Гломерулярные болезни: фокально-сегментарный гломерулосклероз

ID:

816_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

N00.1, N01.1, N02.1, N03.1, N04.1, N05.1, N06.1, N07.1, N18.1, N18.2, N18.3, N18.4, N18.5, N18.9

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

21.11.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Национальная Ассоциация нефрологов

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина-II (АТХ классификация: «Антагонисты рецепторов ангиотензина II»)

ДИ – доверительный интервал

иАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АТХ классификация: «Ингибиторы АПФ»)

МА – мета-анализ

МКБ – Международная классификация болезней

ОПП – острое повреждение почек

ОР – относительный риск

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТПН – терминальная почечная недостаточность

ФСГС – фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХБП – хроническая болезнь почек

ЭМ – электронная микроскопия

Ig – иммуноглобулин

Термины и определения

Зависимость от ингибиторов кальциневрина – возникновение рецидива нефротического синдрома или нарастание суточной протеинурии >50% после снижения дозы или отмены ингибиторов кальциневрина при условии лечения в течение 12 месяцев.

Нефротический синдром – симптомокомплекс, обусловленный нарушением гломерулярного барьера с развитием массивной (нефротической) протеинурии, критериями которого являются: протеинурия ≥3,5 г/сут/1,73 м², гипоальбуминемия (альбумин в крови <30 г/л).

Нечасто рецидивирующий фокально-сегментарный гломерулосклероз – 1 обострение в течение 6 месяцев после наступления ремиссии или 1-3 обострения в течение 12 месяцев.

Полная ремиссия – снижение протеинурии до значений <300 мг/сут/1,73 м², нормализация уровня альбумина в крови, при отсутствии снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) >20% от исходной.

Резистентность к ингибиторам кальциневрина – отсутствие снижения суточной протеинурии или снижение ее <50% при условии длительности терапии >6 месяцев с достижением целевых уровней препаратов в крови.

Рецидив – нарастание протеинурии до значений ≥3,5 г/сут/1,73 м² у пациентов, достигших полной ремиссии, или увеличение суточной протеинурии на >50% с возвратом нефротического синдрома у пациентов после частичной ремиссии.

Стероид-зависимость – возникновение рецидива болезни после снижения дозы или отмены глюкокортикоидов.

Стероид-резистентность – отсутствие ремиссии после, как минимум, 4 недель терапии глюкокортикоидами.

Частичная ремиссия – снижение суточной протеинурии на ≥50% от исходной (с регрессом нефротического синдрома), при отсутствии снижения рСКФ >20% от исходной.

Часто рецидивирующий фокально-сегментарный гломерулосклероз – ≥2 обострений в течение 6 месяцев после наступления ремиссии в течение 12 месяцев.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – это форма гломерулопатии, которая клинически проявляется протеинурией или нефротическим синдромом, а морфологически характеризуется фокальным (в отдельных клубочках) и сегментарным (в отдельных капиллярных петлях) склерозом при световой микроскопии и распластыванием ножек подоцитов при электронной микроскопии (ЭМ).

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ФСГС развивается вследствие повреждения висцеральных эпителиальных клеток клубочка почек (подоцитов) и относится к группе «подоцитопатий». По патогенетическому механизму ФСГС можно разделить на первичный, вторичный (табл. 1) и генетически детерминированный. При первичном ФСГС распространенное повреждение подоцитов связывают с циркулирующими в крови «факторами проницаемости». Предполагают, что эти факторы вызывают структурно-функциональные изменения подоцитов, способствуют распластыванию их ножковых отростков, апоптозу и отслоению от базальной мембраны с нарушением гломерулярного барьера и развитием протеинурии. В качестве возможных факторов проницаемости рассматривают растворимые рецепторы активатора плазминогена урокиназного типа, кардиотрофин-подобный фактор-1, антитела к CD40 и другие, однако их значение в настоящее время не до конца не определено.

Вторичный ФСГС обычно возникает как адаптивная реакция с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации в ответ на абсолютное или относительное уменьшение массы действующих нефронов, а также вследствие прямого токсического влияния на подоцит лекарственных препаратов, токсинов или вирусов, и как следствие гиперфильтрации и гипертензии в оставшихся клубочках при других гломерулопатиях.

В условиях снижения массы действующих нефронов внутриклубочковая гипертензия и сопутствующая гипертрофия оставшихся клубочков способствуют на первых этапах компенсаторному поддержанию необходимой скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако в дальнейшем «гипертоническое» повреждение приводит к постепенному склерозированию оставшихся клубочков. Абсолютное снижение количества нефронов отмечается в случае наличия единственной почки при рождении (агенезия, гипоплазия почки и др. аномалии) или в результате хирургического удаления одной почки (нефрэктомия, резекция почки), недоношенности, низком весе при рождении, рефлюкс-нефропатии, гипертоническом нефроангиосклерозе, а также в исходе хронических гломерулопатий (например, сегментарный гломерулосклероз в результате иммунного повреждения при гломерулонефрите). Относительная олигонефрония формируется у лиц с морбидным ожирением, для которого характерно увеличение клубочков в объеме (гломеруломегалия), перихилярный вариант ФСГС (см. раздел 1.5) только в небольшой части измененных клубочков и очаговое сглаживание отростков подоцитов по данным ЭМ. Другими примерами внутриклубочковой гипертензии с нормальным числом нефронов являются диабетическая нефропатия, и более редкие заболевания – серповидно-клеточная анемия, «синие» пороки сердца, болезни накопления, связанные с дефицитом глюкозо-6 фосфатазы (болезнь Гирке, гликогеноз I типа).

К развитию вторичного ФСГС (табл. 1) может приводить прием лекарственных препаратов и токсических веществ: памидроновой кислоты, интерферонов, анаболические препараты для системного применения продолжительностью от 8 до 20 лет. Описаны случаи ФСГС при длительном приеме антрациклинов и родственных соединений (доксорубицин** и др.), препаратов лития, ингибиторов кальциневрина, сиролимуса. Среди вирусных инфекций патогенетическое значение для повреждения подоцитов имеют вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), парвовирус B19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирус SV40 и вирус гепатита C.

ФСГС также может быть вызван мутациями в генах, кодирующих структурные белки подоцитов и щелевой диафрагмы. У детей старшего возраста, подростков и взрослых с генетическим ФСГС чаще наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования. Мутации гена α3-, 4- и 5- коллагена IV типа признаются одной из наиболее частых генетических причин ФСГС у взрослых. Достаточно частыми являются мутации генов формина (INF2) (12-17% всех случаев аутосомно-доминантного ФСГС), актинина α4 (ACTN4), TRPC6, WT1 и LMX1B.

Таблица 1. Возможные причины для развития вторичного ФСГС

Паттерн ФСГС, не имеющий отношения к первичному или генетическому, может быть следствием любых поствоспалительных/постнекротических/постишемических фокальных/сегментарных повреждений в капиллярах клубочка на фоне любых гломерулопатий и сосудистых болезней. Вместе с тем, существенное уменьшение числа клубочков и площади капилляров в результате любых повреждений, в дальнейшем, может приводить к возникновению внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации и индуцировать механизмы вторичного ФСГС.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Среди пациентов с нефротическим синдромом распространенность ФСГС составляет от 12 до 35%.

Заболеваемость ФСГС непрерывно увеличивается: если с 1994 по 2003 г. она составляла 1,4 на 100 000 человеко-лет, то в период с 2004 по 2013 г. – увеличилась до 3,2 на 100 000 человеко-лет (на 41%), при этом соотношение первичных и вторичных форм остается прежним – приблизительно 1:3.  Таким образом, ФСГС приближается по частоте к иммуноглобулин А-нефропатии и диабетической нефропатии. Растет и частота ФСГС как причины терминальной почечной недостаточности (ТПН). В 1980 г. ФСГС отмечался у 0,2% пациентов с ТПН; тогда как к 2000 г. на него приходилось уже 2,3% случаев ТПН, то есть произошло увеличение в 11 раз.  За рубежом пропорция пациентов с ТПН, развившейся вследствие ФСГС, в настоящее время составляет 2,3%, но в РФ, где гломерулопатии – основная причина ТПН, может быть существенно выше. Доля генетического ФСГС среди взрослых пациентов может составлять до 11%.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

N00.1 – Острый нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N01.1 – Быстропрогрессирующий нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N02.1 – Рецидивирующая и устойчивая гематурия. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N03.1 – Хронический нефритический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N04.1 – Нефротический синдром. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N05.1 – Нефритический синдром неуточненный. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N06.1 – Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим диагнозом. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

N07.1 – Наследственная нефропатия, не классифицированная в других рубриках. Очаговые и сегментарные гломерулярные повреждения

ФСГС является частным вариантом хронической болезни почек (ХБП), поэтому во всех его случаях должна быть указана стадия ХБП в соответствии с рекомендациями.

Для обозначения стадии следует использовать коды N18.1-N18.5 (табл. 2), а расчет СКФ (рСКФ) необходимо выполнять по формуле CKD-EPI в специальных калькуляторах на основании концентрации креатинина в сыворотке крови, пола, возраста и расы пациента («Приложение Г1-ГN», п.1). Помимо стадии ХБП необходимо указывать градацию альбуминурии (табл. 3).

Таблица 2. Классификация стадий ХБП по уровню СКФ и соответствие кодировке МКБ-10

Примечание: * – кодом N18.9 обозначаются случаи ХБП с неуточненной стадией. 

Таблица 3. Градации альбуминурии (мг/сутки)

Примечание: * – соответствует суточной протеинурии ≥0,5 г; ** – соответствует суточной протеинурии ≥3,5 г.

1.5 Классификация заболевания или состояния

На основании ведущей причины ФСГС подразделяют следующим образом:

1) Первичный ФСГС – специфическое повреждение подоцитов, не имеющее очевидных причин и вероятно связанное с образованием циркулирующих сывороточных факторов; чаще протекает с нефротическим синдромом. При ЭМ выявляют диффузное (≥80%) распластывание ножек подоцитов; часто рецидивирует в трансплантате почки (в этом случае эффективен плазмаферез).

2) Вторичный ФСГС – обусловлен повреждением подоцитов вследствие внутриклубочковой гиперфильтрации/гипертензии или прямого воздействия токсинов или вирусов; характеризуется выраженной протеинурией, зачастую без формирования нефротического синдрома, и, как правило, нарушением функции почек. У этой категории пациентов с ФСГС выявляют адаптивные изменения – гипертрофию клубочков и гиперфильтрацию, при ЭМ – очаговое (<80%) распластывание отростков подоцитов.

3) Генетический ФСГС – связан с наличием мутаций в генах, кодирующих структурные белки подоцитов и щелевой диафрагмы; может впервые проявляться нефротическим синдромом в раннем детстве, но может дебютировать с менее выраженной протеинурии в подростковом возрасте или у взрослых пациентов.

4) у части пациентов с ФСГС причину/этиологический фактор выявить не удается, несмотря на тщательное обследование, в том числе и генетический анализ. Таких пациентов следует классифицировать как ФСГС с неизвестной причиной.

По особенностям морфологической картины ФСГС подразделяют на:

1) Классический вариант – с сегментарными участками коллапса и склероза мезангия и капиллярных петель (сегментарные изменения) в отдельных, но не во всех клубочках (очаговые изменения). Повреждения первоначально локализуются в юкстамедуллярных клубочках, поэтому могут быть пропущены при поверхностной биопсии, содержащей только корковый слой. Выявляют также сегментарные отложения гиалина в клубочках, пролиферативные изменения нехарактерны. При иммунофлуоресцентном исследовании не выявляют отложений иммуноглобулинов (Ig) и комплемента, однако в некоторых случаях обнаруживают депозиты IgM и С3 фракции комплемента и, возможно, C1 в очагах склероза и в мезангии, патогенетическая роль которых неизвестна. Ответ на терапию глюкокортикоидами имеют только 30% пациентов с этим вариантом.

2) Верхушечный вариант (tip lesion) – характеризуется повреждением подоцитов и накоплением пенистых клеток в области «верхушки» клубочка вблизи выхода проксимального канальца, при иммунофлуоресценции может выявляться неспецифическое свечение IgM и C3 в очагах склероза и в мезангии. Считают, что при верхушечном варианте ФСГС лучше ответ на терапию глюкокортикоидами по сравнению с другими вариантами.

3) Перихилярный вариант – склероз и гиалиноз развивается в перихилярной области (вокруг сосудистого пучка), часто с вовлечением более 50% клубочков. Может также наблюдаться неспецифическое отложение IgM и C3 в очагах склероза. Эта форма чаще выявляется при вторичном ФСГС как следствие повреждения, связанного с внутриклубочковой гипертензией и гиперфильтрацией с плохим ответом на терапию глюкокортикоидами.

4) Клеточный вариант – определяют при наличии в биоптате по крайней мере одного клубочка с сегментарной эндокапиллярной гиперклеточностью, заполняющей весь просвет отдельных капилляров. В других клубочках выявляются признаки, характерные для классического варианта ФСГС. При ЭМ наблюдают диффузное распластывание ножек подоцитов. Для того, чтобы диагностировать клеточный вариант ФСГС, необходимо исключить верхушечный и коллапсирующий варианты. Ответ на терапию отмечается приблизительно в 20% случаев.

5) Коллапсирующий вариант – характеризуется коллапсом и склерозом всего сосудистого пучка клубочка, а не сегментарным повреждением. Причиной такого повреждения часто является ВИЧ-инфекция, однако и другие причины – инфекция парвовирусом B19, лекарства, системная красная волчанка, гемофагоцитарный синдром или инфекция COVID-19 могут быть причиной этой формы. Некоторые исследователи рассматривают этот вариант как отдельную форму поражения почек, не связанную с ФСГС. Проявляется тяжелым нефротическим синдромом и быстрым снижением функции почек, резистентностью к глюкортикоидам и ингибиторам кальциневринаам. Для ВИЧ-ассоциированного коллапсирующего варианта ФСГС характерны кистозные расширения канальцев и наличие тубуло-ретикулярных включений в мезангиальных и эндотелиальных клетках.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

У пациентов с первичным ФСГС в 70-100% случаев начало заболевания острое или подострое с развитием нефротического синдрома. Снижение функции почек в дебюте заболевания диагностируют у 25-50% пациентов, гематурию – у 50%, артериальную гипертензию – у 20%.

Для пациентов с вторичным ФСГС характерно постепенное нарастание протеинурии (как правило, без развития нефротического синдрома) и неуклонное снижение функции почек. Исключение составляют пациенты со вторичным ФСГС, ассоциированным с лекарствами (например, памидроновая кислота), или вирусами (например, ВИЧ-инфекция), у которых, как правило, развивается тяжелый нефротический синдром. В клинической картине преобладают особенности заболеваний и состояний, которые могут приводить к развитию вторичного ФСГС (см. раздел 1.2). В частности, поражение почек при морбидном ожирении на начальных этапах характеризуется субклиническим течением с небольшой протеинурией и заметным увеличением СКФ с последующим медленным снижением функции почек.

Пациенты с генетическим ФСГС могут иметь широкий спектр клинических проявлений в зависимости от конкретной генетической мутации. Генетический ФСГС с дебютом у взрослых обычно наследуется как аутосомно-доминантное заболевание с переменной пенетрантностью, и обычно проявляется протеинурией <5 г/сут/1,73 м² и медленно прогрессирующим снижением функции почек. Прогностическая ценность такого признака, как резистентность к терапии глюкокортикоидами для генетического ФСГС невысока, так как часть пациентов с этим вариантом ФСГС отвечает на терапию глюкокортикоидами, хотя при этом длительные полные ремиссии редки.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Пациент с ФСГС может обратиться с жалобами на появление и нарастание периферических отеков, вплоть до генерализованных. Обычно отеки развиваются в течение нескольких недель, но начало может быть и острым с увеличением веса на 5-10 кг. Пациенты отмечают появление пенистой мочи. Часто наблюдаются слабость, утомляемость и потеря аппетита.

Пациента может беспокоить уменьшение количества отделяемой мочи, тянущие боли в пояснице, повышение или снижение артериального давления, сердцебиение (вследствие развития гиповолемии), реже – появление мочи красного цвета (макрогематурия). Наряду с основными проявлениями нефротического синдрома на первый план в клинической картине могут выходить его осложнения – инфекционные и тромбоэмболические (чаще всего венозные тромбозы глубоких вен голеней, почечных вен, тромбоэмболия легочных артерий), острое повреждение почек (ОПП).

2.2 Физикальное обследование

При обследовании пациентов с ФСГС выявляют клиническую картину нефротического синдрома, который часто развивается после недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей. Выраженные отеки могут приводить к появлению трещин на коже с истечением серозной жидкости и инфицированию раневых поверхностей, отмечается повышение артериального давления, диастолическая артериальная гипертензия может быть тяжелой (≥120 мм рт.ст.).

У пациентов с остро возникшим нефротическим синдромом существует риск гиповолемии и развития нефротического криза как следствия гипоальбуминемия и снижения онкотическое давление плазмы с избыточным перемещением интраваскулярной жидкости в интерстиций. Симптомы нефротического криза включают лихорадку, рвоту, боль в животе, диарею, холодные конечности (из-за медленного наполнения капилляров), олигурию, тахикардию. Могут появляться болезненные мигрирующие эритемы на коже бедер и живота. Клиническим признаком гиповолемии может быть снижение артериального давления (ортостатическая гипотензия). Гиповолемия создает условия для снижения перфузии почек и развитию преренального ОПП и тубулярного некроза.

В редких случаях ФСГС может протекать без развития нефротического синдрома.

2.3 Лабораторные исследования

• Мы рекомендуем всем пациентам с предполагаемым или установленным диагнозом ФСГС проведение лабораторной диагностики в базовом объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП с целью оценки выраженности дисфункции почек, прогноза, выявления факторов, которые могут повлиять на тактику лечения, определение объема терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для оценки риска венозных тромбозов и эмболий, определения объема и коррекции терапии у всех пациентов с предполагаемым или установленным диагнозом ФСГС и нефротическим синдромом мы рекомендуем определение концентрации Д-димера в крови, протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или плазме, международного нормализованного отношения и активированного частичного тромбопластинового времени, а также исследование уровня фибриногена в крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: По результатам мета-анализа (МА) распространенность тромбоэмболических осложнений при нефротическом синдроме составляет 8% (95% доверительный интервал (ДИ) 4-15%), что диктует необходимость проведения диагностики нарушений системы гемостаза и соответствующего лечения, включая профилактическое. Среди пациентов с установленным диагнозом ФСГС частота тромбоэмболических осложнений составляет, в среднем, 10%, возрастая в случаях рецидива нефротического синдрома. Увеличение концентрации Д-димера в крови является наиболее надежным предиктором тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФСГС и нефротическим синдромом.

• Мы рекомендуем пациентам с ФСГС, получающим лечение циклоспорином** или #такролимусом**, выполнять исследование уровня лекарственных препаратов в крови еженедельно в первый месяц подбора дозы препарата или при ее коррекции для обеспечения оптимальной эффективности лечения и снижения токсичности проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: О применении указанных препаратов и целевых уровнях концентрации см. раздел 3. Частота исследований после 1 месяца зависит от стабильности концентраций и определяется индивидуально.

2.4 Инструментальные исследования

• У пациентов с подозрением на ФСГС или с подтвержденным диагнозом ФСГС мы рекомендуем выполнение инструментальной диагностики в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для оценки выраженности структурных изменений почек, а также других органов и систем, поражение которых ассоциировано со снижением функции почек и рисками других неблагоприятных событий.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем у пациентов с подозрением на ФСГС или подтвержденным диагнозом и тяжелым нефротическим синдромом (альбумин сыворотки <25 г/л) с подозрением на развитие тромбоэмболических осложнений с целью их диагностики выполнять дуплексное сканирование нижней полой и почечных вен, дуплексное сканирование вен нижних конечностей, при отсутствии противопоказаний – компьютерную томографию органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или компьютерную томографию органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и/или других необходимых исследований.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Риски и частота развития тромбоэмболических осложнений были оценены в крупном ретроспективном исследовании у 7032 пациентов с нефротическим синдромом, независимо от его причины, включая ФСГС.

Независимо от причины нефротического синдрома риск тромбоэмболических осложнений повышался в 2,24 раза при формировании нефротического синдрома/снижении альбумина сыворотки менее 3,0 г/дл (относительный риск (ОР) 2,24, 95% ДИ 1,24-4,05) и почти в 3 раза – при снижении альбумина менее 2,5 г/дл (ОР 2,79, 95% ДИ 1,45-5,37).

В другом исследовании при обследовании 512 пациентов с нефротическим синдромом показана высокая частота выявления тромбозов при компьютерной томографии органов грудной и брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (у 35% пациентов – венозные тромбозы различной локализации, у 85% – тромбозы легочной артерии in situ, из них у 84% – бессимптомные, у 44% – тромбоз почечных вен).

2.5 Иные исследования

• У пациентов с подозрением на ФСГС в отсутствии противопоказаний мы рекомендуем выполнение биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала для подтверждения диагноза, оценки выраженности ренальных повреждений.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ФСГС может быть заподозрен на основании клинической картины у пациентов с нефротическим синдромом; однако окончательный диагноз устанавливается только при выполнении биопсии почки с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала. С учетом фокального типа вовлечения клубочков, особенно на ранних стадиях болезни, вероятность обнаружения сегментарного поражения в решающей степени зависит от количества оцениваемых клубочков в биоптате. Кроме того, на ранних стадиях ФСГС изменения клубочков преимущественно возникают в юкстамедуллярной зоне. Таким образом, для выявления фокальных сегментарных поражений необходим адекватный образец ткани. В идеале следует оценивать 12-15 последовательных срезов, каждый из которых содержит минимум 8 клубочков. В противном случае с уверенностью исключить диагноз ФСГС не представляется возможным, и некоторые случаи будут ошибочно классифицированы как болезнь минимальных изменений.

Морфологические особенности клубочков при световой микроскопии патогномоничны для различных типов ФСГС, но световая микроскопия, также, как и иммунофлуоресцентная микроскопия, не позволяет определить первичность или вторичность процесса. Иммунофлуоресцентное исследование в ряде случаев выявляет в зонах сегментарного склероза гранулярные депозиты IgM и C3, патогенетическая роль которых до конца не ясна. Однако, каким бы ни был лежащий в основе молекулярный механизм, окрашивание на IgM и C3 явно является вторичным явлением и не помогает дифференцировать между различными формами ФСГС.

В двух последовательных МА определенно показано, что выявление специфических микроскопических изменений гломерул является неотъемлемой частью диагностики болезней клубочков (включая выявление случаев ФСГС и их дифференциальную диагностику с другими болезнями клубочков). А также являются основой определения гистологического варианта болезни, разграничения первичного, вторичного и генетического ФСГС. Кроме того, выбор и эффективность лечения, почечные исходы и смертность существенно зависят от клинико-морфологического диагноза, что подтверждено в клинических исследованиях.

• Мы рекомендуем у пациентов с диагнозом ФСГС с целью дифференциальной диагностики болезни, разграничения первичной и вторичной его формы выполнять электронную микроскопию микропрепарата тканей почки.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Главной ультраструктурной находкой при ЭМ является распластывание ножковых отростков подоцитов на базальной мембране, связанное с повреждением подоцитов. Площадь распластывания ножковых отростков подоцитов или их суммарная ширина может использоваться для разграничения первичной и вторичной форм ФСГС.

В цитируемых исследованиях с контролем референтным методом (клинико-морфологической дифференциальной диагностикой первичного и вторичного ФСГС) определенно показано, что эти показатели, примерно, троекратно превышают таковые в норме и существенно больше, чем при других вариантах болезни. Диффузное распластывание отростков подоцитов (площадью ≥80%) или их суммарная ширина более 1500-1600 нм при электронной микроскопии соответствует первичному ФСГС (без терапии). Исключениями могут быть ВИЧ-нефропатия и лекарственный ФСГС, ассоциированный с применением памидроновой кислоты, при которых площадь сглаживания ножек достигает >80% и развивается тяжелый нефротический синдром.

Значение ЭМ при ФСГС не ограничивается анализом подоцитов. Другие ультраструктурные исследования (иммунные депозиты, изменения гломерулярной базальной мембраны и пр.) могут иметь существенное значения в точной дифференциальной диагностике болезни.

• Мы рекомендуем проводить генетическое исследование в случае подтвержденного гистологически ФСГС в сочетании с отсутствием причин вторичного варианта болезни или дебютом болезни в детском возрасте или семейным анамнезом болезни или резистентностью к преднизолону** и/или ингибиторам кальциневрина для выявления генетических причин болезни и коррекции лечения.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В цитируемых исследованиях с контролем референтным методом (отбором описанных категорий случаев ФСГС в результате клинико-морфологической диагностики и оценкой ответа на лечение) определенно показано, что распространенность генетических причин у взрослых пациентов ФСГС может быть существенна (до 40% случаев). Генетические исследования могут позволить определить молекулярную поломку как причину болезни и избежать ненужной иммуносупрессии и ее осложнений.

Генетический ФСГС может проявиться как в детстве, так и во взрослом возрасте, в зависимости от типа мутации. В некоторых случаях генетической предрасположенности (например, мутация APOL1) клинические проявления возникают только после воздействия второго фактора, такого как химическая токсичность, воспаление или инфекция. Моногенные причины генетического ФСГС можно разделить на почечно-ограниченные и синдромальные, причем последние ассоциируются с внепочечными проявлениями, такими как потеря слуха и нарушение зрения. Гены, ассоциированные с несиндромальным ФСГС и/или стероидрезистентным нефротическим синдромом, экспрессируются в основном в подоцитах и участвуют в организации щелевой диафрагмы и актинового цитоскелета. Мутации в NPHS1, NPHS2, PLCε1, CD2AP и MYO1E имеют аутосомно-рецессивный тип наследования, тогда как мутации в TRPC6, ACTN4 и INF2 вызывают аутосомно-доминантный ФСГС.

Синдромный характер болезни, то есть его сочетание с экстраренальными поражениями (например, глухотой, поражениями кожи, глаз, скелета, неврологическими нарушениями, гепатоспленомегалией), прослеживаемый семейный анамнез поражения почек (особенно явной протеинурии или нефротического синдрома), а также резистентность к проведенной терапии ингибиторами кальциневрина являются основными показаниями для поиска генных мутаций, как причины ФСГС. Синдромный ФСГС возникает в результате мутаций в генах, кодирующих белки, экспрессирующиеся в тканях за пределами подоцитов, таких как WT1, LAMB2, ITGB4, CD151, SCARB и LMX1b. В этих случаях внепочечные проявления помогают клиницистам в постановке диагноза.

При генетическом ФСГС ответ на иммуносупрессию встречается редко, и любой такой ответ обычно является частичным. Появляется все большее количество описаний генетических вариантов ФСГС, резистентных к терапии глюкокортикоидами и ингибиторами кальциневрина, при отсутствии семейной истории болезни почек у взрослых. Мутации генов, которые отвечают за развитие резистентного к терапии ФСГС, перечислены в разделе 1.2. К исключениям относятся случаи с мутациями в генах WT1, TRPC6, PLCE1, MAGIC2, TNS2, DLC1, CKD20, ITSN1 и ITSN2, которые могут частично отвечать на иммуносупрессивную терапию. Мутации в гене подоцина – наиболее частая причина моногенного ФСГС.

Таким образом, ответ на лечение первой линии глюкортикоидами может рассматриваться как подтверждение диагноза первичного ФСГС и исключает необходимость проведения генетического анализа. Наиболее распространенными в настоящее время методами генетического тестирования пациентов с ФСГС являются прямое (по Сэнгеру) секвенирование и целевое секвенирование нового поколения. Полное секвенирование экзома является более информативным методом для выявления мутаций в генах-кандидатах и в новых генах, что особенно важно для выявления генетической причины ФСГС при отсутствии семейного анамнеза. Тестирование следует проводить путем целенаправленного секвенирования панели генов, связанных с генетическими подоцитопатиями, а выбор оптимальной методики исследования является предметом обсуждения со специализированными диагностическими лабораториями.

Определенно не следует предлагать генетический анализ пациентам с хорошо известными состояниями, ассоциированными со вторичным ФСГС.

3. Лечение

Общие подходы к лечению пациентов с ФСГС представлены в разделе «Приложение Б», п.1.

3.1 Неиммуносупрессивная терапия ФСГС

• У пациентов с диагнозом ФСГС вне зависимости от его этиологии мы рекомендуем проводить неиммуносупрессивную ренопротективную терапию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни, предупреждения и лечения осложнений дисфункции почек.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем у пациентов с ФСГС и протеинурией независимо от причины и в отсутствие противопоказаний лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензиновую систему – ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина-II (БРА) – с целью снижения протеинурии, прогрессирования дисфункции почек, сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: ингибиторы АПФ или БРА являются одним из основных компонентов ренопротективной терапии, что детально освящено в клинических рекомендациях «Хроническая болезнь почек» 2021 г, раздел 3.1. Ингибиторы АПФ и БРА следует рекомендовать также пациентам с вторичными формами и подтвержденными генетическими формами ФСГС. Воздействуя на неиммунные механизмы прогрессирования заболевания, ингибиторы АПФ и БРА могут оказывать антипротеинурический эффект и в отношении генетических форм ФСГС.

• Для профилактики тромбоэмболических осложнений у стационарных пациентов с нефротическим синдромом и уровнем альбумина в крови <25 г/л на фоне предполагаемого или установленного диагноза ФСГС мы рекомендуем назначать #эноксапарин натрия** или #далтепарин натрия (см. комментарии) до регресса тяжелой гипоальбуминемии или назначения альтернативной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: У пациентов с нефротическим синдромом и альбумином в крови <25 г/л зарегистрировано трехкратное увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений по сравнению с пациентами без нефротического синдрома. Наиболее высокий риск тромбоэмболических осложнений был отмечен в течение первых 6 месяцев существования нефротического синдрома.

В исследовании Rostoker G и соавт. у пациентов с нефротическим синдромом, в том числе ФСГС, имеющих высокий риск тромботических осложнений, проводили терапию #эноксапарином натрия** 4000 анти-ХА МЕ в течение от 3 до 12 месяцев для профилактики венозных тромбозов под контролем дуплексного сканирования вен почек, вен нижних конечностей и перфузионной сцинтиграфии легких, уровня Д-димера и продуктов деградации фибрина.

В результате лечения #эноксопарином натрия** данных за тромбоз не было получено ни у одного пациента. В другом исследовании профилактическое применение #эноксапарина натрия** или #далтепарина натрия оценивали у пациентов с нефротическим синдромом, в том числе с ФСГС, при этом не было зарегистрировано ни одного случая венозного тромбоза.

Профилактические дозы #эноксапарина натрия** варьируют от 4000 анти-ХА МЕ/0,4мл до 8000 анти-ХА МЕ/0,8мл (введение 1 раз в сутки подкожно); #далтепарина натрия – от ≤5000 (2500-5000) анти-Ха МЕ до ≥5000 в исследовании Welander F и соавт., достигая ≥7500 анти-Ха МЕ в исследовании Kelddal S и соавт. (1 раз в сутки, подкожно). Выбор дозы должен быть персонифицирован с учетом рисков тромбоэмболических осложнений и кровотечений.

Указанное лечение более применимо в условиях стационара и его следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнута частичная ремиссия заболевания или назначена альтернативная терапия (см. следующий тезис).

• Для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений мы рекомендуем у пациентов с ХБП С1-4 и нефротическим синдромом на фоне предполагаемого или установленного диагноза ФСГС вне зависимости от его этиологии при значениях рСКФ>15 мл/мин/1,73 м² применение прямых ингибиторов фактора Ха (#апиксабана**, #ривароксабана**).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В систематическом обзоре и МА 6 РКИ и 19 наблюдательных исследований по сравнению эффективности и безопасности прямых ингибиторов фактора Xa и варфарина** у пациентов с ХБП было показано, что прямые ингибиторы фактора Ха (#апиксабан**, #ривароксабан**) были связаны со значительным снижением риска тромбоэмболических осложнений и инсульта (снижение риска на 22%) и больших кровотечений (снижение риска на 24%) vs варфарин**. В одноцентровом ретроспективном исследовании Keddal S и соавт. у пациентов с нефротическим синдромом при уровне альбумина менее 25г/л применяли прямые ингибиторы фактора Ха – #апиксабан** внутрь в дозе 5 мг 2 раза в сутки и #ривароксабан** внутрь 20 мг в сутки в среднем в течение 7 месяцев. В одном ретроспективном когортном исследовании продемонстрировано безопасное и эффективное использование прямых ингибиторов фактора Xa в сравнении с варфарином** для профилактики тромбоэмболических осложнений нефротического синдрома. В исследовании Van Meerhaeghe T и соавт. для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с нефротическим синдромом, в том числе с ФСГС с уровнем альбумина ниже 20 г/л, применяли #апиксабан** в стандартной дозе 5 мг 2 раза в сутки, средняя длительность лечения составила 153±132 дня (длительность в среднем составила 5 месяцев). Уменьшенную дозу #апиксабана** (2,5 мг 2 раза в сутки) использовали у пациентов старше 80 лет, с массой тела ≤60 кг или при увеличении креатинина сыворотки ≥133 мкмоль/л (1,5 мг/дл). Использование #ривароксабана** и #апиксабана** при снижении рСКФ менее 15 мл/мин не показано согласно инструкции к применению препарата. В рандомизированном исследовании Zhang L и соавт. эффективность и безопасность #ривароксабана** 30 мг в сутки в течение 3 недель сравнивали с эффективностью и безопасностью применения лекарственных препаратов группы гепарина для лечения пациентов с нефротическим синдромом (в том числе ФСГС) с развившимся венозным тромбозом. #Ривароксабан** превосходил лекарственные препараты группы гепарина по эффективности и имел хороший профиль безопасности в этой группе пациентов.

3.2 Лечение первичного ФСГС

Алгоритм лечения первичного ФСГС представлен в разделе «Приложение Б», п.2.

3.2.1 Лечение первого эпизода первичного ФСГС (инициальная терапия первичного ФСГС)

Надежным показателем оценки последующего прогноза почечной выживаемости при ФСГС остается ответ на лечение. У 50% пациентов, не ответивших на лечение, ТПН развивается менее чем за 10 лет, а прогноз при достижении частичной или полной ремиссии становится благоприятным.

Перед решением вопроса о назначении глюкокортикоидов и ингибиторов кальциневрина необходимо определить принадлежность ФСГС к первичному или вторичному. В последнем случае такое лечение не оправдано.

• Для индукции ремиссии у пациентов с первичным ФСГС и нефротическим синдромом мы рекомендуем в качестве первой линии монотерапию высокими дозами преднизолона** или терапию ингибиторами кальциневрина в комбинации с низкими дозами преднизолона**.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Лечение первого эпизода первичного ФСГС представлено также в таблице 4.

Глюкокортикоиды являются традиционным международным подходом к первичной терапии ФСГС, хотя в отсутствие РКИ доказательная база остается слабой. Оправданность такого подхода определяется вероятностью достижения ответа (полная или частичная ремиссия) около 50% по данным ряда исследований, а также тем, что доказательная база для применения других вариантов иммуносупрессивной терапии сформирована на базе стероид-резистентных случаев (или формирования зависимости от глюкокортикоидов или частого рецидивирования, несмотря на лечение). Альтернативой является комбинация циклоспорина** и глюкокортикоидов (последние в низких дозах – эквивалентных 10-15 мг/сут преднизолона**), эффективность которой в отношении ремиссий и темпов прогрессирования болезни продемонстрирована в небольших ретроспективных и крупном когортном исследованиях. По данным МА комбинация циклоспорина** и глюкокортикоидов может быть более эффективной, чем монотерапия глюкокортикоидами, однако выбор между этими вариантами лечения должен быть основан на индивидуальных оценках пользы и рисков известных осложнений. Исключением может быть верхушечный вариант ФСГС, при котором предпочтение следует отдавать монотерапии глюкокортикоидами. Лечение на основе ингибиторов кальциневрина не следует применять у пациентов со значительными сосудистыми изменениями почки или выраженным интерстициальным фиброзом по результатам гистологии, или снижением рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² из-за риска эффектов нефротоксичности этих препаратов.

Преднизолон** в условиях монотерапии применяют внутрь, в дозе в дозе 1 мг/кг/сут, но не более 80 мг/сут в течение 8 недель, затем дозу постепенно снижают на 5-10 мг/сут каждые 1-2 недели до поддерживающей дозы 10-15 мг/сут (в отдельных случаях вместо преднизолона** могут быть применены глюкокртикоиды в эквивалентных дозах). Альтернативный вариант включает 3 «пульса» #метилпреднизолона** внутривенно по 1 г каждые 24 часа, затем преднизолон** перорально 0,5 мг/кг/сут в течение 8 недель, с постепенным снижением дозы до 10-15 мг/сут. Оптимальная продолжительность приема высоких доз преднизолона** у взрослых пациентов с первичным ФСГС точно не установлена. Данные отдельных ретроспективных исследований указывают на достижение ответа в стероид-чувствительных случаях при медиане длительности лечения 4 месяца.

Вместе с тем, некоторые РКИ, посвященные лечению стероид-резистентных случаев ФСГС, определяли их после 4-8 недель лечения.

Вероятно, следует определять длительность лечения индивидуально на основе динамических оценок: эффективности лечения (тенденции к снижению протеинурии при стабильной СКФ), развития известных осложнений глюкокортикоидов («Приложение А3», п.1). При регистрации раннего ответа на глюкокортикоиды в виде снижения протеинурии или ремиссии целесообразно продолжение лечения в снижающихся дозировках в течение 6 месяцев и переходом на поддерживающую терапию (5 мг/сут). Напротив, при отсутствии эффекта, особенно, в сочетании с развитием осложнений терапии, последнюю следует своевременно прекратить, квалифицировав случай как стероид-резистентный (см. ниже).

В исследовании Chávez-Mendoza CA и соавт. группа пациентов получала лечение либо циклоспорином**, либо #такролимусом**, стремясь к уровням в сыворотке препаратов от 100 до 180 нг/мл и от 5 до 7 нг/мл, соответственно, с преднизолоном** в дозе от 0,10 до 0,15 мг/кг в день. В группах сравнения назначали преднизолон** в дозе от 0,8 до 1,0 мг/кг в течение 12 недель, в течение которых оценивали протеинурию и, если наблюдалось ее снижение <25%, то в третьей группе к терапии добавляли ингибиторы кальциневрина в указанных дозах. Данная схема терапии привела к ответу у 72,7% пролеченных пациентов, при этом полная ремиссия ФСГС была достигнута у 36,4% через 2 (1-4) месяцев лечения. Длительность терапии ингибиторами кальциневрина составила 12 месяцев. Ответ на лечение был достигнут во всех группах в 72,7%, 76,9%, и 87,5% с полной ремиссией у 36,4%, 48,7% и 31,3%, соответственно. Не было различий в частоте рецидивов после лечения (44,4%, 48,4% и 46,7%) или в 5-летней почечной выживаемости (81,8%, 87,2% и 87,5%).

Таблица 4. Некоторые практические аспекты инициального лечения первичного ФСГС, направленного на достижение ремиссии

3.2.2 Лечение стероид-резистентного первичного ФСГС

• Для достижения ремиссии у пациентов со стероид-резистентным первичным ФСГС мы рекомендуем лечение циклоспорином** в сочетании или без сочетания с низкими дозами преднизолона** (максимум 15 мг/сутки), как минимум, в течение 6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Доказательная база тезиса основана на данных четырех МА РКИ по применению циклоспорина** у пациентов со стероид-резистентным ФСГС по сравнению с плацебо или другой схемой лечения. Терапия циклоспорином** ассоциирована с увеличением вероятности ремиссий и сопоставимой частотой побочных нежелательных явлений по сравнению с другими схемами лечения. В отдельных случаях применению низких доз глюкокортикоидов может предшествовать внутривенное их введение в нагрузочных дозах – 0,25-1,0 г 1 раз в день (в течение 1-3 дней).

• У пациентов со стероид-резистентным первичным ФСГС для достижения ремиссии как альтернативу циклоспорину** (при противопоказаниях или непереносимости) мы рекомендуем лечение #такролимусом** в сочетании с преднизолоном**.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В единственном РКИ для индукции ремиссии стероид-резистентного ФСГС #такролимус** применяли в начальной дозе 0,1 мг/кг/сут внутрь в 2 приема с дальнейшей коррекцией дозы до достижению целевой концентрации препарата в сыворотке крови (5-10 нг/мл) в течение 6-12 месяцев. Кроме того, пациенты получали преднизолон** перорально в дозе 0,5 мг/кг, через 8 недель лечения дозу преднизолона** снижали на 5 мг каждые 2 недели до 15 мг/сут и сохраняли эту дозу в течение 8 недель, далее с постепенной отменой. Частота ремиссий составила 67% через 6 месяцев (70% из них – полные) и 73% – через 12 месяцев. Эти наблюдения, в той или иной степени, подтверждены в других цитируемых исследованиях, в одном из которых продемонстрирована эффективность конверсии с циклоспорина** на #такролимус**.

Выбор между циклоспорином** и #такролимусом** может быть основан на их локальной стоимости, возможности определения уровня препаратов в крови и известными нежелательными эффектами, включая почечную токсичность.

• Пациентам с первичным cтероид-резистентным ФСГС, получающим лечение циклоспорином** мы рекомендуем корректировать его дозировку индивидуально, по концентрации препарата в крови с целью достижения ремиссии и предупреждения осложнений терапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: В РКИ применяли индукционные дозы циклоспорина** 3,5-6 мг/кг/сутки. Применение более высоких доз и более высокие концентрации сопровождаютсясь увеличением риска ренотоксичности. Печеночный метаболизм циклоспорина** весьма индивидуален: высокий требует увеличения доз, низкий – снижения под контролем уровня препарата в крови. В целях безопасности следует начинать лечение с более низкой дозы и постепенно увеличивать ее до достижения целевого уровня препарата в крови. Контроль ренотоксичности следует проводить по регулярной оценке динамики креатинина сыворотки крови и рСКФ, особенно в начальной фазе лечения. В большинстве РКИ (в т.ч. вошедших в цит. МА) дозу препарата у пациентов с ФСГС подбирали по целевой концентрации циклоспорина** в сыворотке крови через 12 часов от последней дозы (Т0). Она варьировала от 100 до 250 нг/мл. Клиническая практика показывает, что острая и хроническая почечная токсичность проявляется, как правило, при концентрациях препарата в крови более 200 нг/мл. Мы считаем, что превышения этого уровня надо избегать, стремясь к уровням циклоспорина** в сыворотке от 125 до 200 нг/мл в начальной фазе лечения. По мере достижения ответа, дозы и концентрации препарата могут быть снижены на 25-50% для минимизации токсичности.

• Мы рекомендуем пациентам с первичным ФСГС, получающим лечение #такролимусом**, поддерживать концентрацию препарата в крови в диапазоне 5-10 нг/мл, соответственно, с целью достижения ремиссии и предупреждения осложнений терапии.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Следует корректировать дозы #такролимуса** по целевой концентрации препарата в крови, которая в цитируемых исследованиях, включая одно РКИ, составляла от 5 до 11 нг/мл. Появление клинических признаков почечной токсичности требует снижения целевого уровня препарата в крови.