Миелодиспластический синдром. Миелодиспластические/ миелопролиферативные новообразования

ID:

141_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

C92.2, C93.1, C94.6, D46, D46.0, D46.1, D46.2, D46.4, D46.5, D46.6, D46.7, D46.9

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

22.01.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга

АЛТ – аланинаминотрансфераза

Анти-ДНК – антитела к ДНК

АСЛ-О – антистрептолизин-О

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АТГ – иммуноглобулин антитимоцитарный**

АТ-ТПО – антитела к тиреоидной пероксидазе

аХМЛ – атипичный хронический миелолейкоз

АЧН – абсолютное число нейтрофилов

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БЛРС – бета-лактамазы расширенного спектра

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ГИФ – гипоксией индуцированный фактор

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (АТХ: L03AA – колониестимулирующие факторы: филграстим**,

ГМП- гипометилирующие препараты (АТХ: L01BC-аналоги пиримидина: азацитидин**, децитабин, цитарабин**)

ГСК – гемопоэтические стволовые клетки

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИБ-1 – избыток бластов-1

ИБ-2 – избыток бластов-2

ИГХ – иммуногистохимические методы

ИМТ – индекс массы тела

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КС – кольцевые сидеробласты

КТ – компьютерная томография

ЛД – линейная дисплазия

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МД – мультилинейная дисплазия

МДС – миелодиспластический синдром

МДС/МПН  - миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование

МДС-МПН-КСТ – миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом

МДC/МПН-Н - миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое

МДС-5q – МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы

МДС-Н – МДС неклассифицируемый

МДЦ – малые дозы #цитарабина**

МОБ – минимальная остаточная болезнь

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ПК – периферическая кровь

ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПР – полная ремиссия

ПХТ – полихимиотерапия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СРБ – С-реактивный белок

Т3 – трийодтиронин

Т4св – тироксин свободный

ТКМ – трансплантация костного мозга

ТТГ – тиреотропный гормон

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХТ – химиотерапия

ХММЛ-хронический миеломоноцитарный лейкоз

ЦНС – центральная нервная система

ЦСА – #циклоспорин**

ЧР – частичная ремиссия

ЭБВ – вирус Эпштейна–Барр

ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ – электрокардиография

ЭПО – эритропоэтин сыворотки

ЭПСП – эритропоэзстимулирующие препараты (АТХ:В03Х - другие антианемические препараты: эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**, дарбэпоэтин альфа**)

ЭСКДК - эритроцитсодержащие компоненты донорской крови

ЭхоКГ – эхокардиография

EBMT – Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга

FISH – флюоресцентная in situ гибридизация

Нb – гемоглобин

IBMTR – Международная база данных регистров по трансплантации костного мозга

IPSS – интернациональная прогностическая шкала

IPSS-R – пересмотренная интернациональная прогностическая шкала

MDS-CI – специфичный индекс коморбидности

NCCN – Национальная общественная противораковая сеть

WPSS – прогностическая шкала, основанная на ВОЗ классификации

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Анемический синдром – анемические жалобы (слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, сердцебиение) могут быть разной степени выраженности и встречаются в 80–90% случаев МДС.

В-симптомы – снижение массы тела, субфебрилитет в вечернее время, потливость

Геморрагический синдром – клинически значимая тромбоцитопения в анализах крови отмечена в 25–70% случаев, геморрагические проявления в дебюте заболевания отмечены в 15–30% (петехиальные высыпания на коже и слизистых, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг) и отражают не только степень тромбоцитопении, но и тромбоцитопатии.

Дисплазия (от греч. δυσ dys – нарушение и πλάθω plaseo – образую) – морфологические отклонения от нормального развития, выявляемые на всех уровнях от клетки до тканей, органов и отдельных частей тела. Под дисмиелопоэзом подразумевают любые количественные и качественные нарушения, которые определяются в гемопоэтических клетках и кроветворной ткани костного мозга. При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови – не менее 200. Диагностически значимой дисплазией считается ситуация, когда доля клеток с признаками дисплазии превышает 10% от 100 подсчитанных эритрокариоцитов, 100 гранулоцитов и не менее 30 мегакариоцитов.

Иммуносупрессивная терапия (ИСТ) – комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий #циклоспорин** (ЦСА), иммуноглобулин антитимоцитарный** (АТГ) и другие методы ИСТ, позволяющий добиться максимально положительного эффекта и длительной выживаемости пациентов с МДС без и гипоплазией кроветворения.

Инфекционные осложнения – увеличение частоты инфекционных осложнений (10–40%) обусловлено нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов, которая проявляется нарушением фагоцитарной адгезии, хемотаксисом. Наиболее частыми из инфекционных проявлений являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции, включая вирусные, пневмоцистные, микобактериальные.

Костномозговая ремиссия – снижение бластных клеток в костном мозге менее 5%, и это снижение более чем на 50% от исходных значений, при этом в периферической крови нет полного восстановления показателей гемограммы.

Миелодиспластический синдром (МДС) – гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие клональных изменений в гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией, как результат неэффективного гемопоэза, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз (ОЛ).

МДС с линейной (однолинейной) дисплазией –вариант МДС, для которого характерна одно-двух ростковая цитопения, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых  сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия более чем в 10% клеток выявляется только в 1 ростке кроветворения. Наиболее часто у этих пациентов ведущим симптомом является анемия.  

МДС с кольцевыми сидеробластами (КС) и линейной (однолинейной)  дисплазией – вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще нормо- или макроцитарного характера; диагностически значимым является обнаружение кольцевых сидеробластов в костном мозге в 15% и более от клеток эритроидного ростка, вне зависимости от наличия мутации гена SF3B1, а при ее наличии диагностически значимым является обнаружение 5% и более кольцевых сидеробластов; без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках красного ряда более чем в 10%, в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках – менее чем в 10%.

МДС с КС и мультилинейной дисплазией – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности; диагностически значимым является обнаружение кольцевых сидеробластов в костном мозге в 15% и более от клеток красного ряда, вне зависимости от наличия мутации гена SF3B1, а при ее наличии диагностически значимым является обнаружение 5и более кольцевых сидеробластов; без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного, гранулоцитарного и/или мегакариоцитарного ростков более чем в 10%.

МДС с мультилинейной (множественной) дисплазией – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется более чем в 10% клеток двух и более ростков кроветворения.

МДС с избытком бластов-1 – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты без палочек Ауэра в периферической крови составляют менее 5%, а в костном мозге – от 5,0 до 9,9%, процент кольцевых сидеробластов может быть любой, вне зависимости от мутации гена SF3B1, так же, как и количество клеток с дисплазией.

МДС с избытком бластов-2 – вариант МДС, для которого характерна цитопения любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты, возможно с палочками Ауэра, в периферической крови составляют от 5 до 19,9%, в костном мозге – от 10 до 19,9%, процент кольцевых сидеробластов может быть любой, так же, как и количество клеток с дисплазией. В случае, когда при МДС с избытком бластов-1 в бластных клетках выявляют палочки Ауэра, верифицируют диагноз МДС с избытком бластов-2.

МДС с изолированной делецией (5q) (МДС-5q-) – вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще макроцитарного характера, возможно в сочетании с нормальным или повышенным количеством тромбоцитов, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<1%) и костном мозге (<5%), абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного ростка и мегакариоцитах, при цитогенетическом исследовании костного мозга определяется изолированная делеция линного плеча хромосомы 5 (del(5q)), или в сочетании с другой аномалией, кроме аберраций хромосомы 7.

МДС неклассифицируемый (МДС-Н):

1. вариант МДС, с критериями МДС-ЛД, МДС-КС-ЛД, МДС-КС-МД, МДС-МД и МДС-5q-, но с количеством бластных клеток в периферической крови =1%, при двух и более измерениях;

2. варианты МДС-ЛД, МДС-КС-ЛД и МДС-5q-, при которых выявляются клинически значимая панцитопения;

3. вариант МДС, при котором выявляется клинически значимая цитопения с бластемией <2%, и бластными клетками <5% в костном мозге, но дисплазия выявляется менее чем в 10% клеток любого ростка кроветворения, при этом обнаруживаются цитогенетические аномалии, патогномоничные для МДС.

МДС низкого риска – группа пациентов, у которых при подсчете прогностических индексов определена группа очень низкого, низкого и промежуточного (суммарный балл <3,5) риска по шкале IPSS-R.

МДС высокого риска – группа пациентов, у которых при подсчете прогностических индексов определена группа промежуточного (суммарный балл > 3,5), высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R.

МДС/МПН – миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование- группа клональных заболеваний системы кроветворения, имеющих признаки и миелодиспластическое синдрома  (наличие дисплазии более, чем в 10% клеток гранулоцитарного, и/или эритроидного и/или мегакариоцитарного ростков) и миелопролиферативного новообразования (лейкоцитоз, тромбоцитоз), при отсутствии данных за  bcr-abl1 позитивный  ХМЛ, истинную полицитемию, первичный миелофиброз, эссенциальную тромбоцитемию, в отсутствии мутаций в генах  PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, PCM-JAK, при отсутствии в анамнезе цитотоксической терапии по поводу другого заболевания и применения колониестимулирующих факторов. При любом варианте МДС/МПН может быть спленомегалия или гепатоспленомегалия.  

ХММЛ- хронический миеломоноцитарный лейкоз, вариант МДС/МПН, для которого в крови характерно персистирующее увеличение количества от 10% и более моноцитов, в абсолютных значениях более 1х10⁹/л, наличие дисплазии более, чем в 10% клеток в 1 и более ростков кроветворения, при количестве бластных клеток и их эквивалентов менее 20%, при иммунофенотипировании количество классических моноцитов составляет от 94% и более. В отсутствии дисплазии более, чем в 10% клеток: при наличии цитогенетических и молекулярно-генетических аномалиях, характерных для миелоидных новообразований; если моноцитоз персистирует в течение 3 месяцев и более в отсутствии данных за инфекционный и аутоиммунный процесс.

ХММЛ-0 – вариант ХММЛ, с количеством бластных клеток в анализе крови до 1 % или костном мозге до 5%, бластные клетки без палочек Ауэра;

ХММЛ-1 – вариант ХММЛ, с количеством бластных клеток в анализе крови от 2 до 4% или костном мозге от 5 до 9%, бластные клетки без палочек Ауэра;

ХММЛ-2 – вариант ХММЛ, с количеством бластных клеток в анализе крови от 5 до 19% или костном мозге от 10 до 19% и/или палочки Ауэра при любом количестве бластных клеток.

аХМЛ- атипичный хронический миелолейкоз, bcr-abl1-негативный - вариант МДС/МПН, для которого характерно в крови повышение количества лейкоцитов от 13х10⁹/л и выше, увеличение количества  молодых форм нейтрофилов  (промиелоциты+миелоциты+метамиелоциты) от 10% и более, базофилы <2%, моноциты <10%, при количестве бластных клеток менее 20%, в костном мозге количество бластных клеток менее 20%, пролиферация гранулоцитарного ростка, наличие признаков дисмиелопоэза более, чем в 10% клеток в 1 и более ростков кроветворения.

МДС/МПН-КС-Т-миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование   с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом, вариант МДС/МПН, для которого характерны в анализе крови анемия, тромбоцитоз от 450х10⁹/л и выше, бластемия до 1%, в костном мозге выявление кольцевых сидеробластов от 15% и выше, количество бластных клеток до 5%, наличие дисплазии в 1 и более ростков кроветворения и наличие морфологических признаков, характерных для миелопролиферативных новообразований; не должно быть  в анамнезе других миелопролиферативных новообразований, МДС, кроме МДС-КС, возможно наличие мутации в гене SF3B1, Jak2, CALR, MPL,в отсутствии делеции длинного плеча хромосомы 5, транслокации и делеции длинного плеча хромосомы 3.

МДС/МПН неклассифицируемое – миелодиспластическое /миелопролиферативное новообразование неклассифицируемое, для которого характерно наличие клинических и морфологических признаков МДС и МПН, но неклассифицируемых ни  в одном из вариантов МДС, МПН  и МДС/МПН: бластные клетки менее 20% в крови и костном мозге, наличие клинических и морфологических признаком миелодисплазии, в сочетании с клиническими и морфологическими признаками миелопролиферативного процесса (лейкоцитоз >13х10⁹/л и тромбоцитоз >450х10⁹/л).

Нейтрофильный ответ – увеличение числа нейтрофилов более чем на 100% от исходных значений.

Неудача лечения – летальный исход или прогрессия заболевания на фоне терапии.

Общая выживаемость (ОВ) – для оценки ОВ анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии или день верификации диагноза. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Острый лейкоз (ОЛ) – гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и приводящих к увеличению бластных клеток более 20% в костном мозге и/или периферической крови. По направленности бластных клеток ОЛ разделяют на:

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) – миелоидная направленность бластных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) – лимфоидная направленность бластных клеток.

Полная ремиссия (ПР) – состояние кроветворной ткани, при котором гемоглобин >110,0 г/л, нейтрофилы ≥1,0×10⁹/л, бластные клетки отсутствуют, тромбоциты >100,0×10⁹/л, бластные клетки в костном мозге <5%, возможна персистирующая дисплазия.

Полихимиотерапия (ПХТ) – наиболее оправданное сочетание противоопухолевых (цитостатических) препаратов, которое позволяет добиться максимально положительного эффекта, в частности ПР, при онкогематологических заболеваниях.

Прогрессия заболевания – увеличение количества бластных клеток более, чем на 50% и переход из первоначального варианта МДС в более продвинутый (МЛС-ЛД в МДС-МД, МДС-МД в МДС-ИБ-1, МДС-ИБ-1 в МДС-ИБ-2) (характеристика вариантов МДС представлена в разделе 1.5. «Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)», в табл. 1), при этом в анализах крови может отмечаться снижение показателей на 50% от максимальных значений, снижение Нb более чем на 20 г/л, появление трансфузионной зависимости. При стабильных показателях бластных клеток усугубление цитопении, без наличия других причин, также является признаком прогрессии заболевания.

Рецидив после ПР – увеличение количества бластных клеток >5%; снижение на 50% и более числа тромбоцитов и нейтрофилов от максимальных значений во время ремиссии; снижение показателей гемоглобина на 15 г/л и более, появление трансфузионной зависимости от эритроцитсодержащих компонентов.

Спленомегалия – при МДС селезенка может быть увеличена незначительно, на 1-2 см, при МДС/МПН размеры селезенки могут быть значительными.

Стабилизация – отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 недель.

Трансформация/прогрессия – в ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга (КМ) или периферической крови более 20% бластных клеток.

Трансплантация костного мозга – под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток   крови, костного мозга  и пуповинной (плацентарной) крови.

Концентрат тромбоцитов – компонент донорской крови, содержащий тромбоциты.

Тромбоцитарный ответ – увеличение числа тромбоцитов >30×10⁹/л, снижение зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным. Уменьшение количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% оценивается как частичный цитогенетический ответ.

Частичная ремиссия (ЧР) – те же критерии, что и для ПР, однако бластные клетки в костном мозге составляют более 5%.

Эритроидный ответ – повышение уровня гемоглобина на 15 г/л и более, снижение зависимости от гемотрансфузий эритроцитсодержащими компонентами донорской крови.

Эритроцитсодержащие компоненты донорской крови (ЭСКДК) – компоненты донорской крови, содержащие эритроциты (эритроцитная масса, эритроцитная взвесь и т. д.).

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Миелодиспластические синдромы представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в ОМЛ.

Миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование – гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризующееся одновременным наличием признаков миелодиспластического синдрома и миелопролиферативного новообразования.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В 80–90% случаев этиология МДС и МДС/МПН неизвестна, в 10–15% развитию заболевания предшествовала цитостатическая и/или лучевая терапия, которая проводилась по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса. Среди факторов, воздействие которых увеличивает риск развития МДС и МДС/МПН, можно выделить курение, контакт с бензином, инсектицидами, пестицидами, органическими веществами.

Изучение патогенеза МДС и МДС/МПН на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этих заболеваний. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) приводит к формированию клонального кроветворения, включающего все клеточные линии, реактивное изменение стромального микроокружения и лимфатической системы, что приводит к увеличению пролиферативной активности и гибели клеток костного мозга (КМ). Появление новых мутаций способствует дальнейшей клональной эволюции уже имеющегося патологического клона, что сопровождается уменьшением запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) и трансформацией в ОЛ.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

В Европе и США заболеваемость МДС в общей популяции составляет около 4–5 случаев на 100 тыс. населения в год. Более 80% пациентов МДС – это люди старше 60 лет. После 60 лет частота увеличивается до 20–50 случаев на 100 тыс. человек в год. В целом в Европе ежегодно диагностируют примерно 25 тыс. новых случаев. Учитывая неуклонное «старение» населения Европы, полагают, что число пациентов с МДС будет в ближайшие десятилетия возрастать.

Статистических данных о заболеваемости и распространенности МДС в России нет.

Заболеваемость ХММЛ составляет 0,4 на 100 000 населения, с увеличением до 3,8 человек на 100 000 среди людей старше 80 лет. Мужчины болеют чаще 0,5 на 100 000 мужского населения, чем женщины -0,2 на 100 000 женского населения. Медиана возраста-65-75 лет. Заболеваемость аХМЛ составляет 1-2 случая на 100 случаев BCR-ABL позитивного ХМЛ. Медиана возраста составляет 70-80 лет, соотношение мужчин и женщин-1:1. МДС/МПН-КС-Т медиана возраста-74 года.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

Миелодиспластические синдромы (D46)

D46.0 Рефрактерная анемия без сидеробластов, так обозначенная;

D46.1 Рефрактерная анемия с сидеробластами;

D46.2 Рефрактерная анемия c избытком бластов

D46.4 Рефрактерная анемия неуточненная

D46.5 Рефрактерная анемия с мультилинейной дисплазией

D46.6 Миелодиспластический синдром с изолированной del (5q) хромосомной аномалией

D46.7 Другие миелодиспластические синдромы

D46.9 Миелодиспластический синдром неуточненный

Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования

С93.1  Хронический миеломоноцитарный лейкоз

С92.2  Атипичный хронический миелоидный лейкоз, BCR-ABL-отрицательный.   

С94.6 Миелодиспластическое и миелопролиферативное заболевание, не классифицированное  в других рубриках

1.5 Классификация заболевания или состояния

С 2000 г. при верификации диагноза МДС использовали классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (пересмотр от 2008 г.), в которую в 2017 году после очередного пересмотра были внесены существенные изменения:

1. Изменение номенклатуры МДС. В настоящей классификации исключено ключевое понятие «рефрактерная анемия» для всех вариантов МДС. Для современного обозначения вариантов МДС ключевым стало понятие «миелодиспластический синдром». Например, МДС с кольцевыми сидеробластами (КС) и мультилинейной дисплазией, МДС с избытком бластов-2;

2. Особенности подсчета бластных клеток в КМ от всех ядросодержащих клеток костного мозга;

3. Интерпретация увеличенного количества кольцевых сидеробластов в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене SF3B1: при наличии мутации в гене SF3B1 пороговое значение кольцевых сидеробластов ≥5%, при ее отсутствии или невозможности определения ≥15%;

4. У пациентов МДС с делецией длинного плеча 5-й хромосомы допустимо выявление еще одной аномалии кариотипа, за исключением аберрации 7-й хромосомы.

Учитывая вышеизложенное, варианты МДС в соответствии с актуальными критериями ВОЗ от 2017 года представлены ниже.

1.  МДС с линейной (однолинейной) дисплазией (МДС-ЛД):

2. МДС с мультилинейной дисплазией (МДС-МД).

3. МДС с кольцевыми сидеробластами (МДС-КС):

– МДС с кольцевыми сидеробластами и линейной дисплазией (МДС-КС-ЛД).

– МДС с кольцевыми сидеробластами и мультилинейной дисплазией (МДС-КС-МД).

4. МДС с изолированной делецией длинного плеча 5-й хромосомы (МДС-5q–)

5. МДС с избытком бластов

– МДС с избытком бластов-1 (МДС-ИБ-1);

– МДС с избытком бластов-2 (МДС-ИБ-2);

6. МДС неклассифицируемый (МДС-Н).

Критерии вариантов МДС представлены в таблице 1.

Таблица 1. Классификация МДС в соответствии  с 4 пересмотром  ВОЗ от 2017 г.

При патолого-анатомическом исследовании биопсийного (операционного) материала костного мозга (трепанобиоптатов) у пациентов с МДС чаще всего выявляют нормо- или гиперклеточный КМ, и только в 10–15% случаев обнаруживается гипоплазия кроветворной ткани и в 10–15% – фиброз стромы 2–3 степени, что позволяет выделять МДС с гипоплазией кроветворения или МДС с фиброзом стромы. Данные особенности течения МДС целесообразно отражать в клиническом диагнозе, например: МДС с избытком бластов-1, протекающий с фиброзом стромы 2 степени; или МДС с мультилинейной дисплазией, протекающий с гипоплазией кроветворения.

Данное уточнение позволяет предположить особенности течения заболевания, определить тактику терапии и ее эффективность, а также вероятность прогрессии в ОЛ.

Варианты МДС/МПН в соответствии с актуальными критериями ВОЗ от 2017 года представлены ниже.

Таблица 2. Классификация МДС/МПН в соответствии с 4 пересмотром ВОЗ от 2017 года

Хронический миеломоноцитарный лейкоз на основании количества лейкоцитов разделяют на 2 подтипа: при лейкоцитах <13x10⁹/л –миелодиспластический ХММЛ (МД-ХММЛ),

при лейкоцитах >13x10⁹/л - миелопролиферативный ХММЛ (МП-ХММЛ).

На основании количества бластных клеток ХММЛ  разделяет на 3 варианта: ХММЛ-0 – при количестве бластных клеток в костном мозге <5%,  в крови до 1%,  ХММЛ-1 при количестве бластных клеток в костном мозге -5-9%,  в крови - 2-4%, ХММЛ2- при количестве бластных клеток в  костном мозге 10-19% и крови 5-19%.

При ХММЛ в 30% случаев могут выявлять фиброз стромы костного мозга при патоморфологическом исследовании.

Миелодиспластические синдромы и миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, развившиеся после предшествующего цитотоскического (лекарственного или лучевого) воздействия, ранее называвшиеся «вторичными», в классификации ВОЗ 2017 г. отнесены в группу миелоидных неоплазий, связанных с предшествующей терапией (т-МДС, т-МДС/МПН).

В 2022 году были представлены на обсуждение 5 пересмотр ВОЗ классификации МДС и МДС/МПН, а также классификационные критерии международной группы экспертов (ICC), которые по некоторым вопросам имеют существенные разночтения, в этой связи группа российских экспертов считает возможным продолжить классифицировать варианты МДС и МДС/МПН в соответствии с 4 пересмотром ВОЗ классификации от 2017 года.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Основные клинические проявления МДС неспецифичны и наиболее часто обусловлены как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения: цитопенический синдром (анемический синдром, геморрагический синдром, лейкопения), инфекционные осложнения, В-симптомы, незначительная спленомегалия, аутоиммунные проявления.

Аутоиммунные проявления ~ в 10% случаев МДС манифестирует с аутоиммунного процесса: системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

• У всех пациентов при подозрении на МДС с целью уточнения диагноза и выявления клинически значимых сопутствующих заболеваний при сборе жалоб и анамнеза рекомендуется обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни пациента, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний (особенно онкогематологических, аутоиммунных и др.).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже – геморрагический синдром и инфекционные осложнения; продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет.

2.2 Физикальное обследование

• Всем пациентам с подозрением на МДС или подтвержденным МДС, а также пациентам с МДС/МПН рекомендуется проводить физикальное обследование при верификации диагноза и динамическом наблюдении.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физикальном осмотре необходимо оценивать: состояние кожных покровов, слизистых; наличие или отсутствие признаков геморрагического и отечного синдрома; специфического поражения кожи, гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; признаков дисфункции ЦНС, сердечно-сосудистой, легочной, мочевыделительной, эндокринной и костно-суставной систем, органов желудочно-кишечного тракта. Для расчета площади поверхности тела необходимо измерение роста и массы тела, в том числе перед каждым курсом терапии.

2.3 Лабораторные исследования

Ведущими симптомами МДС являются цитопении, которые диагностируют при стойком снижении гематологических показателей ниже пороговых значений: Hb <110 г/л и/или абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <1,8×10⁹/л, и/или тромбоцитов <100×10⁹/л. При МДС/МПН изменения в анализе крови могут быть как при МДС в сочетании с лейкоцитозом >13x10⁹/л, тромбоцитозом >450x10⁹/л, а при ХММЛ обязательным условием является наличие моноцитоза >10% и в абсолютных значения >1,0×10⁹/л/

Все диагностические процедуры направлены на исключение реактивных цитопений, цитозов или других клональных заболеваний кроветворной системы.

Спектр лабораторных исследований, который поможет в верификации диагноза МДС и МДС/МПН, представлен ниже.

После полного терапевтического обследования пациента, исключившего «вторичный» характер цитопении, цитоза и моноцитоза, необходимо проведение гематологического обследования, которое включает в себя:

• получение цитологического препарата костного мозга путем пункции;

• цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для выявления качественных и количественных изменений в клеточном составе КМ;

• цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга при количестве бластных клеток более 5% для выявления палочек Ауэра;

• определение сидеробластов и сидероцитов в костном мозге;

• цитогенетическое исследование (кариотип) костного мозга (исследование клеток костного мозга методом дифференциальной окраски хромосом для выявления клональных опухолевых клеток);

• иммунофенотипирование гемопоэтических клеток-предшественниц в костном мозге для выявления признаков дисмиелопоэза и определения варианта бластных клеток;

• молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах;

• получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия) с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала костного мозга.

Первичное подтверждение МДС целесообразно проводить в специализированных гематологических центрах, отделениях или кабинетах). Для адекватной верификации диагноза и оценки динамики течения болезни требуются повторные исследования КМ через несколько недель, месяцев или даже лет.

Диагноз МДС является правомочным, если после 4 месяцев наблюдения не было диагностировано любое другое гематологическое или негематологическое заболевание, которое могло бы объяснить наличие цитопении. Данный временной интервал наиболее оправдан для пациентов без избытка бластных клеток с цитопениями, не требующими проведения заместительной терапии компонентами крови.  При выявлении увеличения количества бластных клеток и/или цитогенетических аберраций и клинически значимой цитопении, диагноз МДС и МДС/МПН может быть установлен сразу на основании данных полного гематологического обследования, без периода динамического наблюдения.  Для верификации диагноза, определения варианта заболевания и выбора тактики терапии необходимо провести полное терапевтическое и гематологическое обследование.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулы). Исследование уровня ретикулоцитов в крови. Исследование уровня тромбоцитов в крови  на автоматическом анализаторе с целью уточнения варианта МДС, принадлежности к группе риска (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) и выбора тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявленные изменения (гемоглобин <110 г/л и/или абсолютное число нейтрофилов <1,8×10⁹/л и/или тромбоцитов – <100×10⁹/л при наличии признаков дисмиелопоэза и других критериев МДС) позволят верифицировать диагноз МДС или МДС/МПН, определить принадлежность к группе риска и помогут в выборе тактики терапии. Частота исследования зависит от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии и может колебаться от ежедневного исследования до ежеквартального. При частом определении, особенно в период проведения терапии, возможно выполнение общего (клинического) анализа крови на автоматическом анализаторе, без подсчета лейкоцитарной формулы в ручном режиме.

При указании на наличие гигантских тромбоцитов при подсчете на автоматическом анализаторе целесообразен пересчет тромбоцитов и анализ цитоморфологических особенностей при исследовании крови, особенно на момент верификации диагноза МДС и МДС/МПН, так как при наличии гигантских форм тромбоцитов возможно занижение количества  тромбоцитов при подсчете на автоматическом анализаторе.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и проявлений нефротоксичности на фоне проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: частота исследования зависит от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии, и может колебаться от ежедневного исследования до ежегодного.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, после верификации заболевания в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется выполнение анализа крови: исследование уровня общего белка в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня иммуноглобулинов в крови, определение альбумин/глобулинового соотношения в крови, исследование уровня мочевины в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности лактатдегидрогеназы в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня глюкозы в крови для выявления сопутствующей патологии и определения тактики терапии МДС.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: верификация отклонений от нормальных значений поможет определить объем опухолевой массы, наличие признаков гемолиза и сопутствующей патологии, а также оценить развитие побочных явлений на фоне проводимой терапии. Частота исследования и параметры биохимического анализа зависят от варианта МДС и МДС/МПН, клинических проявлений и проводимой терапии и может колебаться от ежедневного исследования до ежеквартального. При частом проведении исследований возможно мониторирование только клинически значимых параметров.  

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, а также после верификации заболевания, во время всего периода наблюдения и лечения рекомендуется: Исследование уровня железа сыворотки крови. Исследование железосвязывающей способности сыворотки. Исследование уровня ферритина в крови. Исследование уровня трансферрина сыворотки крови. Исследование насыщения трансферрина железом. с периодичностью 1 раз в 3–6 месяцев для оценки наличия или отсутствия дефицита железа, а также определения исходного уровня ферритина в крови и его изменения на фоне терапии, для своевременного назначения хелаторной терапии и оценки ее эффективности.

Комментарии: при повышении ферритина сыворотки целесообразно исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови (СРБ) для исключения воспалительного характера изменений.

• Всем пациентам при подозрении на МДС и МДС/МПН, после верификации диагноза в течение всего периода наблюдения и лечения рекомендуется определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови и исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови для оценки возможного дефицита витаминов группы В и назначения соответствующей терапии при их дефиците.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при проведении терапии МДС и МДС/МПН целесообразно определять уровни витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови от 1 до 4 раз в год.

• Всем пациентам при верификации диагноза МДС и МДС/МПН из группы низкого риска (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с клинически значимой анемией рекомендуется, до начала трансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами, исследование уровня эритропоэтина крови (ЭПО)  для определения тактики терапии, в частности, возможности назначения стимуляторов гемопоэза (других антианемических препаратов - эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП)).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Всем пациентам для верификации диагноза МДС и МДС/МПН, и на всем протяжении наблюдения при появлении клинико-лабораторной картины развития гемолитической анемии рекомендуется выполнение прямого и непрямого антиглобулинового теста (прямой пробы Кумбса и непрямой пробы Кумбса) и исследование уровня гаптоглобина крови.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при появлении клинико-лабораторной картины гемолитической анемии необходимо исключить аутоиммунный характер изменений.

• Пациентам с количеством бластных клеток в КМ менее 5%, а также при наличии клинико-лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза при верификации диагноза МДС и МДС/МПН, а также при их появлении в период наблюдения и лечения рекомендуется иммунофенотипирование клеток периферической крови для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии расширенной панелью маркеров, включая FLAER (флюоресцентно-меченый аэролизин) для выявления клона клеток пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие ПНГ-клона у пациентов с МДС определяется в 18–25% случаев, и размер клона может варьировать от минорного до клинически значимого. При обнаружении тромботических осложнений пациентам с ПНГ-клоном может потребоваться соответствующая терапия.

• Всем пациентам при верификации МДС и МДС/МПН и на всем протяжении наблюдения и лечения рекомендуется исследование: Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза). Активированное частичное тромбопластиновое время. Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме. Исследование уровня фибриногена в крови. Исследование агрегации тромбоцитов (при наличии показаний) во время проведения специфической терапии, перед инвазивными вмешательствами (получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), катетеризация подключичной и других центральных вен, оперативным лечением), для оценки состояния свертывающей системы крови, а также белок-синтетической функции печени.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при выявлении изменений в свертывающей системе крови проводится их коррекция.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН, а также подтвержденным диагнозом МДС и МДС/МПН при развитии тяжелых инфекционных осложнений во время проведения специфической терапии рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов в крови, исследование уровня иммуноглобулина А в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови, исследование уровня иммуноглобулина М в крови,  исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации,  исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование парапротеинов в моче.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выявленные изменения позволят исключить секрецию патологического белка, а также определить тактику сопроводительной терапии на разных этапах проведения специфической терапии МДС.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН, а также при появлении симптомов, характерных для аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, рекомендуется: определение антистрептолизина-О в сыворотке крови. Определение содержания ревматоидного фактора в крови. Определение содержания антител к ДНК нативной  для диагностики аутоиммунных заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: аутоиммунные заболевания соединительной ткани нередко протекают с цитопеническим синдромом, что требует проведения дифференциальной диагностики МДС и МДС/МПН, в то же время при МДС в 10% случаев и ХММЛ выявляются симптомы и маркеры аутоиммунных заболеваний соединительной ткани.

• Всем пациентам с подозрением на МДС и МДС/МПН и во время дальнейшего лечения не менее 1 раза в год рекомендуются определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2) в крови; молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и на вирус гепатита C (Hepatitis C virus); определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови; для исключения наличия сопутствующей патологии.

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для исключения цитопении, связанной с инфицированием ВИЧ, при выявлении положительных маркеров – начало противовирусной и антибактериальной терапии. При подозрении на наличие острого или хронического вирусного гепатита проводится молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита В (Hepatitis В virus) и молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита С (Hepatitis С virus). При выявлении положительных маркеров – начало противовирусной терапии.

• Пациентам с длительной цитопенией при наличии эпизодов субфебрильной или фебрильной лихорадки для верификации диагноза МДС или МДС/МПН, а также при проведении терапии МДС с целью исключения наличия сопутствующей патологии рекомендуются молекулярно-биологическое исследование крови на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus); определение антител к вирусу простого герпеса (Herpes simplex virus) в крови; молекулярно-биологическое исследование крови на цитомегаловирус (Cytomegalovirus); определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при выявлении положительных маркеров и наличии характерной клинической картины – начало противовирусной терапии.

• Всем пациентам с Нb<100 г/л и красным ростком менее 10% рекомендуется молекулярно-биологическое исследование периферической и пуповинной крови на парвовирус В19 (Parvovirus В19), молекулярно-биологическое исследование ворсинок хориона, биоптатов плаценты, пунктатов костного мозга на парвовирус В19 (Parvovirus В19) для определения наличия инфицирования парвовирусом В19, а так же определение антител класса G (IgG)  и класса M (IgМ) к парвовирусу В19 (Parvovirus В19) в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: при выявлении положительных маркеров – начало специфической терапии.

• Пациентам с изолированной анемией, особенно в молодом возрасте, при наличии признаков гемолиза для верификации диагноза МДС, а также при появлении признаков гемолиза в процессе терапии рекомендуется выявление типов гемоглобина и количественная оценка соотношения типов гемоглобина.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выполнение данного вида исследования возможно только в научных центрах.

• Пациентам, у которых при цитохимическом исследовании эритрокариоцитов определяются КС более чем в 15%, для исключения дефицита или избытка микроэлементов с целью дифференциальной диагностики рекомендуется исследование уровней меди и цинка в крови.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при выявлении изменений – проведение их коррекции.

• Всем пациентам с цитопеническим синдромом, а также при длительном наблюдении, рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, для исключения гипотиреоза в рамках дифференциальной диагностики и аутоиммунного тиреоидита.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при выявлении изменений – прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и проведение терапии.

• Всем пациентам для верификации диагноза, определения группы риска по прогностическим шкалам, выявления прогрессии заболевания в МДС с избытком бластов, в МДС/МПН или в ОЛ, констатации достижения ремиссии или резистентности к проводимой терапии рекомендуются получение цитологического препарата костного мозга путем пункции грудины или подвздошной кости с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма). При получении «сухого» пунктата - цитологическое исследование отпечатков трепанобиоптата костного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: подсчет наличия и выраженности дисплазии в процентном соотношении необходим для верификации диагноза и при подозрении на прогрессию заболевания.

• Пациентам, у которых при исследовании КМ выявлена дисплазия лишь в одном из ростков кроветворения менее чем в 10% клеток, нет увеличения количества бластов в периферической крови или КМ, КС составляют менее 15% от эритроидных предшественников и не выявлено цитогенетических аномалий, рекомендуется повторное получение цитологического препарата костного мозга путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма) через 1–6 месяцев, в зависимости от динамики клинических проявлений заболевания, для окончательной верификации диагноза, включая МДС.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: такие пациенты, как правило, имеют умеренную цитопению, и быстрое прогрессирование заболевания у них маловероятно.

• Всем пациентам для верификации диагноза МДС и МДС/МПН, выявления прогрессии заболевания и в ряде случаев для оценки эффективности терапии рекомендуется исследование костного мозга  на сидероциты и сидеробласты для выявления и подсчета кольцевых сидеробластов от общего количества эритрокариоцитов, при количестве бластных клеток менее 5% и эритроидном ростке от 10% и более.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: с указанной целью применяется реакция с берлинской лазурью. На основании полученных результатов производится определение варианта МДС или МДС/МПН, и выбор тактики терапии.

• Всем пациентам с количеством бластных клеток от 5,0% до 9,9% для верификации варианта МДС или ХММЛ рекомендуется цитохимическое исследование микропрепарата  костного  мозга для выявления палочек Ауэра в бластных клетках.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для более точного определения варианта МДС и МДС/МПН целесообразно провести цитохимическую реакцию на миелопероксидазу для  лучшей визуализации палочек Ауэра.

• Всем пациентам рекомендуется цитогенетическое исследование (кариотип) клеток КМ для верификации диагноза МДС или МДС/МПН, определения группы риска в соответствии с критериями прогностических шкал, выявления клональной эволюции, констатации достижения цитогенетической ремиссии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в соответствии с выявленными изменениями кариотипа будет определяться вариант МДС и решаться вопрос о тактике терапии.