Лекарственные поражения печени (ЛПП)

ID:

747_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

K71

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

09.12.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов", Российское общество по изучению печени, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Межрегиональная Общественная Организация "Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

АГМА — антигладкомышечные антитела

АИГ — аутоиммунный гепатит

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АМА — антимитохондриальные антитела

АНА — антинуклеарные антитела

АСТ — аспартатаминотрансфераза

БАД — биологически активная добавка к пище

ВГН — верхняя граница нормы

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза

ГДФ — гемодиафильтрация

ГК — глюкокортикоиды

ДИ — доверительный интервал

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖК — желчные кислоты

ИКТ — ингибиторы иммунных контрольных точек

КБКК — критерии больницы Королевского колледжа (King’s College Hospital)

КР — клинические рекомендации

КТ — компьютерная томография

ЛИ-АПГ — лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит

ЛИ-ВСХ — лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит

ЛИ-ОПН — лекарственно-индуцированная острая печеночная недостаточность

ЛПП — лекарственное поражение печени

ЛС — лекарственное средство

МНО — международное нормализованное отношение

МРТ — магнитно-резонансная томография

МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НПВП — нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты

Обил — общий билирубин

ОБП — органы брюшной полости

ОПН — острая печеночная недостаточность

ПГ — портальная гипертензия

ПХТ — полихимиотерапия

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПФ — плазмаферез

ПЭ — печеночная энцефалопатия

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

РНК — рибонуклеиновая кислота

СИЖП — синдром исчезающих желчных протоков

ТП — трансплантация печени

ТЭ — транзиентная эластометрия

УДХК — урсодезоксихолевая кислота**

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации

ЭУС — эндосонография панкреатобилиарной зоны

AMPK — Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (АМФ-активируемая протеинкиназа)

CIOMS — Council for International Organizations of Medical Sciences (Совет международных организаций медицинских наук)

CTCAE — Common Terminology Criteria for Adverse Events (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений)

DILIN — Drug Induced Liver Injury Network (регистр исследований в области лекарственных поражений печени)

DRESS — Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (синдром лекарственной гиперчувствительности)

Ig — immunoglobulin (иммуноглобулин)

IL — interleukin (интерлейкин)

MELD — Model for End-Stage Liver Disease (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени)

NF-κB — Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (транскрипционный ядерный фактор каппа-B)

NRF2 — Nuclear factor E2-related factor 2 (транскрипционный фактор NRF2)

RECAM — Revised Electronic Causality Assessment Method (пересмотренный электронный метод оценки причинности лекарственных поражений печени)

RUCAM — Roussel Uclaf Causality Assessment Method (метод оценки достоверности причинно-следственной связи при лекарственных поражениях печени компании Roussel Uclaf)

Термины и определения

Бессимптомное повышение трансаминаз — преходящее повышение АЛТ, АСТ в ответ на назначение нового лекарственного средства, не сопровождающееся другими признаками повреждения печени, представляющее собой адаптационную реакцию.

Гепатотоксичность — это повреждение печени, вызванное чужеродными веществами (ксенобиотиками), частным случаем которой является лекарственное поражение печени.

Закон Хая — прогностическое правило, сформулированное Хаем Циммерманом для ЛПП гепатоцеллюлярного типа: повышение активности АЛТ>3 ВГН с желтухой (повышение уровня билирубина более 42 мкмоль/л) определяет высокий (10% и более случаев) риск развития острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — класс противоопухолевых лекарственных препаратов (моноклональных антител), нацеленных на цитотоксический Т-лимфоцитарный ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) ипилимумаб** и др., рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) ниволумаб**, пембролизумаб** и др. и его лиганд (PD-L1) (относятся к группе АТХ: ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной гибели клеток 1/лиганд запрограммированной смерти 1) , ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3).

Иммуноопосредованная нежелательная реакция — побочный эффект, обусловленный избыточной активацией иммунной системы при проведении противоопухолевой иммунотерапии.

Клиническое исследование — любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и (или) фармакологических эффектов исследуемых продуктов и (или) выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты и (или) изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и (или) эффективность.

Коэффициент R — отношение сывороточной активности AЛТ/AЛТвгн, поделенное на отношение сывороточной активности ЩФ/ЩФвгн. Значение R≥5 идентифицирует гепатоцеллюлярный тип поражения печени, тогда как значение R≤2 классифицирует холестатический тип поражения печени, а значение R>2<5 отражает смешанный тип ЛПП.

Лекарственное средство — это вещество или смесь веществ для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или изменения физиологических функций организма.

Лекарственное поражение печени — повреждение печени, вызванное любым лекарственным средством, включая малые синтетические молекулы, препараты биологического происхождения, фитопродукты, диетические и биологически активные добавки.

Лекарственное взаимодействие — явление, при котором одновременное применение двух и более лекарственных средств дает эффект, отличающийся от эффекта каждого из них в отдельности.

Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит — поражение печени, вызванное приемом лекарственных препаратов и имитирующее классический аутоиммунный гепатит.

Медицинская реабилитация — комплекс мероприятий медицинского и психологического характера, направленных на полное или частичное восстановление нарушенных и (или) компенсацию утраченных функций пораженного органа либо системы организма, поддержание функций организма в процессе завершения остро развившегося патологического процесса или обострения хронического патологического процесса в организме, а также предупреждение, раннюю диагностику и коррекцию возможных нарушений функций поврежденных органов либо систем организма, предупреждение и снижение степени возможной инвалидности, улучшение качества жизни, сохранение работоспособности пациента и его социальную интеграцию в общество.

Нежелательная реакция — непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата.

Острая печеночная недостаточность — быстрое (менее 26 недель) и внезапное нарушение функции печени с развитием гипокоагуляции (МНО>1,5) и печеночной энцефалопатии у пациента без предшествующего заболевания печени.

Печеночная энцефалопатия — комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и (или) портосистемного шунтирования крови.

Показатели состояния печени или печеночная панель — параметры биохимического анализа крови, которые включают АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубин, альбумин и отражают воспаление, холестаз, синтетическую функцию.

Пациент — физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния.

Подозреваемое лекарственное средство — вещество или смесь веществ для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или изменения физиологических функций организма, прием которого связывают с развитием лекарственного поражения печени.

Причинное лекарственное средство — вещество или смесь веществ для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или изменения физиологических функций организма, прием которого привел к развитию лекарственного поражения печени.

Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций — коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций и несущих общую ответственность за результаты данной работы.

Синдром — устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом.

Состояние — изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Средние базовые значения трансаминаз — средние уровни АЛТ и АСТ, которые были у пациента с фоновым заболеванием печени при развития лекарственного поражения печени.

Стеатоз печени — аккумуляция жира в печени, при которой накопление липидов происходит более чем в 5% гепатоцитов.

Стеатогепатит — аккумуляция жира в печени, сопровождающаяся внутридольковым воспалением, баллонной дегенерацией гепатоцитов и возможным развитием фиброза.

Трансплантация печени — хирургическая операция, которая заключается в замене поврежденной печени целой и частью здоровой печени, полученной от другого человека, называемого донором.

Тяжелое заболевание печени — общее название для различных состояний, при которых печень значительно повреждена и не может выполнять свои функции

Уровень достоверности доказательств — степень уверенности в том, что полученный от применения медицинского вмешательства эффект является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций — степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Феномен адаптации (толерантности) — снижение реакции организма на повторное введение лекарственного средства.

Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их воздействия.

Фармакокинетика — раздел фармакологии, который изучает, как организм абсорбирует, распределяет, метаболизирует и выделяет лекарственные средства после их введения. Она описывает, какие процессы происходят с лекарствами в организме, насколько быстро и в каком объеме они попадают в кровь и ткани, а также как долго они остаются в организме.

Фоновое заболевание печени — заболевание печени, которое предшествует другому заболеванию печени и может влиять на его течение и прогноз.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Лекарственное поражение печени (ЛПП) — повреждение печени, вызванное любым лекарственным средством (ЛС), включая малые синтетические молекулы, препараты биологического происхождения, фитопродукты, диетические и биологически активные добавки (БАД). Мишенями для повреждающих агентов могут быть гепато-, холангиоциты, звездчатые клетки и эндотелий синусоидов.

В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин drug-induced liver injury (DILI), в русскоязычной литературе — термины «лекарственные поражения печени» (ЛПП) и «лекарственно-индуцированные поражения печени» (ЛИПП).

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология

ЛПП может вызываться широким спектром лекарств, фитопродуктов, диетических добавок и БАД. Существуют различные базы данных, регистрирующие и содержащие информацию о нежелательных реакциях на ЛС, в том числе ЛПП:

• База данных ВОЗ VigiBase® (www.who-umc.org);

• База данных Европейского медицинского агентства (http://www.adrreports.eu/en/search.html);

• Центр по фармаконадзору Lareb, Нидерланды (https://www.lareb.nl/en/databank/);

• Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (http://www.meddra.org/);

• Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), Food and Drug Administration (FDA) (https://dilin.org/);

• The Liver Toxicity Knowledge Base (LTKB), FDA (https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge) и др.

Удобным информационным ресурсом служит LiverTox — регистр DILIN (онлайн-ресурс: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/), включающая рецептурные и безрецептурные ЛС и развернутую характеристику ЛПП (эпидемиологические данные, механизм гепатотоксичности и особенности клиники и т. д.), которые они вызывают. Оценить потенциал отдельных ЛС вызывать ЛПП, а также составить прогноз возможной тяжести ЛПП позволяет другая база данных — DILIrank. В настоящее время в нее входит 1036 препаратов (онлайн-ресурс: https://www.fda.gov/science-research/liver-toxicity-knowledge-base-ltkb/drug-induced-liver-injury-rank-dilirank-dataset).

Патогенез

ЛПП реализуется посредством ряда патогенетических механизов (таблица 1.2.1), к ним относятся:

• прямые, вызванные препаратами с прямым и предсказуемым дозозависимым эффектом. Такое повреждение встречается чаще, чем другие, воспроизводимо на животной модели. Оно развивается, как правило, при достижении высоких терапевтических или превышающих их доз (конкретные значения могут варьировать для разных людей) после короткого латентного периода (в течение 1–5 дней);

• идиосинкразические, для которых характерно использование препаратов без исходного гепатотоксического потенциала и не зависящие от его дозы. Токсический эффект непредсказуем, индивидуален, не воспроизводим на животной модели, как правило, обусловлен генетическими особенностями пациента. Латентный период вариабелен, может продолжаться от нескольких дней до нескольких месяцев, в некоторых случаях — лет;

• непрямые (опосредованные) повреждения — это повреждения печени, которые вызваны не непосредственным воздействием ЛС на данный орган, а развиваются опосредованно (вторично по отношению к воздействию ЛС на иммунные реакции, метаболические процессы, другие органы и системы и т. п.).

Таблица 1.2.1. Механизмы лекарственного повреждения печени (по CIOMS (2020) c изм.).

Факторы риска ЛПП

Универсальных факторов риска развития ЛПП не существуют, они варьируют в зависимости от применяемого ЛС (см. также таблицу 4 «Основные факторы риска развития ЛПП» в приложении А3, раздел 5.1.1 «Первичная профилактика ЛПП»).

К факторам риска развития ЛПП относят следующие.

I. Факторы, связанные с пациентом:

• Возраст. Пожилые люди более восприимчивы к ЛПП из-за возрастных изменений в метаболизме лекарств и функции печени. С возрастом возрастает риск ЛПП из-за приема некоторых лекарственных препаратов, таких как изониазид**, амоксициллин + клавулановая кислота** и нитрофурантоин. С практической точки зрения возраст как фактор риска имеет значение при прогнозировании конкретных типов и фенотипов ЛПП. У пожилых лиц чаще встречается холестатический тип ЛПП и хроническое ЛПП. Напротив, у молодых чаще встречается гепатоцеллюляный тип ЛПП, выше риск ЛПП вследствие приема вальпроевой кислоты** и нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (НПВП).

• Пол. Считается, что женщины страдают ЛПП чаще, чем мужчины, возможно, из-за гормональных различий и особенностей метаболизма некоторых ЛС, однако этому положению нет убедительных доказательств. Женский пол может служить независимым фактором риска гепатоцеллюлярного фенотипа ЛПП с развитием фульминантной печеночной недостаточности (женщины составляют 77–89%).

• Недостаточность питания (мальнутриция) / ожирение. Например, ожирение повышает риск развития поражения печени при применении галотана**, а тамоксифен** является триггером развития стеатогепатита и фиброза печени. Гепатотоксичность изониазида** и парацетамола** повышается при голодании.

• Генетическая предрасположенность играет значимую роль при идиосинкразических ЛПП. Некоторые мутации могут играть основную роль в их развитии, в случаях если продукт гена имеет определяющее значение в метаболизме ЛС. Но чаще имеется полигенная восприимчивость, связанная с влиянием генетических факторов на иммунный ответ, митохондриальную функцию и т. п.. Доказано, что некоторые генетические варианты увеличивают риск развития ЛПП. Полиморфизм PTPN22 rs2476601 является генетическим фактором риска для многих ЛС и основных этнических групп, вероятно, из-за его воздействия на иммунный ответ. Для гепатотоксичности ряда ЛС описаны ассоциации с НLA. Так, предрасположенность к амоксициллин-клавуланат-индуцированному ЛПП определяется гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602. Выявлен ряд не-НLA-ассоциаций, например, полиморфизмы в гене N-ацетилтрансферазы 2 являются фактором риска при ЛПП, вызванном изониазидом**.

• Заболевания печени. Отдельные заболевания печени могут быть факторами риска развития ЛПП, обусловленных некоторыми ЛС. Например, вирусный гепатит — фактор риска ЛПП, ассоциированным с изониазидом**, а неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — с ЛПП, ассоциированным с тамоксифеном**. Кроме того, фоновое заболевание печени при развитии ЛПП может ухудшать их течение и прогноз. Подробную информацию об этом следует смотреть в инструкциях по применению ЛС и базах данных ЛПП.

• Внепеченочные заболевания. Имеющиеся соматические заболевания могут быть взаимосвязаны с риском ЛПП или ухудшать их прогноз. Например, у пациентов с сахарным диабетом тяжесть течения ЛПП повышается на фоне применения противотуберкулезных препаратов, сахарный диабет ассоциирован с риском смерти или трансплантации печени (ТП).

• ЛПП в анамнезе. Следует избегать повторного приема причинного или подозреваемого ЛС или его аналога, поскольку тяжесть повторной лекарственной реакции может быть выше первичной. Для некоторых ЛПП характерны перекрестные реакции с другими ЛС.

• Алкоголь. Употребление алкоголя — фактор риска развития ЛПП при использовании определенных ЛС. Хроническое злоупотребление алкоголем способствует возникновению гепатотоксических реакций при более низких дозах некоторых препаратов, значительно увеличивает их тяжесть при применении парацетамола**, изониазида** взаимосвязано с ЛПП, вызванными анаболическими стероидами. При этом злоупотребление алкоголем, по-видимому, не взаимосвязано с риском тяжелых исходов при идиосинкразических ЛПП.

• Табакокурение индуцирует повышение активности ферментов, участвующих в биотрансформации ЛС, в частности CYP1A2, поэтому обсуждается как возможный фактор риска ЛПП. Но значение табакокурения для развития ЛПП не доказано. В то же время имеются описания случаев, когда курение электронных сигарет само по себе может вызвать тяжелое поражение печени.

II. Факторы, связанные непосредственно с ЛС:

• Химическая структура, молекулярная масса, липофильность. ЛС с большой молекулярной массой или высокой липофильностью в целом активнее задерживаются в печени и обладают более выраженным потенциалом индуцировать гепатотоксичность.

• Суточная доза препарата. Учет этого параметра важен как для ЛС, для которых характерна четкая дозозависимая гепатотоксичность (например, парацетамола**), так и для препаратов, способных вызывать идиосинкразические реакции (считается, что при дозе менее 50–100 мг/сут риск идиосинкразической гепатотоксической реакции ниже, чем при использовании более высоких доз).

• Фармакодинамика (особенности взаимодействия с биосубстратом). Некоторые ЛС способны напрямую повреждать ключевые метаболические пути в клетках печени, вызывая нарушение их функций (например, парацетамол**, вальпроевая кислота**, амиодарон** и др.).

• Фармакокинетика (период полувыведения, образование активных метаболитов, гаптенизация). Особенности прохождения ЛС по метаболическим путям трансформации могут привести к образованию токсичных метаболитов, которые способны вызвать повреждение печени. Наиболее часто этот механизм реализуется при участии цитохрома P450 (например, CYP3A4 и др.), а также через механизм гаптенизации, приводящий к индукции опосредованного лимфоцитами иммунного ответа. При этом важное значение имеет длительность экспозиции ЛС или его метаболита. Чем активнее (более чем на 50%) идет метаболизм ЛС в печени, тем более высокая корреляционная связь обнаруживается с повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ), риском развития печеночной недостаточности и летальным исходом.

• Класс-эффект ЛС, перекрестная реактивность. Учитывая, что химическая структура ЛС значимо влияет на риск и характер ЛПП, в рамках схожих химических классов можно ожидать те или иные проявления гепатотоксичности (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), производные фенотиазина и др.).

• Лекарственные взаимодействия (комбинация двух и более потенциально гепатотоксичных препаратов повышает риск ЛПП в 6 раз.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Оценка распространенности ЛПП затруднительна в связи с различиями в отчетности в разных странах мира, разнообразием методов оценки эпидемиологических данных, недостаточной настороженностью врачей, сложностью точного определения причин повреждения печени.

Сложности выявления и диагностики ЛПП также связаны с неспецифичностью их симптомов, вариабельностью сроков манифестации, фоновыми и (или) сопутствующими заболеваниями и (или) осложнениями, а также возможной полипрагмазией. Кроме того, нужно помнить и о других факторах, мешающих оценке распространенности ЛПП: возможном нежелании как пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, антипсихотических средств (нейролептиков), препаратов для лечения эректильной дисфункции и др.), так и врачей документировать ятрогенные заболевания; неверной трактовкой весьма разнообразной симптоматики, недостаточным количеством крупномасштабных исследований по этой проблеме. Кроме того, регистрируются преимущественно тяжелые поражения печени, что сопровождается недостаточным учетом легких форм ЛПП.

По разным оценкам, в развитых странах заболеваемость ЛПП среди населения в целом составляет 3–19 на 100 000 человек в год, по другим данным — 3–6% от всех случаев применения ЛС. Распространенность ЛПП среди госпитализированных пациентов составляет 1,4–4,4%.

По данным метаанализа (2022), общая заболеваемость ЛПП в мире — 4,94 на 100 000 человеко-лет (95%-й доверительный интервал (ДИ) 4,05–5,83). При этом частота ЛПП отличается в разных регионах: в Азии — 17,82 на 100 000 человеко-лет (95% ДИ) 6,26–29,38, в Северной Америке — 1,72 на 100 000 человеко-лет (95% ДИ 0,48–2,95). Однако в силу ранее описанных причин эти цифры, вероятнее всего, существенно занижены.

ЛПП является одной из основных причин острой печеночной недостаточности (ОПН) в развитых странах, например, в США и Западной Европе. Во всем мире отмечается рост ЛПП вследствие приема фитопродуктов и БАД (до 25–50% случаев ЛПП), что, вероятнее всего, связано с их широкой доступностью, активной рекламой, возможностью приобрести без рецепта и использовать самостоятельно в различных комбинациях, а также зачастую ошибочное представление о натуральности и безопасности этих препаратов. Кроме того, разработка и внедрение новых методов лечения, в том числе злокачественных новообразований, ожидаемо могут привести к увеличению числа случаев ЛПП. В разных странах и регионах список препаратов, вызывающих ЛПП, может отличаться из-за особенностей назначения лекарств и преимущественного использования разных БАДов, фитопродуктов.

В РФ острые ЛПП регистрируются у 2,7% госпитализированных пациентов, однако полных и точных эпидемиологических данных в открытом доступе нет. Это связано с отсутствием общенационального регистра ЛПП и систематического сбора данных о случаях их развития, причинах и исходах. В РФ контроль за оборотом и безопасностью ЛС ведет Росздравнадзор (https://roszdravnadzor.gov.ru/).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

К71 — токсическое поражение печени. Включены:

лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени;

токсическая (предсказуемая) болезнь печени.

При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ):

К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом.

К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом.

К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита.

К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита.

К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита.

К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита.

К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках.

К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени.

К71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени.

К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.

1.5 Классификация заболевания или состояния

1.5.1 Классификация ЛПП по основному механизму повреждения печени

ЛПП подразделяют (таблица 1.2.1):

• на прямые,

• идиосинкразические,

• опосредованные (см. раздел «1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)»).

1.5.2 Лабораторные (биохимические) типы (паттерны) лекарственного повреждения печени

Препараты и их метаболиты воздействуют на разные клетки-мишени (гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки, эндотелий синусоидов) и структуры печени, что находит отражение в повышение активности различных ферментов. Учитывая это, выделяют три лабораторных типа (паттерна) ЛПП в зависимости от преобладания повышения активности АЛТ или щелочной фосфатазы (ЩФ):

• гепатоцеллюлярный,

• холестатический,

• смешанный.

Для определения типа ЛПП используют коэффициент R (R-value) — соотношение активности АЛТ (кратность к верхней границе нормы (ВГН)) и ЩФ (кратность к ВГН). (Подробно определение типа ЛПП описано в разделе 2.3.1 «Основные лабораторные диагностические исследования»)

На основании лабораторного типа ЛПП определяется диагностическая тактика, с его учетом проводится установление причинно-следственных связей и оценка прогноза (см. раздел 2).

1.5.3 Классификация ЛПП по длительности

В зависимости от времени, на протяжении которого сохраняются лабораторные и (или) инструментальные и (или) клинические признаки повреждения печени, различают острое и хроническое ЛПП. Хроническое ЛПП не обязательно означает прогрессирующее поражение печени, а подразумевает длительное сохранение изменений в ее состоянии после воздействия ЛС. Обсуждаются различные сроки для установления диагноза хронического ЛПП, поскольку фиброз печени может формироваться уже через 3 мес. от начала гепатоцеллюлярного типа ЛПП, в то же время холестатические ЛПП разрешаются, как правило, медленно. Большинство гепатологических ассоциаций предлагают выделять следующие временные критерии:

• острое ЛПП (при сохранении изменений со стороны печени менее 3 мес. при гепатоцеллюлярном типе и менее 6 мес. при холестатическом типе);

• персистирующее ЛПП (при сохранении изменений со стороны печени более 3 мес. при гепатоцеллюлярном ЛПП и более 6 мес. при холестатическом ЛПП);

• хроническое ЛПП при сохранении изменений более 1 года.

1.5.4 Фенотипы ЛПП

ЛПП принято подразделять на фенотипы на основании клинических, лабораторных, инструментальных, а в отдельных случаях и морфологических данных. Фенотипы ЛПП достаточно разнообразны и могут имитировать практически любой вариант острого или хронического заболевания печени. Некоторые из них ассоциированы с жизнеугрожающими исходами и крайне негативным прогнозом (например, ОПН, синдром исчезающих желчных протоков (СИЖП), цирроз печени (ЦП), декомпенсация уже имеющегося у пациента ЦП).

Деление на фенотипы предлагается, чтобы описать различные формы заболевания. Оно полезно для диагностики и дифференциальной диагностики ЛПП, помогает в установлении причинно-следственной связи (поскольку с разными ЛС связаны различные фенотипы).

Общепринятой классификации по фенотипам не существует. Наиболее часто выделяемые фенотипы, их лабораторная характеристика (тип) и морфологическое выражение приведены в таблице 1.5.4. Наиболее значимые фенотипы рассмотрены далее (раздел «1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)»).

Таблица 1.5.4 Основные фенотипы ЛПП, сопоставление их с типами и морфологическими паттернами

 1.5.5 Гистологическая классификация ЛПП

В настоящее время не существует единой валидизированной гистологической классификации ЛПП.

Морфологически изменения при ЛПП разнообразны, могут имитировать практически все заболевания печени, иметь признаки острого и хронического поражения, продвинутого фиброза или ЦП. Исследование биоптатов печени пациента позволяет определить характер гистологического повреждения, но не является необходимым при большинстве случаев ЛПП (см. раздел «2.4.1 Патологоанатомическое исследование»).

При гепатоцеллюлярном типе ЛПП могут выявляться: некровоспалительные изменения в биоптатах печени (воспалительные инфильтраты и некрозы различной степени выраженности в дольках (очаговые, сливные, мостовидные); портальное и перипортальное воспаление; пограничный гепатит; признаки апоптоза; гранулемы и др., что чаще соответствует картине острого или хронического гепатита. Изменения могут сопровождаться признаками холестаза.

При холестатическом типе ЛПП в биоптатах могут быть обнаружены следующие признаки:

• чистый холестаз — скопление желчи в расширенных канальцах и внутри цитоплазмы гепатоцитов без признаков сопутствующего воспаления;

• хронический холестаз, который сохраняется в течение длительного времени и приводит к тяжелому повреждению желчных протоков и их потере. При потере более 50% желчных протоков диагностируется СИЖП;

• острый холестатический гепатит — наличие холестаза сопровождается более выраженным дольковым воспалением.

Лекарственный стеатоз и стеатогепатит относятся к менее часто диагностируемым гистологическим проявлениям ЛПП. При ЛПП выделяют микровезикулярный, макровезикулярный и смешанный стеатоз.

ЛПП с поражением сосудов может привести к развитию узелковой регенеративной гиперплазии, облитерирующей портальной венопатии и синдрому синусоидальной обструкции (веноокклюзионной болезни).

Также при приеме некоторых ЛПП описаны гистологические признаки, специфичные для причинного ЛС: матово-стекловидная цитоплазма гепатоцитов при приеме фенитоина** и барбитуратов; фосфолипидоз (гепатоциты с пенистой зернистостью цитоплазмы) при приеме противомалярийных препаратов и др.

Наличие признаков фиброза и (или) ЦП в биоптатах определяет длительное (хроническое) течение заболевания печени.

Некоторые морфологические изменения печени ассоциированы с прогнозом ЛПП. Поражение протоков служит маркером худшего прогноза ЛПП, тогда как наличие эозинофильной инфильтрации и гранулем в биоптатах печени ассоциировано с лучшим исходом заболевания.

1.5.6 Классификация ЛПП по степени тяжести

Повышение уровня трансаминаз (АЛТ в частности) не может быть самостоятельной основой для оценки степени тяжести ЛПП, поскольку не служит прогностическим маркером того или иного исхода заболевания.

Международной рабочей группой экспертов (International DILI Expert Working Group) была предложена шкала с 4 степенями тяжести (таблица 1.5.6).

Таблица 1.5.6 Степени тяжести ЛПП  International DILI Expert Working Group (2011))

* К симптомам гепатита относят: утомляемость, слабость, тошноту, рвоту, боль в правом подреберье, кожный зуд, сыпь, желтуху, снижение аппетита, немотивированное, непреднамеренное снижение массы тела. 

При оценке гепатотоксичности противоопухолевых препаратов тяжесть нежелательных реакций со стороны печени оценивается с использованием критериев Национального института рака США (Common Terminology Criteria for Adverse Events — Общие терминологические критерии нежелательных явлений, CTCAE), которые указаны в (приложении Г2).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина ЛПП зависит от его лабораторного типа, клинического фенотипа, а также тяжести повреждения печени (имеются признаки печеночной недостаточности или нет), острого или хронического течения. В ряде случает ЛПП протекают бессимптомно и выявляются при исследовании лабораторных показателей или применении методов визуальной диагностики (например, фокальная нодулярная гиперплазия аденомы печени). Помимо этого, у некоторых лекарственных препаратов есть хорошо документированные гепатотропные нежелательные реакции с определенными клиническими симптомами и характеристиками.

Типичными и неспецифическими клиническими признаками гепатоцеллюлярного типа повреждения печени являются утомляемость и слабость, иногда — ощущение тяжести в области правого подреберья, желтуха (при повышении уровня билирубина в крови, как правило, за счет его обеих фракций).

При холестатическом типе ЛПП пациенты жалуются на кожный зуд (на теле видны следы расчесов), что нередко нарушает их сон; желтуху (уровень билирубина повышается преимущественно за счет прямой фракции).

Развитие/присоединение печеночной недостаточности клинически проявляется печеночной энцефалопатией (ПЭ) разной степени тяжести (скрытая и явная), геморрагическим синдромом (экхимозы, преимущественно в местах инъекций), иногда отеками и асцитом за счет нарушения синтеза альбумина, особенно при хроническом течении ЛПП с продвинутым фиброзом/ЦП.

При смешанном типе ЛПП указанные выше симптомы могут сочетаться.

Некоторые формы ЛПП имеют специфическую симптоматику, которая помогает установить диагноз.

Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит

Лекарственно-индуцированный аутоиммунноподобный гепатит (ЛИ-АПГ, другие определения: аутоиммуноподобный лекарственный гепатит, иммуноопосредованный аутоиммунный гепатит) — это поражение печени, вызванное приемом лекарственных препаратов и имитирующее классический аутоиммунный гепатит (АИГ), относится к категории идиосинкразических и опосредованных реакций.

Термин ЛИ-АПГ предложен экспертами в результате совместной работы Консорциума по лекарственным поражениям печени (Drug-Induced Liver Injury consortium) и Международной группы по аутоиммунному гепатиту (International Autoimmune Hepatitis Group).

По данным отдельных исследований, ЛИ-АИГ составляет 2,0–9,2% от зарегистрированных случаев ЛПП.

В клинической картине могут иметь место общие симптомы, такие как слабость, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, лихорадка, боль в суставах. Печеночные проявления могут включать желтуху, потемнение мочи, осветление кала, гепатомегалию, боль или дискомфорт в правом подреберье.

Описано более 40 различных препаратов, которые могут вызывать ЛИ-АПГ, в том числе нитрофурантоин, метилдопа**, миноциклин, интерфероны, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (преимущественно аторвастатин**, реже симвастатин** и розувастатин, что составляет 8,5–27,2% от всех связанных с применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) ЛПП, метилпреднизолон**, диклофенак**, противоопухолевые препараты классов ингибиторов протеинкиназы (наиболее часто — иматиниб**, реже — пазопаниб**) и моноклональных антител и конъюгатов антител (например, ипилимумаб**, ниволумаб** и др.), иммунодепрессанты из группы ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) (например, инфликсимаб**, адалимумаб**), фитопродукты и БАД (например, тиноспора сердцелистная (Tinospora cordifolia)). При этом некоторые ЛС и вакцины могут служить триггером развития истинного АИГ.

Лабораторные гистологические признаки, которые могут быть выявлены при ЛИ-АПГ, идентичны таковым при АИГ, а специфические маркеры, которые позволили бы разграничить эти два состояния, отсутствуют. Для ЛИ-АПГ характерен гепатоцеллюлярный тип ЛПП, повышение уровня сывороточного иммуноглобулина G (IgG) и выявление аутоантител. Гистологические изменения, определяемые в печени при ЛИ-АПГ, также близки к таковым при классическом АИГ, за исключением отсутствия выраженного фиброза и ЦП. В то же время при длительном приеме ЛС, вызывающих ЛИ-АПГ, были зафиксированы и случаи ЦП.

Основным отличием ЛИ-АПГ от истинного АИГ служит отсутствие рецидивов после отмены иммунодепрессантов.

В последние годы произошли существенные изменения в спектре препаратов, вызывающих ЛИ-АПГ, что связано с увеличением использования биологических препаратов, широким внедрением иммунотерапии в онкологию, изменением подходов к лечению различных заболеваний.

DRESS-синдром (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Редкая форма ЛПП — DRESS-синдром (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), заболеваемость составляет 0,9 на 100 000 населения и от 2,18 до 40 на 100 000 стационарных пациентов. Согласно проспективному исследованию RegiSCAR, летальность составляет 1,7%.

Чаще всего к развитию DRESS-синдрома приводят противоэпилептические препараты (карбамазепин**, ламотриджин, фенобарбитал**, фенитоин**, окскарбазепин**), антибактериальные препараты системного действия (амоксициллин**, ампициллин**, азитромицин**, левофлоксацин**, миноциклин, ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]**, ванкомицин**), противотуберкулезные препараты (этамбутол**, изониазид**, пиразинамид**, рифампицин**), препараты класса НПВП (ацетилсалициловая кислота**, целекоксиб, диклофенак**, ибупрофен**, пироксикам), а также такие средства, как аллопуринол**, амитриптилин**, дапсон**, гидроксихлорохин**, иматиниб**, невирапин**, омепразол**, сульфасалазин**. В патогенезе DRESS-синдрома рассматриваются три ключевых компонента: генетическая предрасположенность, изменение метаболизма ЛС, в частности противоэпилептических препаратов с ароматическими кольцевыми структурами; реактивация вируса герпеса человека 6-го типа, которая приводит к опосредованной Т-лимфоцитами воспалительной реакции и повреждению тканей.

При сборе анамнеза нужно помнить о том, что клинические проявления DRESS-синдрома обычно проявляются через 2–6 недель после введения препарата, запускающего патологический процесс.

DRESS-синдром клинически проявляется сыпью с эозинофилией (в ряде случаев ⤔ крапивницей) в лабораторных тестах и системными симптомами как общего характера (озноб, лихорадка, лимфаденопатия), так и связанными с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, в частности печени. Прицельный осмотр кожных покровов позволяет обнаружить пятнисто-папулезную сыпь, в некоторых случаях — везикулы, буллы, пустулы, пурпуру, отек лица, хейлит и эритродермию.

Вовлечение печени может проявляться по-разному: от бессимптомного повышения сывороточных трансаминаз и ЩФ более чем в 2 и 1,5 раза от ВГН соответственно до обширного некроза печени с увеличением уровня АЛТ более чем в 10 раз и клиническими признаками печеночной недостаточности с коагулопатией, ПЭ, желтухой. Наблюдается также поражение других внутренних органов с развитием пневмонита, миокардита, перикардита, нефрита и колита. Именно повреждение внутренних органов, в том числе печени, служит основной причиной летальности при этом синдроме.

Характерные гематологические изменения: лейкоцитоз, эозинофилия (90%) и (или) мононуклеоз (40%). Важно знать, что повышение уровня печеночных ферментов может сохраняться в течение многих месяцев после клинического разрешения DRESS-синдрома.

DRESS-синдром может служить индуктором развития аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь Грейвса и т. д.), при этом ЛИ-АПГ как исход данного состояния в литературе не описан.

Поражение печени на фоне применения ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ): иммуноопосредованный гепатит и вторичный склерозирующий холангит (лекарственно-индуцированный вторичный склерозирующий холангит (ЛИ-ВСХ))

Иммуноопосредованный гепатит относится к категории иммуноопосредованных нежелательных реакций на фоне лечения ИКТ, такими как ипилимумаб**, ниволумаб** и пембролизумаб**. В подавляющем большинстве случаев он развивается при использовании комбинации ипилимумаба** и ниволумаба** (13–83%), при монотерапии ипилимумабом** его частота составляет 4,5%, при монотерапии ингибиторами анти-PD-1 — 1,8%.

Среднее время до реализации клинической картины иммуноопосредованного гепатита составляет 47 дней (диапазон — 4–476), а среднее время до пика подъема АЛТ — 71 день (диапазон — 4–478).

Иммуноопосредованный гепатит проявляется неспецифическими симптомами: слабостью, в некоторых случаях повышением температуры тела, ощущением тяжести и болью в области правого подреберья, желтухой. Если у пациентов развивается печеночная недостаточность, то присоединяется ПЭ и коагулопатия. Лабораторные отклонения в подавляющем большинстве случаев соответствуют гепатоцеллюлярному типу ЛПП с повышением сывороточных трансаминаз 3-й степени CTCAE и выше. Встречаются случаи смешанного типа ЛПП. Иммуноопосредованный гепатит — диагноз исключения.

Ингибиторы программируемой клеточной смерти 1-го типа (анти-PD-1) применяются для лечения многих злокачественных новообразований. Среди их иммуноопосредованных нежелательных реакций описан ЛИ-ВСХ, который встречается с частотой 0–4,5% и характеризуется холестатическим типом гепатотоксичности. Основные препараты, которые его вызывают: ниволумаб**, пембролизумаб**, авелумаб**, дурвалумаб**, атезолизумаб**.

ЛИ-ВСХ проявляется следующими клиническими симптомами: общая слабость, лихорадка, кожные элементы, боль в спине, потеря аппетита и рвота, диарея, абдоминальная боль или дискомфорт, желтуха. В лабораторных тестах отмечается повышение уровней билирубина, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), сывороточных трансаминаз, IgG. Методами визуальной и эндоскопической диагностики обнаруживают следующие отклонения: стеноз внутри- и внепеченочных желчных протоков, в том числе с множественными стриктурами; расширение и преимущественно диффузное утолщение стенки желчных протоков. При гистологическом исследовании биоптатов печени в большинстве случаев обнаруживают воспалительные изменения с инфильтрацией Т-клетками CD8⁺.

Особенности ЛИ-ВСХ, ассоциированного с применением ИКТ (в частности, анти-PD-1): манифестация в среднем через 55 дней от начала противоопухолевого лечения, билиарная дилатация и утолщение стенки желчных протоков без обструкции и (или) множественные стриктуры внутрипеченочных желчных путей, дисфункция печени с доминирующим повышением активности ферментов, отражающих холестаз (ЩФ 2-й степени и выше по критериям CTCAE v 5.0 (2017)), повышение уровня ГГТ (см. приложение Г2), нормальный уровень сывороточного IgG4 и умеренный или слабый ответ на стероидную терапию.

Диагностические критерии данного состояния не разработаны, однако лицам, получающим лечение ИКТ, при развитии холестаза с увеличением активности ЩФ 2-й степени и выше по критериям CTCAE целесообразно использовать в диагностических целях методы визуализации билиарного дерева.

Помимо ИКТ, к развитию ЛИ-ВСХ может привести прием кетамина**, доцетаксела**, моксифлоксацина**, амоксициллина + клавулановой кислоты**, цефазолина** и др..

Синдром исчезающих желчных протоков (СИЖП)

СИЖП — редкая форма ЛПП холестатического типа, которое характеризуется гистологически потерей по меньшей мере половины междольковых желчных протоков или отношением количества желчных протоков к числу портальных трактов составляет <0,5. Данное состояние обычно развивается через 1–6 мес. после эпизода тяжелого холестатического гепатита, часто — с иммуноаллергическими признаками, разрешение которого не происходит.

Прогрессирующее разрушение внутрипеченочных желчных протоков с развитием дуктопении обычно не зависит от дозы ЛС или фитопродукта. Иммуноопосредованное или прямое повреждение холангиоцитов лекарственными препаратами или их метаболитами, попадающими в желчь, и длительное воздействие токсичных солей желчных кислот (ЖК) при нарушении защитных функций желчного эпителия являются основными механизмами повреждения холангиол.

Клиническая картина: утомляемость, постоянный кожный зуд, желтуха, ксантомы и ксантелазмы.

Иммуноаллергические признаки: сыпь, лихорадка, отек лица, лимфаденопатия и эозинофилия; в более тяжелых случаях — синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Заболевание может приводить к печеночной недостаточности и потребовать ТП. В ряде случаев наблюдается выздоровление или клиническое улучшение пациента, однако при гистологическом исследовании биоптата печени продолжает определяться дуктопения и фиброз той или иной степени. В лабораторных параметрах наблюдается стойкое повышение уровней ЩФ и билирубина, а также ЖК и холестерина. Развитие СИЖП ассоциировано с применением бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов (например, амоксициллина + клавулановой кислоты** и других), макролидов, фторхинолонов, сульфаниламидов, противогрибковых препаратов системного действия, НПВП, производных фенотиазина, трициклических антидепрессантов и ароматических противоэпилептических препаратов и т. д.

Дифференциальный диагноз проводится со склерозирующим холангитом, первичным билиарным холангитом, болезнью Ходжкина и другими. СИЖП — гистологический диагноз, однако его можно заподозрить на основании вышеперечисленных клинических признаков и лабораторных данных.

Синдром синусоидальной обструкции (веноокклюзионнная болезнь печени)

Синдром синусоидальной обструкции (веноокклюзионнная болезнь печени) — редкая форма поражения печени, возникающая после циторедуктивной терапии перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, воздействия некоторых противоопухолевых препаратов (оксалиплатин**, гемтузумаб озогамицин, ИКТ и др.), а также пирролизидиновых алкалоидов. Частота синдрома синусоидальной обструкции колеблется от 8,3 до 54% на фоне применения противоопухолевых режимов на основе оксиплатина, например, FOLFOX, FOLFIRI для лечения колоректального рака.

Диагностика этого состояния — сложная задача, поскольку клинические критерии имеют низкую специфичность, а надежные неинвазивные биомаркеры отсутствуют. Считается, что в основе синдрома синусоидальной обструкции лежит повреждение синусоидальных эндотелиальных клеток, что приводит к дилатации и капилляризации синусоидов, фиброзу и обструкции центральных вен с узловой регенеративной гиперплазией и без нее.

Подумать о данном состоянии нужно, если у пациента на фоне применения определенных ЛС повышается уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сочетании с тромбоцитопенией. Развернутая клиническая картина включает увеличение печени и селезенки, желтуху.

Увеличение размеров селезенки коррелирует с увеличением степени синусоидального повреждения печени и может служить простым методом выявления пациентов, подверженных риску развития этой формы токсичности.

Индуцированное оксалиплатином** увеличение размеров селезенки следует рассматривать как потенциальную причину стойкой тромбоцитопении после лечения оксалиплатином**.

В редких ситуациях синдром синусоидальной обструкции на фоне применения противоопухолевых режимов на основе оксалиплатина** приводит к портальной гипертензии (ПГ) с развитием варикозного расширения вен пищевода и желудка с риском кровотечений, массивного асцита и панцитопении. Такие пациенты могут требовать хирургического и эндоскопического лечения.

Лекарственно-индуцированная острая печеночная недостаточность (ЛИ-ОПН)

ЛИ-ОПН — состояние, при котором потеря функции гепатоцитов происходит в течение нескольких дней или недель и сопровождается развитием ПЭ и коагулопатии под воздействием лекарственных препаратов, БАД или фитопродуктов. При этом пациенты не имеют истории хронического заболевания печени.

Согласно международным литературным данным, около 39–60% ЛИ-ОПН связано с передозировкой парацетамола**, 46% — с приемом противомикробных препаратов системного действия и других лекарственных препаратов и БАД.

Время манифестации ЛИ-ОПН и особенности ее клинического течения зависят от причинного ЛС. Например, при передозировке парацетамола** клиническая картина реализуется через несколько часов; на фоне применения изониазида** наблюдается подострое течение ЛИ-ОПН, а ПЭ обычно возникает как минимум через 2–4 нед. от начала заболевания.

При ЛИ-ОПН всегда развивается гепатоцеллюлярный тип повреждения печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз и билирубина. К лабораторным признакам нарушения синтетической функции печени относится гипокоагуляция. ЛИ-ОПН вследствие передозировки парацетамола** характеризуется очень высоким уровнем сывороточных трансаминаз, нередко достигающим >10 000 МЕ/л в сочетании с незначительным повышением уровня билирубина (<5 мг/дл).

Клиническая картина ЛИ-ОПН:

Общие симптомы: утомляемость, тошнота, потеря аппетита, дискомфорт в области правого подреберья.

По мере нарастания печеночной недостаточности присоединяются желтуха, потемнение мочи, различная степень тяжести ПЭ вплоть до комы и отека мозга, гипокоагуляция с геморрагическим синдромом.

Специфическая терапия проводится для ЛИ-ОПН на фоне передозировки парацетамолом** (см. раздел 3). Тяжелые случаи ЛИ-ОПН могут требовать ТП (см. раздел «3.3 Хирургическое лечение»).