баллы, которые суммируются и по их совокупности определяется стадия заболевания или группа риска.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями. Клинические признаки ММ проявляются симптомами, обусловленными костными повреждениями (боли в костях, переломы костей скелета, компрессия спинного мозга, радикулярные боли), гиперкальциемией (полиурия, полидипсия, тошнота, рвота), почечной недостаточностью (тошнота, рвота, недомогание, слабость), амилоидозом (периферическая нейропатия, отеки, органомегалия), инфильтрацией миеломными клетками костного мозга (анемия, геморрагический синдром), снижением уровня нормальных иммуноглобулинов (частые инфекции, пневмонии), криоглобулинемией (синдром Рейно, акроцианоз), синдромом гипервязкости (одышка, транзиторные ишемические атаки, тромбоз глубоких вен, кровоизлияния в сетчатку глаза, тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей, носовые кровотечения).

Длительность заболевания до появления первых клинических симптомов может составлять от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

1.6.1 Множественная миелома, осложненная почечной недостаточностью.

Основная причина поражения почек при множественной миеломе – поражение структур нефрона моноклональными легкими цепями. Наиболее часто развивается миеломная нефропатия (33-57% от всех причин почечной недостаточности), реже AL-амилоидоз (21%) и болезнь отложения легких цепей (22%).

Миеломная нефропатия (цилиндр-нефропатия, cast-nephropathy) – морфологический вариант поражения почек при ММ, характеризующийся образованием белковых цилиндров в дистальном отделе канальцев, развитием тубулоинтерстициального воспаления и фиброза.

Критерии миеломной нефропатии:

• креатинин >177 мкмоль/л (2 мг/дл) или СКФ <40 мл/мин;

• высокий уровень секреции СЛЦ иммуноглобулинов сыворотки (более 500 мг/л);

• при иммуноэлектрофорезе мочи преобладает белок Бенс-Джонса (протеинурия переполнения, канальцевая).

Миеломная нефропатия – основная причина острого почечного повреждения при ММ. Повреждение почек усиливается при воздействии таких факторов как гиперкальциемия, дегидратация, применение аминогликозидов, нестероидных противовоспалительных и противоревматческих препаратов, внутривенном введении контрастных средвтс. Для диагностики острого почечного повреждения рекомендовано использовать критерии RIFLE или AKIN (табл. 5).

Таблица 5. Диагностика острого почечного повреждения (критерии RIFLE и AKIN)

У пациентов со стабильной функцией почек стадию хронической болезни почек определяют на основании скорости клубочковой фильтрации, определяемой по формулам MDRD или CKD-EPI (табл. 6).

Таблица 6. Классификация хронической болезни почек

Острое почечное повреждение вследствие миеломной нефропатии является показанием к немедленному началу специфической терапии, поскольку улучшение функции почек возможно только при редукции опухоли. Следует использовать терапевтические схемы, которые позволяют достигнуть быстрого и максимального гематологического и почечного ответов. При необходимости терапию проводят одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом, при этом все препараты вводятся в полных дозах после сеанса гемодиализа или в междиализные дни.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови для верификации диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

2.2 Физикальное обследование

• У всех пациентов с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической, определение общего состояния по шкале ECOG, а также осмотр миндалин и полости рта для уточнения распространенности и тяжести течения заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя оценку доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, выработки адекватной терапевтической тактики и/или (в случае ранее проведенной терапии) при развитии нежелательных явлений лечения выполнить следующие лабораторные исследования:

  • общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровня общего гемоглобина, эритроцитов тромбоцитов, лейкоцитов, ретикулоцитов в крови, дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), исследованием скорости оседания эритроцитов (СОЭ);

  • общий (клинический) анализ мочи;

  • определение количества белка в суточной моче;

  • анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, общего билирубина, общего кальция, калия в крови, определение активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови);

  • коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: протромбин, определение международного нормализованного отношения (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время, исследование уровня фибриногена в крови, определение тромбинового времени в крови.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется исследование скорость клубочковой фильтрации расчетным методом по формулам СКD-EPI или MDRD для уточнения состояния функции почек и определения необходимости модификации терапии или доз препаратов при наличии почечной недостаточности и/или определения показаний к назначению гемодиализа.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения активности основного заболевания или для оценки ответа на терапию выполнить следующие обследования:

  • определить соотношение белковых фракций в крови (кроме пациентов с несекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей) и моче методом электрофореза с количественным определением моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов;

  • исследование уровня бета-2-микроглобулина в крови при диагностике ММ для стадирования согласно международной классификации;

  • исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче методом иммунофиксации с количественным определением концентрации М-градиента.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: характерным для ММ является увеличение содержания общего белка в сыворотке крови. При электрофорезе белков сыворотки крови М-градиент определяется у 80% пациентов ММ в виде пика, при иммунофиксации – у 93%. Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, вероятность которого возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови.

Нередко у пациентов с ММ выявляется экскреция патологического белка с мочой. Эти случаи относят к миеломе Бенс-Джонса. Для скрининга протеина (необходим сбор мочи в течение 24 ч) также используют электрофорез и иммунофиксацию.

На основании концентрации парапротеинов определяется стадия ММ (см. раздел 1.5. Классификация ММ), а также глубина ответа на последующую противоопухолевую терапию (см. раздел 3.7. Определение эффективности лечения).

Иммунофиксацию необходимо выполнять, даже если при электрофорезе крови характерный пик не выявлялся. Она проводится с целью уточнения моноклональной природы М-градиента, обнаруженного в ходе электрофореза белковых фракций, и его типирования (определения, какие типы тяжелых и легких цепей входят в его состав).

• Всем пациентам с несекретирующей, олигосекретирующей, вялотекущей миеломой и миеломой легких цепей, а также при диализзависимой почечной недостаточности, при подозрении на заболевание, при первичном или повторном приеме по поводу выявленного заболевания, при контрольных обследованиях и подозрении на рецидив заболевания рекомендуется определение содержания СЛЦ каппа и лямбда в крови для уточнения активности основного заболевания или для оценки ответа на терапию.

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 3)

Комментарий: включение метода определения СЛЦ иммуноглобулинов в сыворотке крови в план обследования пациентов с предполагаемой моноклональной гаммапатией позволяет увеличить диагностическую чувствительность имеющихся методов определения парапротеина, а также проводить мониторинг пациентов с ММ.

Анализ СЛЦ иммуноглобулинов у пациентов с ММ приобретает особое значение в прогнозировании ремиссии, поскольку противоопухолевый ответ по результатам их определения наступает раньше по сравнению с результатами стандартных иммунохимических исследований.

• Всем пациентам с подозрением на ММ или ММ, выявленной при первичном или повторном приеме по поводу выявленного заболевания, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов системы MNS для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном или повторном приеме по поводу выявленного заболевания, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови; определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови с целью уточнения необходимости терапии или профилактики реактивации вирусного гепатита.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при подозрении на заболевание при первичном или повторном приеме по поводу выявленного заболевания, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусам иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) и ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить получение цитологического препарата КМ путем пункции (стернальная пункция), с последующим цитологическим исследованием мазка костного мозга (миелограмма), а при необходимости исследованием биологического материала (костный мозг) методом проточной цитофлуориметрии для подтверждения и формулирования диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)

• Всем пациентам с подозрением на ММ или выявленной ММ при первичном приеме, а также для оценки костномозгового кроветворения перед сбором СКК или при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить получение гистологического препарата костного мозга (КМ) (трепанобиопсию) и паталогоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга (при необходимости с применением иммуногистохимических методов) для подтверждения и формулирования диагноза.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)

• Всем пациентам с впервые выявленной ММ, а также при 1 и 2-м рецидивах рекомендуется выполнить цитогенетическое исследование ПК (молекулярно-цитогенетическое исследование FISH-метод) для выявления наиболее прогностически важных цитогенетических аномалий: t(4;14), t(14;16), t(6;14), del 17p13, t(11;14), плоидности и изменений хромосомы 1.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)

Комментарий: мутации t(4;14), t(14;16) и del17p включены в пересмотренную систему стадирования ММ R-ISS как относящиеся к высокому риску, поэтому они должны оцениваться у всех пациентов ММ при установлении диагноза. В случае выполнения цитогенетического исследования методом FISH в дебюте заболевания при констатации первого и последующих рецидивов ММ исследуется наличиие только вторичных цитогенетических аномалий (del17p, плоидности и изменений хромосомы 1) и только в случае если они не выявлялись в дебюте ММ.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

• Всем пациентам при установке диагноза ММ/перед началом терапии, при оценке эффекта терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить КТ всех отделов позвоночника, грудной клетки, таза (предпочтение отдается низкодозной КТ всего скелета) для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам при установке диагноза ММ или непосредственно перед началом терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания при невозможности выполнить КТ/низкодозную КТ костей скелета рекомендуется выполнить рентгенологическое исследование костей: рентгенографию (включая череп, грудную клетку, все отделы позвоночника, таз, плечевые и бедренные кости) для уточнения наличия и распространенности поражения костей.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам при установке диагноза ММ перед началом терапии, при оценке эффекта терапии, а также при подозрении на рецидив заболевания в качестве альтернативы КТ всего скелета для уточнения наличия и распространенности поражения костей, выявления костных и экстрамедуллярных плазмоцитом с определением их размеров рекомендуется выполнить ПЭТ/КТ (Позитронная эмиссионная томография костей, совмещенная с компьютерной томографией всего тела).

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: при планировании этапа высокодозного лечения с поддержкой аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (ауто-ТГСК) динамика опухолевого процесса по данным ПЭТ/КТ имеет прогностическое значение.

• Всем пациентам с подозрением на тлеющую миелому или на солитарную плазмоцитому, а также при подозрении на компрессию спинного мозга (для визуализации оболочек спинного мозга) рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии всех отделов позвоночника и органов малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с верифицированной ММ перед началом терапии рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем, определения необходимости профилактики или лечения соответствующей коморбидности выполнить следующие исследования:

  • регистрацию электрокардиограммы;

  • эхокардиографию (по показаниям);

  • ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей (по показаниям);

  • ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) (по показаниям);

  • прицельную рентгенографию или КТ органов грудной полости;

  • эзофагогастродуоденоскопию (по показаниям).

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Всем пациентам с верифицированной ММ с коморбидностью, которая может повлиять на выбор программы противоопухолевого лечения, перед началом терапии рекомендуется прием (осмотр, консультация) соответствующего врача-специалиста (врач-кардиолог, врач-невропатолог, врач-оториноларинголога, врач-нефролог и др.) первичный.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

2.5 Иные диагностические исследования

Не применяются.

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1 Показания к началу терапии и определение стратегии лечения

• Пациентам с тлеющей (бессимптомной) миеломой специфическая терапия не рекомендуется.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

• Пациентам с симптоматической ММ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)

Комментарий: тактика ведения пациентов моложе 65 лет и пожилых пациентов отличается. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с ММ без серьезной сопутствующей патологии в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или молодым лицам с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК.

При выборе схемы индукционной терапии необходимо также учитывать сопутствующие заболевания пациента и осложнения ММ. При наличии клинически значимой кардиальной патологии целесообразно исключить из терапии антрациклины.

Для лечения пациентов с почечной недостаточностью терапией выбора являются бортезомибсодержащие режимы с высокими дозами дексаметазона**. При наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.

3.2 Лечение пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)

• Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением бортезомиба** – VMP, VD, VCD (описание режимов – см. приложение А3.1.)

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании VISTA проведено сравнение эффективности комбинации мелфалана** и преднизолона** (MP) и комбинации бортезомиба** с мелфаланом** и преднизолоном** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ. Значительное преимущество схемы VMP по сравнению с МР, включая общую эффективность, частоту полных ремиссий (ПР), время до прогрессирования (ВДП), общую выживаемость (ОВ), позволило рассматривать схему VMP в качестве современной стандартной терапии 1-й линии пациентов с ММ, которым не планируется проведение ВДХТ с ауто-ТГСК. Продолжительность лечения по схеме VMP должна составлять не менее 9 циклов.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы было показано, что еженедельное введение бортезомиба** вместо введения препарата 2 раза в неделю не снижает эффективности лечения, но позволяет значительно уменьшить частоту развития периферической полинейропатии. Программу VMP с введением бортезомиба** 1 раз в неделю рекомендуется использовать у пожилых пациентов ММ как предпочтительную.

С целью уменьшения побочных эффектов бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития нежелательных явлений.

Эффективным методом ведения «первичных» пациентов ММ является сочетание бортезомиба** с дексаметазоном** (VD).

Поддерживающая терапия бортезомибом** увеличивает частоту ПР, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ВДП. Поскольку убедительных данных об увеличении ОВ нет, согласно рекомендациям ESMO поддерживающая терапия пожилым пациентам не рекомендуется. 

• Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению бортезомиба** рекомендуется проведение терапии комбинациями с включением леналидомида** (Rd, MPR) (описание режимов – см. приложение А3.1.).

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)

Комментарий: в рандомизированном исследовании FIRST показано, что длительная непрерывная терапия по схеме Rd улучшает ВБП по сравнению с фиксированным числом курсов Rd длительностью 18 мес. Так, в группе пациентов, получавших терапию Rd непрерывно, медиана ВБП составила 26 мес, а показатель 4-летней ВБП – 33%, в то время как при лечении Rd-18 эти показатели равнялись 21 мес. и 14% соответственно. При этом в группе пациентов, получавших длительно схему Rd и достигших ПР или очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР), 4-летняя ВБП составила 75%.

В двух проспективных рандомизированных исследованиях изучали эффективность трехпрепаратной схемы мелфалан**/преднизолон**/леналидомид** (MPR) по сравнению со схемой мелфалан**/преднизолон** (МР). Преимущество ВБП было отмечено в случае применения MPR с последующим длительным назначением леналидомида** (схема MPR-R). Однако различий в показателях ОВ достигнуто не было.

• Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ауто-ТГСК − рекомендуется лечение одной из программ с включением даратумумаба** – DaraVMP, Dara-Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.).

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: Применение даратумумаба** в комбинации с другими таргетными агентами (бортезомиб** или леналидомид**) в рамках рандомизированных клинических исследований характеризовалось достоверным увеличением частоты общего ответа, значимым улучшением параметров ВБП и ОВ. На основании полученных данных экспертные организации рассматривают применение комбинаций с даратумумабом** в первой линии терапии в качестве приоритетных схем лечения.

В Российской Федерации зарегистрирована внутривенная и подкожная формы даратумумаба. Подкожная форма даратумумаба может быть применена в качестве альтернативы внутривенной на основании результатов исследования по оценке биоэквивалентности двух форм. В рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании III фазы COLUMBA оценивалась эффективность и фармакокинетика подкожного даратумумаба по сравнению с внутривенной формой у взрослых пациентов с ММ, которые получили ≥3 предыдущих линий терапии.

Частота общего ответа составила 41,1% в группе пациентов, получивших подкожный даратумумаб и 37,1% в группе внутривенного введения (ОР = 0,89 95% [ДИ 1,11 (0,89-1,37)], что соответствует критериям сопоставимой эффективности. Результаты достижения ЧОО были единообразными во всех предварительно определенных подгруппах, включая массу тела. В группе п/к даратумумаба наблюдалось статистически значимое снижение частоты ИР (инфузионных реакций), ключевой вторичной конечной точки (п/к даратумумаб: 12,7%; в/в даратумумаб**: 34,5%; ОР = 0,28 [95% ДИ: 0,18-0,44]; р <0,0001).  В целом, подкожная фиксированная доза даратумумаба 1800 мг имеет профиль пользы/риска, совместимый с внутривенной формой в дозе 16 мг/кг, в то время как форма для п/к введения снижает нагрузку на лечение пациентов вследствие короткой продолжительности введения.

• Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется добавление даратумумаба** к программе Rd (описание режимов – см. приложение А3.1.).

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучалась эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации леналидомида** и дексаметазона** (Rd) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 49,7 мес. медиана ВБП в группе DRd еще не была достигнута и составила 34,4 месяца в группе Rd (ОР 0,54; 95% ДИ 0,43-0,67; P <0.0001). Расчетная частота ВБП к 48 месяцам составила 60,2% в группе DRd и 38,2% в группе Rd. У пациентов с высоким цитогенетическим риском медиана ВБП составила 45,3 месяца в группе DRd и 29,6 месяца в группе Rd (ОР 0,57; 95% ДИ 0,33–1,00). Общий ответ в группе DRd составил 93%, а в контрольной группе – 82%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе больных, получавших терапию Dara-Rd (51 и 29% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DRd (31 и 10% соответственно). У пациентов с высоким цитогенетическим риском частота МОБ-негативности была в 10 раз выше в группе DRd (23% и 2% соответственно).

• Пациентам с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве альтернативной опции рекомендуется добавление даратумумаба** к программе VMP (описание режимов – см. приложение А3.1.).

Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)

Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы изучали эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** к комбинации бортезомиба**, мелфалана** и преднизолона** (VMP) у пациентов с впервые диагностированной ММ − не кандидатов на ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 27,8 мес. 30-месячная ВБП в группе DVMP составила 60%, а в группе VMP медиана ВБП была достигнута и составила 19,1 мес. (различия были статистически достоверны, p <0,0001). Общий ответ в группе DVMP составил 91%, а в контрольной группе – 74%, при этом полный и более глубокий ответ на терапию достигался значительно чаще в группе даратумумаба** (45 и 25% соответственно), а также частота достижения МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 была более чем в 3 раза выше в группе DVMP (27 и 7% соответственно).

Добавление даратумумаба** к режиму VMP не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была в 2 раза ниже в группе даратумумаба** (5% при применении DVMP и 10% при применении VMP). Инфузионные реакции, обусловленные введением даратумумаба**, отмечались у 27,7% пациентов и развивались в основном во время 1-го введения препарата.

• Пациентам старше 65 лет с впервые диагностированной ММ – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − в качестве индукционной терапии рекомендуется комбинированная терапия, включающая бортезомиб**, леналидомид ** и дексаметазон** (описание режимов – см. приложение А3.1.)

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2)