- ID:
- 297_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C44
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 09.10.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
БСЛУ – биопсия сторожевых лимфатических узлов (в НМУ Биопсия лимфатического узла)
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ВПО – выявленный первичный очаг
в/в – внутривенно
ДИ – доверительный интервал
КМ – карцинома Меркеля
КТ – компьютерная томография
ЛАЭ – лимфаденэктомия
ЛТ – лучевая терапия
ЛУ – лимфатические узлы
ЛФК – лечебная физическая культура
МКА – моноклональные антитела (код АТХ-классификации: L01XС)
МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
МРТ – магнитно-резонансная томография
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита человека
УЗИ – ультразвуковое исследование
AJCC – Американский объединенный комитет по раку
AUC – площадь под кривой «концентрация в плазме–время» (мг/мл × мин)
MCPyV – полиомавирус клеток Меркеля
UICC – Союз международного контроля над раком
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
Термины и определения
Адъювантная химиотерапия – химиотерапия, применяемая после локального воздействия на опухоль в целях эрадикации или длительного подавления микрометастазов.
Биопсия сторожевого лимфатического узла – метод получения гистологического материала из лимфатического узла, который считается первым на пути лимфогенного распространения опухоли. Наличие или отсутствие метастазов определяет показания к выполнению лимфаденэктомии в полном объеме.
Буст – дополнительное облучение опухоли или ложа удаленной опухоли.
Иммуногистохимическое исследование – метод микроскопического исследования тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ и основанный на обработке срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому веществу (антигену).
Инцизионная панч-биопсия – метод получения образца тканей кожи на всю его толщину, при этом латеральные края резекции могут содержать элементы опухоли (или невуса). Выполняется при помощи специальной панч-иглы (диаметром от 1 до 5 мм). Применяется в исключительных случаях, когда эксцизионная биопсия не может быть применена.
Местно-распространенный неоперабельный процесс – распространение опухоли ограничено одной областью, но в связи с обширным поражением выполнение радикального хирургического вмешательства невозможно.
PD1 – рецептор программируемой смерти 1.
Блокатор PD1 – моноклональное антитело, блокирующее взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами.
Системная химиотерапия – введение препаратов внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно, рассчитанное на общий противоопухолевый эффект.
Транзиторные метастазы – метастазы, располагающиеся между первичной опухолью и регионарным коллектором либо дистальнее первичной опухоли.
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – шкала оценки общего состояния онкологического больного до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе (рекомендована Восточной кооперативной онкологической группой).
Предреабилитация (prehabilitation) – реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).
I этап реабилитации – реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.
II этап реабилитации – реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период течения заболевания, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений течения заболевания.
III этап реабилитации – реабилитация в ранний и поздний реабилитационный периоды, период остаточных явлений течения заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, кабинетах логопеда (учителя-дефектолога), оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе в условиях санаторно-курортных организаций).
Эксцизионная биопсия новообразования кожи – метод получения образца тканей кожи, при котором новообразование удаляется тотально (целиком) с небольшим (1–3 мм) захватом прилежащих здоровых тканей. Такой способ получения морфологического материала является предпочтительным при подозрении на меланому кожи.
1. Краткая информация
1.1 Определение
Карцинома Меркеля (КМ) – редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой (в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)).
Описаны также редкие локализации КМ: слизистые оболочки в области головы и шеи, половые органы
1.2 Этиология
Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:
возраст старше 65 лет. Средний возраст большинства (71,6 %) пациентов на момент постановки диагноза составляет 69–70 лет, при этом наблюдается 5–10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;
воздействие ультрафиолетового излучения;
состояние иммуносупрессии организма. Отмечено 2–3-кратное увеличение риска развития КМ среди пациентов, страдающих синдромом приобретенного иммунодефицита человека (СПИД);
~5-кратное увеличение среди пациентов после трансплантации органа;
15,7-кратное увеличение риска развития КМ у пациентов с B-клеточными неоплазиями.
В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства о возможном вирусном онкогенезе. Впервые был идентифицирован полиомавирус, который был назван «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV). Его последовательности были обнаружены в 8 (80 %) из 10 образцов КМ, но только в 5 (8 %) из 59 контрольных образцов из различных участков тела и в 4 (16 %) из 25 контрольных образцов кожи. Авторы описали, что в 6 из 8 MCPyV-позитивных образцов КМ вирусная ДНК была найдена встроенной в геном опухоли. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что MCPyV может быть фактором развития КМ. Исследования КМ и MCPyV, а также других факторов риска значительно расширили наши знания о патогенезе КМ, но клетки происхождения до сих пор неизвестны. Клетки Меркеля, или нейроэндокринные клетки кожи, как полагают, могут быть источником происхождения КМ из-за их фенотипического сходства. Однако по нескольким причинам, например, гетерогенной дифференциации КМ и постмитотического характера клеток Меркеля, маловероятно, что КМ развивается из дифференцированных клеток Меркеля. Кожные стволовые клетки, вероятно, эпидермального происхождения, могут быть клетками, из которых развивается КМ. Вопрос о клетках, из которых происходит КМ, все еще должен быть решен в будущих исследованиях.
1.3 Эпидемиология
Карцинома Меркеля в России не выделена в отдельную нозологическую единицу, показатели заболеваемости и смертности регистрируются для С44 в целом (рак кожи, кроме меланомы). В то время как в США ежегодно регистрируется порядка 1500 новых случаев КМ в год, в странах Европейского союза – ~2500. Таким образом, с учетом численности населения США, стран Европейского союза и России можно предполагать порядка 650 новых случаев КМ в год.
1.4 Кодирование по МКБ 10
C44 Другие злокачественные новообразования кожи
C44.0 Кожи губы
C44.1 Кожи века, включая спайку век
C44.2 Кожи уха и наружного слухового прохода
C44.3 Кожи других и неуточненных частей лица
C44.4 Кожи волосистой части головы и шеи
C44.5 Кожи туловища
C44.6 Кожи верхней конечности, включая область плечевого пояса
C44.7 Кожи нижней конечности, включая тазобедренную область
C44.8 Поражения кожи, выходящие за пределы одной и более вышеуказанных локализаций
C44.9 Злокачественные новообразования кожи неуточненной области
1.5 Классификация
Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2018 г.)
8247/3 Карцинома Меркеля
Стадирование карциномы Меркеля по системе TNM
Стадирование карциномы Меркеля по классификации TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC)/Союза международного контроля над раком (UICC) 8-го пересмотра (2017 г.). Для процедуры стадирования карциномы Меркеля выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала для морфологической верификации диагноза обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра, инструментальных исследований и процедуры биопсии сторожевого лимфатического узла. Для КМ используется единая классификация.
Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли и содержит следующие градации.
Первичная опухоль (pT)
UICC TNM 8 pT идентична T.
pTX Первичная опухоль не может быть оценена
pT0 Нет данных о наличии первичной опухоли (метастазы в ЛУ/отдаленные метастазы без выявления первичного очага (ВПО))
pTis In situ первичная опухоль
pT1 ≤2 см в наибольшем измерении
pT2 >2 см, но ≤5 см в наибольшем измерении
pT3 >5 см в наибольшем измерении
pT4 Первичная опухоль прорастает подлежащие ткани, такие как мышца, кость или хрящ
NB. Измерение при морфологическом исследовании возможно, если нет данных клинического осмотра/обследования
Регионарные лимфатические узлы (N) - критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах
NX Регионарные ЛУ не могут быть оценены
N0 Отсутствие метастатического поражения регионарных ЛУ
N1 Метастазы в регионарные ЛУ
N2 Транзиторные метастазы без метастатического поражения регионарных ЛУ
N3 Транзиторные метастазы и метастатическое поражение регионарных ЛУ
Регионарные лимфатические узлы (pN) – патологическая/морфологическая стадия
pNX Регионарные ЛУ не могут быть оценены
pN0 Отсутствие метастатического поражения ЛУ при морфологическом исследовании
pN1 Метастатическое поражение регионарных ЛУ при морфологическом исследовании
pN1a(sn) Микрометастазы, выявленные при биопсии сторожевых лимфатических узлов (БСЛУ)
pN1a Микрометастазы, выявленные при выполнении лимфаденэктомии (ЛАЭ)
pN1b Макрометастазы в ЛУ (клинически выявленные)
pN2 Транзиторные метастазы без метастатического поражения регионарных ЛУ*
pN3 Транзиторные метастазы и метастатическое поражение регионарных ЛУ*
*Метастазы, располагающиеся (1) между первичной опухолью и регионарным коллектором либо (2) дистальнее первичной опухоли.
Для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой), регионарными лимфатическими узлами следует считать:
голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные, шейные и надключичные лимфатические узлы;
грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы;
верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы;
живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы;
нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы;
край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы.
В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфатические узлы с обеих сторон могут считаться регионарными.
При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.
Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов
М0 Отдаленных метастазов нет
М1 Наличие отдаленных метастазов
М1a Наличие отдаленных метастазов в кожу, подкожную клетчатку и отдаленные ЛУ
М1b Наличие отдаленных метастазов в легкие
М1с Наличие отдаленных метастазов в другие висцеральные органы
Группировка критериев TNM для определения стадии карциномы Меркеля представлена в таблице 1 (клиническая) и таблице 2 (морфологическая).
Таблица 1. Группировка критериев TNM для определения стадии КМ, клиническая
Стадия | T | N | M |
|---|---|---|---|
Стадия 0 | Tis | N0 | M0 |
Стадия I | T1 | N0 | M0 |
Стадия IIA | T2, T3 | N0 | M0 |
Стадия IIB | T4 | N0 | M0 |
Стадия III | Любая T | N1, N2, N3 | M0 |
Стадия IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Таблица 2. Группировка критериев TNM для определения стадии карциномы Меркеля, морфологическая
Стадия | T | N | M |
|---|---|---|---|
Стадия 0 | Tis | N0 | M0 |
Стадия I | T1 | N0 | M0 |
Стадия IIA | T2, T3 | N0 | M0 |
Стадия IIB | T4 | N0 | M0 |
Стадия IIIA | T0 | N1b | M0 |
T1, T2, T3, T4 | N1a(sn), N1a | M0 | |
Стадия IIIB | T1, T2, T3, T4 | N1b, N2, N3 | M0 |
Стадия IV | Любая Т | Любая N | M1 |
Метастазы карциномы Меркеля без выявленного первичного очага в периферические лимфатические узлы одного региона следует стадировать как IIIА стадию (таблица 2).
Комментарий: отличия обновленной системы стадирования 8-го пересмотра от предыдущей версии.
1. Для новой системы стадирования важно указать, как была определена стадия заболевания: клинически или патологически/морфологически. Это важно в отношении риска развития рецидива заболевания и выживаемости пациентов. Например, если ЛУ определены только как клинически отрицательные (т. е. врач не может выполнить пациенту БСЛУ или направить в центр, где это смогут сделать), то это менее точно, чем патологически/морфологически отрицательные ЛУ, поскольку микрометастазы в ЛУ при КМ определяются у одной трети пациентов с клинически отрицательными ЛУ. Поскольку морфологическая диагностика и отрицательный морфологический статус ЛУ при БСЛУ являются более точными, пациенты, у которых ЛУ определены таким образом, имеют более низкий шанс рецидива/прогрессирования по сравнению с клинически отрицательными пациентами, потому что одна треть из них на самом деле уже имеет ранние проявления в ЛУ, которые мы не можем выявить клинически.
2. Пациенты исходно с метастазами в ЛУ без ВПО теперь стадируются отдельно от пациентов с метастазами в ЛУ и «известной» первичной опухолью. Существует много исследований, в которых показано, что пациенты с метастазами в ЛУ без ВПО имеют лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами с известной первичной опухолью. По этой причине эти 2 подтипа III стадии заболевания разделены.
1.6 Стадирование
Клиническая картина неспецифична, и заподозрить КМ до морфологической верификации крайне трудно. Как правило, пациент указывает на появление безболезненного, единичного, однородного, не изъязвленного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета (иногда без изменения цвета кожных покровов), которое быстро растет (в 2 раза и более за последние 3 месяца). Наиболее часто образования располагаются на подверженных инсоляции участках кожных покровов (голова, шея, конечности), при этом кожа часто может быть не изменена. Иногда может наблюдаться изъязвление опухолевого образования, а также мультифокальное распространение заболевания. В 50 % случаев КМ расположена в области головы и шеи, в 40 % – на коже конечностей, в 10 % – на коже туловища и половых органов. Имеются случаи локализации на слизистой оболочки влагалища и др..
Таким образом, следует подчеркнуть важный клинический признак – быстрый рост безболезненного новообразования на коже без характерных дермоскопических признаков (которые бы могли отнести его к доброкачественным новообразованиям или к другим злокачественным опухолям кожи). Такое новообразование должно вызвать у врачей первичного контакта (врачей общей практики, терапевтов, хирургов или дерматологов) подозрение на злокачественное новообразование и потребность в морфологической (гистологической или менее предпочтительно - цитологической) верификации.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у всех пациентов при подозрении на злокачественное новообразование кожи (КМ) с целью выявления факторов риска и факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичной профилактики. Как правило, пациент указывает на появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 раза и более за последние 3 мес). Наиболее часто образования располагаются на подверженных солнцу участках кожных покровов (голова и шеи, конечности).
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется всем пациентам, как при подозрении на злокачественное новообразование кожи (КМ), так и при установленном диагнозе производить тщательный физикальный осмотр врачом-онкологом, включающий осмотр всех кожных покровов пациента, периферических ЛУ в целях определения клинической стадии заболевания, а также в целях выявления других возможных опухолей кожи.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: при осмотре необходимо обратить внимание на размер образования кожи, изменение цвета и поверхности кожного покрова над образованием, наличие/отсутствие инфильтрации окружающих тканей, подвижности образования по отношению к подлежащим тканям, а также на размер и консистенцию регионарных ЛУ. Также важным является оценка наличия/отсутствия первично-множественного поражения, а также других злокачественных новообразований кожи. У пациентов с КМ чаще других (около 55 % случаев) выявляются другие злокачественные новообразования, наиболее часто это другие опухоли кожи: плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак кожи, меланома и другие предопухолевые поражения кожи (актинический кератоз).
Рекомендуется по результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования в случае наличия подозрительного новообразования на коже направить/ выполнить инвазивную диагностику (биопсию) для морфологической верификации (см. блок-схему 1).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
2.3 Лабораторные исследования
Не рекомендуется до морфологической верификации диагноза проведение лабораторной диагностики, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного выполнения биопсии. При подтверждении диагноза рекомендуется выполнять тесты различного объема (табл. 3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).
Рекомендуется у всех пациентов в качестве «золотого стандарта» проводить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала кожи с применением иммуногистохимических методов - иммуногистохимическое типирование материала с моноклональными антителами - цитокератин 20.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –2).
Комментарий: при необходимости дифференциальной диагностики с другими злокачественными опухолями также может принести пользу иммуногистохимическое определение экспрессии в опухоли тиреоидного фактора транскрипции 1, маркерам нейроэндокринной дифференцировки – хромогранину А, синаптофизину, CD56 и антигену клеточной пролиферации Ki-67 1, 57-67, 25, 159, 160].
Рекомендуется всем пациентам с локальными формами КМ выполнение врачом-онкологом или врачом-хирургом БСЛУ у всех пациентов с первичной опухолью (или сформировавшемся рубце после эксцизионной биопсии первичной опухоли) в отсутствии клинических данных о наличии метастатического поражения ЛУ для оценки состояния регионарных ЛУ и последующего стадирования.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2).
Рекомендуется всем пациентам с подтвержденным диагнозом КМ, у которых было выполнена БСЛУ, проводить врачом-патологоанатомом патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала сторожевого лимфоузла с применением иммуногистохимических методов (определение цитокератина 20) удаленного сторожевого ЛУ для подтверждения или исключения метастатического поражения лимфатического узла.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4).
Рекомендуется при подтверждении у пациента диагноза КМ на основании результатов биопсии и патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала выполнять лабораторные диагностические исследования в объеме в зависимости от стадии заболевания (табл. 3).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).
2.4 Лабораторная диагностика
Рекомендуется после установления диагноза в отсутствие любых жалоб и симптомов для выявления скрытых метастазов выполнять инструментальные диагностические исследования различного объема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и гистологического заключения), отражающей риск выявления регионарных и отдаленных метастазов.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств –5).
Рекомендуется при наличии симптомов метастазирования проводить инструментальные диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) в полном объеме вне зависимости от стадии заболевания для своевременного выявления метастазов карциномы Меркеля.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).
Таблица 3. План обследования в зависимости от результатов биопсии новообразования кожи и клинического осмотра
Физикальный осмотр | Инструментальная диагностика | Лабораторная диагностика | ||
|---|---|---|---|---|
0, I, II | Да | • ультразвуковое исследование (УЗИ) регионарных ЛУ и первичной опухоли* • Лучевая диагностика рекомендуется в полном объеме | Нет | Да |
III | Да | • УЗИ регионарных ЛУ и первичной опухоли • Лучевая диагностика в полном объеме | Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический при необходимости | Не применимо |
IV | Да | • УЗИ регионарных ЛУ и первичной опухоли • Лучевая диагностика в полном объеме • Магнитно-резонансная томография(МРТ) головного мозга с контрастированием (внутривенным, (в/в)) (при наличии жалоб со стороны центральной нервной системы) | Общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический | Не применимо |
Рекомендуется при подтверждении (морфологической верификации) диагноза КМ по данным биопсии использовать диагностические мероприятия, представленные в табл. 3, с целью выявления распространенности опухолевого процесса.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).
Рекомендуется выполнять оптимальный объем лучевой диагностики: позитронная эмиссионная томография совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП с контрастированием (ПЭТ-КТ с в режиме «все тело» и в/в контр.) для оценки состояния органов грудной, брюшной полости и малого таза –.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств –1).
Рекомендуется в качестве альтернативного метода диагностики компьютерная томография (КТ) органов грудной, брюшной полости и малого таза с контрастированием. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявлены противопоказания к введению рентгеноконтрастных средств, содержащих йод. В этом случае КТ с в/в контрастированием допускается заменить на МРТ с в/в контрастированием.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2).
Комментарий: план лечения не следует составлять до получения данных о распространенности опухолевого процесса. ПЭТ-КТ является стандартом уточняющей диагностики при КМ в большинстве развитых стран. Использование позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ для оценки распространенности опухолевого процесса меняет стадию в 22 % случаев. Метаанализ 6 исследований продемонстрировал 90 % чувствительность и 98 % специфичность метода. На практике данное исследование отчасти может быть заменено выполнением КТ органов грудной, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием.
Если оптимальный объем лучевой диагностики не может быть проведен в течение 4 нед после установления диагноза, КТ органов грудной полости допускается заменить на рентгенографию органов грудной полости, а КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием – на УЗИ органов брюшной полости и малого таза.
Рекомендуется выполнять пациентам с наличием клинических проявлений (жалоб) со стороны центральной нервной системы врачом-радиологом с целью исключения метастатического поражения головного мозга МРТ головного мозга с контрастированием (в/в), за исключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ головного мозга с в/в контрастированием.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4).
Комментарий: в случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с в/в контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес) допускается выполнить КТ головного мозга с в/в контрастированием. Выполнение КТ головного мозга без в/в контрастирования не рекомендуется.
Рекомендуется выполнить сцинтиграфию костей всего тела (остеосцинтиграфию) всем пациентам с установленным диагнозом КМ при подозрении на метастатическое поражение костей скелета для оценки степени распространенности КМ.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –2).
Комментарий: при локальных формах КМ сцинтиграфия костей всего тела выполняется в случае наличия болей в костях либо при повышенном уровне щелочной фосфатазы.
С учетом данных гистологического заключения и клинического осмотра.
Проводится в отдельных центрах. Процедура должна быть выполнена не позднее 3 мес после установления диагноза. Для стадии 0 – не требуется.
2.5 Инструментальная диагностика
Рекомендуется для морфологической верификации диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительной на злокачественное новообразование кожи (без клинических или дерматоскопических патогномоничных признаков) с отступом не более 5 мм.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: эксцизионная биопсия является рекомендуемым стандартом для установления диагноза меланомы кожи. В виду того, что КМ не имеет специфической клинической или дерматоскопической картины, консенсусным образом рекомендуется использовать тот же подход, что и для меланомы кожи. Однако в ряде клинических ситуаций (например, обширный участок поражения и т.д.) выполнение эксцизионной биопсии всего новообразования сопряжено со значительными трудностями и неоправданной хирургической травмой для пациента. В этом случае безопасно выполнить инцизионную (или панч) биопсию на всю толщину кожи. По данным систематического обзора 9 исследований, в том числе рандомизированных контролируемых исследований, выполнение инцизионной биопсии меланомы не оказывает отрицательного влияния на прогноз. Аналогичных данных по КМ не представлено.
Рекомендуется ориентировать разрезы кожи при проведении эксцизионной биопсии в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не по кожным линиям или естественным складкам) так, чтобы повторное иссечение рубца (если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: С учетом орфанного статуса заболевания клинических исследований для карциномы Меркеля не представлено, данные рекомендации основываются на общих принципах и подходах при немеланомных опухолях кожи и меланоме.
Рекомендуется в случае подтверждения диагноза КМ рубец после биопсии иссечь с большим отступом (до 2 см) в сроки до 4–8 недель (см. раздел 3.1).
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Рекомендуется всем пациентам выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного материала до начала лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется выполнение патолого-анатомического исследования операционного материала кожи (при хирургическом лечении) (патолого-анатомическое исследование операционного материала первичной опухоли проводить в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей кожи ВОЗ для определения биологических характеристик опухоли и патоморфологической стадии).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Для первичных опухолей обязательно указание размера первичного очага и его распространение на подлежащую мышцу, фасцию, кость или хрящ.
При формировании заключения по результатам патолого-анатомического исследования операционного материала (метастазов КМ в регионарные ЛУ):
1) количество удаленных ЛУ;
2) количество пораженных ЛУ;
3) характер поражения ЛУ:
– частичное поражение (количество ЛУ);
– полное поражение (количество ЛУ);
– прорастание капсулы (количество ЛУ).
Цитологическое исследование микропрепарата кожи. Анализ цитологического материала НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина показал, что опухоль имеет характерную цитологическую картину. Поэтому применение цитологического метода представляется целесообразным. Как правило, производится тонкоигольная аспирационная биопсия как первичной опухоли, так и метастатических очагов с последующим цитологическим исследованием. Мазки высушивают на воздухе, затем фиксируют в краске Лейшмана, докрашивают смесью азура и эозина. В первую очередь, при малом увеличении микроскопа это очень плотный клеточный инфильтрат, преимущественно из округлых недифференцированных клеток, расположенных солидно; а также на отдельных участках могут встречаться структуры, сходные с железистыми. Как правило, даже при малом увеличении отмечается большое количество митозов. При большом увеличении микроскопа отличительными чертами опухоли являются отчетливо выраженные признаки злокачественности клеток, признаки нейроэндокринной дифференцировки (сходство с мелкоклеточным раком легкого), наличие характерных перинуклеарных глобул, большое количество митозов. Спектр морфологического разнообразия КМ варьирует от плотного клеточного инфильтрата до разрозненно лежащих клеток и плотных скоплений из разрушенных пикнотичных ядер. При типичной картине КМ цитоплазма отсутствует либо определяется в виде узкого ободка, однако встречаются варианты с более обильной цитоплазмой, где более отчетливо выявляется эпителиальная природа клеток. В клинической практике можно использовать и другие гематологические краски. При необходимости можно использовать иммуноцитохимический метод исследования с набором антител для нейроэндокринных опухолей.
3. Лечение
Рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача-анестезиолога-реаниматолога и др.).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3.1. Лечение локальных стадий заболевания (I-II)
Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с КМ I–II стадией.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: по показаниям дополнительно проводится адъювантная лучевая терапия (ЛТ). Размер отступа от видимого края опухоли (не менее 1 см и не более 2 см) следует определять исходя из клинической целесообразности. Отступы от видимых краев опухоли (или рубца после ранее проведенной эксцизионной биопсии) не рекомендуется расширять более чем на 2 см, так как это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, различным видам сложной пластики). В то время как послеоперационная ЛТ на область первичной опухоли, начатая сразу после заживления послеоперационной раны, может значительно улучшить прогноз.
Рекомендуется при КМ I–II стадии (T1-4N0M0) выполнение хирургического лечения – широкое иссечение новообразования кожи (или послеоперационного рубца после эксцизионной биопсии) с БСЛУ.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: Хирургическое лечение необходимо выполнять в течение 15 дней от момента морфологической верификации (при наличии показаний к хирургическому лечению и отсутствии противопоказаний).
Рекомендуется широкое иссечение новообразования кожи (или послеоперационного рубца после эксцизионной биопсии) производить с отступом в пределах 1–2 см от видимых краев опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
Рекомендуется при КМ II стадии в послеоперационном периоде проводить ЛТ на область удаленной первичной опухоли (см. табл. 5).
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Рекомендуется при проведении лучевой терапии использовать болюс (толщина 0,5-1см) для достижения адекватной кожной дозы. При выборе объёма облучения оптимальным является отступ от ложа удалённой опухоли 5 см, если это клинически возможно в связи с анатомическими ограничениями.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Таблица 5. Рекомендуемые дозы ЛТ у пациентов КМ II стадии
Первичный очаг после хирургического лечения (данные патологоанатомического исследования операционного материала) | Рекомендуемая доза ЛТ, Гр |
|---|---|
Края резекции без признаков опухолевого роста | 50–56 |
В крае резекции микроскопические признаки опухолевого роста | 56–60 |
Макроскопически измененные края резекции/нерезектабельный первичный очаг | 60–66 |
Комментарий: сроки начала адъювантной ЛТ должны быть в рамках 4-6 недель, но не более 8 нед с момента хирургического лечения (в случае полного заживления операционного рубца). Наличие лимфоцеле не является причиной задержки начала ЛТ (возможно регулярная эвакуация лимфы хирургами). По возможности, необходимо стремиться к более раннему началу проведения адъювантной ЛТ после хирургического лечения.
Не рекомендуется проведение адъювантного лекарственного лечения (химиотерапии, иммунотерапии и т.д.), так как в исследованиях не была показана польза от такой терапии у больных с I–II стадиями заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
3.2. Лечение больных с резектабельной III стадией заболевания
Рекомендуется при КМ III стадии (ТлюбаяN1–2M0) (или эквиваленте III стадии – при метахронно выявленных метастазах в регионарные ЛУ) выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1–2 см (если не была удалена ранее) от видимых краев опухоли..
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется при КМ III стадии (ТлюбаяN1–2M0) (или эквиваленте III стадии – при метахронно выявленных метастазах в регионарные ЛУ) выполнение полной регионарной ЛАЭ при клинически определяемых ЛУ или после БСЛУ в случае его поражения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: пациентам с КМ III стадии при проведении ЛАЭ рекомендуется выполнять максимально полное удаление подкожно-жировой клетчатки анатомической области, в ЛУ которой выявлены метастазы КМ (например, Ib–V уровни клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I–III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые ЛУ). При клинически определяемом поражении глубоких паховых ЛУ большое внимание следует уделить наружным подвздошным ЛУ. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых ЛУ (более 3) или поражения узла Пирогова–Розенмюллера–Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных ЛУ.
Не рекомендуется проведение адъювантного лекарственного лечения (химиотерапия, иммунотерапии и т.д.), так как в исследованиях не была показана польза от такой терапии у больных с III стадией заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: увеличения выживаемости не было продемонстрировано ни в одном из доступных ретроспективных исследований. Однако индивидуально при III стадии заболевания может быть рассмотрено (при отсутствии противопоказаний) назначение адъювантной ХТ по схеме EC или EP в случае молодого возраста пациента, отрицательных морфологических факторах: поражение более 4 ЛУ, выход опухолевых клеток за пределы капсулы ЛУ.
Рекомендуется пациентам с III стадией КМ проведение ЛТ (принципы и клинические сценарии описаны в табл. 6) в адъювантом режиме (см. табл. 6,) для лучшего местного и регионарного контроля над болезнью и снижения частоты рецидивов заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –3).
Таблица 6. Рекомендуемые дозы ЛТ у больных с III стадией КМ
Регионарные ЛУ (различные клинические сценарии) | Рекомендуемая доза ЛТ, Гр |
|---|---|
БСЛУ или ЛАЭ не выполнялись: | |
клинически неизмененные (но есть риск наличия субклинических проявлений) | 46–50 |
клинически определяемые метастазы в регионарных ЛУ | 60–661, 2 |
БСЛУ выполнена, ЛАЭ не выполнялась: | |
негативная БСЛУ: подмышечная и паховая области | ЛТ не показана |
негативная БСЛУ: область головы и шеи (риск ложноотрицательного результата БСЛУ) | 46–50 |
микроскопически N+ при БСЛУ: подмышечная и паховая области | 50 |
микроскопически N+ при БСЛУ: область головы и шеи | 50–56 |
Выполнена ЛАЭ: | |
ЛАЭ: подмышечная и паховая области | 50–543 |
ЛАЭ: область головы и шеи | 50–60 |
1Рекомендовано выполнение ЛАЭ при клинически измененных подмышечных или паховых ЛУ с последующей ЛТ по показаниям.
2Методика поэтапного сокращения размеров полей облучения.
3ЛТ после хирургического лечения показана в случае множественных метастазов в ЛУ или при распространении за пределы капсулы ЛУ.
Комментарий: сроки начала адъювантной ЛТ должны быть в рамках 8 нед с момента хирургического лечения, в случае отсутствия послеоперационных осложнений. По возможности, необходимо стремиться к более раннему началу проведения адъювантной ЛТ после хирургического лечения.
3.3. Лечение пациентов с метастатической и нерезектабельной карциномой Меркеля (III нерезектабельная – IV)
Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. приложение Г1), наличия сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни для выбора оптимального варианта лечения (ХТ или иммунотерапия, или поддерживающая терапия и др.).
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Рекомендуется при метастатической и нерезектабельной КМ (ТлюбаяNлюбаяM1) проведение системной лекарственной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: Рекомендуемый срок начала лекарственной терапии – в течение 15 дней от момента выявления метастатической и/или нерезектабельной формы КМ, при отсутствии противопоказаний к лечению или ограничений со стороны сопутствующей патологии.
Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (ТлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 1-й или последующих линий использование моноклональных антител (МКА) блокаторов PD1 (#пембролизумаб** (АТХ – L01XC18), #ниволумаб** (АТХ – L01XC17)) и МКА блокаторов PDL1 (ATX – L01XC31) (табл. 7)
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).
Таблица 7. Схемы иммунотерапии, применяемые для лечения метастатической и нерезектабельной КМ в 1-й (или последующих) линии терапии
Препарат | Схема |
|---|---|
#Пембролизумаб** | 2 мг/кг путем 1 раз в 21 день путем 30-минутной в/в инфузии каждые 200 мг в/в 1 раз в 21 день путем 30-минутной в/в инфузии 400 мг в/в 1 раз в 21 день путем 30-минутной в/в инфузии |
#Ниволумаб** | 240 мг 1 раз в 14 дней путем 60-минутной в/в инфузии 480 мг 1 раз в 28 дней путем 60-минутной в/в инфузии [177, 181 |
Авелумаб** | 10мг/кг путем 60-минутной в/в инфузии каждые 2 нед. 800 мг 1 раз в 14 дней путем 60-минутной в/в инфузии |
Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (ТлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 1-й линии (при отсутствии противопоказаний к лечению) рассмотреть вариант комбинации EP либо комбинации EC (табл. 8).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется при метастатической КМ IV стадии (ТлюбаяNлюбаяM1) в качестве терапии 2-й линии, а также в качестве схем резерва следующие варианты: CAV, топотекан в монорежиме, этопозид** в монорежиме (см. табл. 7).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Таблица 8. Режимы химиотерапии, используемые при лечении метастатической и нерезектабельной КМ
Режим ХТ | Источники | |
|---|---|---|
1-я линия терапии | ||
EP | #Этопозид** 120 мг/м2 в/в инфузия с 1-го по 3-й дни, #цисплатин** 60–80 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день. Начало очередного курса на 22-й день | |
EC | #Этопозид** 100–120 мг/м2 в/в инфузия с 1-го по 3-й дни, карбоплатин** AUC 5–6 в/в инфузия в 1-й день. Начало очередного курса на 22-й день | |
2-я линия терапии | ||
CAV | #Циклофосфамид** 1000 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день, #доксорубицин** 50 мг/м2 в/в в 1-й день #винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день. Начало очередного курса на 22-й день | |
Схемы резерва | ||
#Топотекан | 1,5 мг/м2 в/в инфузия с 1-го по 5-й дни. Начало очередного курса на 22-й день | |
#Этопозид** | 50 мг/м2 с 1-й по 21-й день р.о. Начало очередного курса на 29-й день | |
Комментарий: с учетом орфанного статуса заболевания крупных рандомизированных клинических исследований для химиотерапии нет, исторически с учетом фенотипической схожести используются схемы, рекомендованные для лечения мелкоклеточного рака легкого. Стандартом химиотерапии при КМ является сочетание этопозида** с цисплатином** или карбоплатином** (схемы ЕР/ЕС). Карбоплатин** используется у ослабленных пациентов и при нарушении функции почек. Обычно проводится 6 циклов ХТ 1-й линии. Каждые 2–3 курса проводится контрольное обследование для оценки эффекта. При прогрессировании процесса, которое развилось в течение 6 мес после окончания ХТ 1-й линии, проводят ХТ 2-й линии в соответствии с указанными схемами. В случае если прогрессирование процесса развилось через 6 мес и более, то возможно вернуться к назначению ХТ, которая была использована в 1-ю линию (EC/EP). Как правило, проводят 4–6 циклов ХТ 2-й линии. Оценка эффекта лечения производится каждые 2 цикла ХТ. При дальнейшем прогрессировании процесса проводят ХТ схемами резерва (как правило, монотерапия топотеканом или этопозидом**).
При наличии клинических исследований в учреждении рекомендуется участие в клиническом исследовании.
Возможно использование МКА блокаторов PD1 (#пембролизумаб** (АТХ – L01XC18), #ниволумаб** (АТХ – L01XC17) и PDL1 (авелумаб** (АТХ-L01X31).
Лиганд программированной гибели 1 (PD-L1) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток КМ, а также на клетках микроокружения опухоли, предполагая возможность применения ингибиторов PD-1 и PD-L1 в лечении этой патологии, что было подтверждено данными нескольких клинических исследований. Частота объективных ответов анти-PD-1- и анти-PD-L1-антител варьировала от 32 % при использовании во 2-ю и последующие линии до 71,4 % при использовании в 1-ю линию терапии с показателями 6-месячной выживаемости без прогрессирования 40 % и 67 % соответственно и ожидаемой 1-летней выживаемости без прогрессирования 30 % при использовании во 2-ю и последующие линии терапии. На основании этих данных впервые в мире в 2017 г. было зарегистрировано анти-PD-L1-антитело (авелумаб**) для лечения пациентов с метастатической и/или неоперабельной КМ. В последующем был зарегистрирован #пембролизумаб**. Схемы использования представлены в табл. 10.
При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5 % от расчетных.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется пациентам с распространенной стадией КМ с паллиативной целью проведение ЛТ по показаниям. Показанием при лечении метастатической болезни может быть уменьшение объема опухолевого поражения (в том числе в сочетании с ХТ или иммунотерапией) или купирование болевого синдрома. С паллиативной целью можно использовать широкий спектр схем фракционирования, включая менее длительные схемы фракционирования, такие как 30Гр за 10 фракций, 20Гр за 4-5 фракций или 8Гр 1 фракция.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
3.4. Обезболивание
Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов карциномой Меркеля с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».