Гипопаратиреоз у взрослых

ID:

627_3

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

E20.0, E20.8, E20.9, E89.2

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2025

Пересмотр не позднее:

2027

Дата размещения КР:

23.06.2025

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российская ассоциация эндокринологов, Ассоциации эндокринных хирургов, Общероссийская общественная организация "Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи"

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

1,25(ОН)₂D – 1,25-дигидроксивитамин D, кальцитриол

25(ОН)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром

АДГ – аутосомно-доминантная гипокальциемия 

ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

ИФР – интерферон

КТ – компьютерная томография

ЛГ – лютеинизирующий гормон

МКБ-10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МПК – минеральная плотность кости

ОЩЖ – околощитовидные железы

препроПТГ – пре-про-паратиреоидный гормон

ПТГ (PTH) – паратиреоидный гормон, паратгормон (parathyroid hormone)

ПТГпП – паратгормон-подобный пептид

ПсевдоГПТ – псевдогипопаратиреоз

Псевдо-псевдоГПТ – псевдо-псевдогипопаратиреоз

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТТГ – тиреотропный гормон

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФРФ23 – фактор роста фибробластов 23

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ХБП – хроническая болезнь почек

ЦНС – центральная нервная система

ЩЖ – щитовидная железа

AIRE – ген аутоиммунного регулятора (The autoimmune regulator)

APECED – кандидо-эктодермальная дистрофия (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy)

AR – аутосомно-рецессивный тип наследования (autosomal recessive)

AD – аутосомно-доминантный тип наследования (autosomal dominant)

CaSR – кальций-чувствительный рецептор (calcium-sensing receptor)

CHARGE – наследственный синдром, включающий колобому (coloboma), дефекты сердца (heart defects), атрезию хоан (atresia choanae), замедление роста (growth retardation), аномалии половых органов (genital abnormalities) и аномалии уха (ear abnormalities)

DXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, рентгеноденситометрия (dual energy X-ray absorptiometry)

FHHNC – семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis)

GATA3 – GATA-binding protein 3

HRD – наследственный синдром, включающий гипопаратиреоз, задержку развития, дисморфизм (hypoparathyroidism retardation dismorfism)

MELAS – синдром, включающий митохондриальную энцефаломиопатию, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)

MTP – митохондриальный трифункциональный белок

NA – не известно

PTH1R – рецептор к паратиреоидному гормону (Parathyroid Hormone 1 Receptor)

VDR – рецептор витамина D

Термины и определения

Гипопаратиреоз – состояние, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена.

Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз – гипокальциемия, развивающаяся в первые 24 часа после операции на органах шеи и разрешающаяся в течение 4-6 недель после хирургического вмешательства.

Хронический (стойкий) послеоперационный гипопаратиреоз – гипокальциемия в сочетании с неадекватно низким уровнем ПТГ спустя 6 месяцев и более после хирургического вмешательства на органах шеи.

Врожденный гипопаратиреоз – гетерогенная по этиологии группа заболеваний ОЩЖ, проявляющихся сразу после рождения и характеризующихся частичным или полным выпадением их функций.

Псевдогипопаратиреоз – редкое наследственное заболевание, характеризующееся клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня ПТГ в крови.

Нефрокальциноз – диффузное отложение солей кальция в ткани почек, сопровождающееся воспалительно-склеротическими изменениями и почечной недостаточностью.

Нефролитиаз – наличие конкрементов в чашечно-лоханочной системе почек.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гипопаратиреоз – состояние, характеризующееся сниженной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ) или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2.1. Физиология фосфорно-кальциевого обмена

ОЩЖ контролируют внеклеточный кальциевый гомеостаз путем секреции ПТГ. В паратироцитах первоначально синтезируется пептид-предшественник, состоящий из 115 аминокислотных остатков (препроПТГ (1-115)). В результате специфического протеолиза N-конца предшественника происходит трансформация в активную полноразмерную молекулу ПТГ, включающую 84 аминокислотных остатка (1-84)). ПТГ упаковывается и хранится в секреторных гранулах и высвобождается из паратироцитов в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция крови. На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR), основной функцией которого считается модуляция синтеза и секреции ПТГ, а также контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ. Секреция ПТГ максимальна при низком уровне ионизированного кальция, повышение уровня кальция, наоборот, снижает его секрецию. ПТГ циркулирует в кровотоке и далее связывается с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком. Активация этого рецептора в костной ткани и почках приводит к повышению показателей кальциемии, и последующему подавлению продукции ПТГ ОЩЖ по механизму отрицательной обратной связи.

ПТГ также участвует в регуляции фосфорного обмена. Повышение уровня циркулирующего фосфора крови приводит к стимуляции секреции ПТГ, который в свою очередь воздействуя на почки, снижает тубулярную реабсорбцию фосфатов. Гомеостаз фосфора дополнительно регулируется фактором роста фибробластов 23 (ФРФ23), который представляет собой биологически активный остеоцит-секретируемый полипептид, ингибирующий почечную тубулярную реабсорбцию фосфатов и синтез кальцитриола (1,25(ОН)₂D) в почках.

Магний – микроэлемент, также тесно связанный с кальций-фосфорным обменом. Он способен регулировать секрецию ПТГ аналогично кальцию, являясь агонистом CaSR. Гипермагниемия активирует CaSR в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ. Однако гипомагниемия также приводит к развитию гипокальциемии, механизм которой не до конца изучен. Наиболее вероятно, длительная выраженная гипомагниемия приводит к истощению внутриклеточных запасов магния, что приводит к гиперактивации CaSR, блокаде секреции ПТГ и развитию резистентности тканей к его эффектам. Сам ПТГ, в свою очередь, оказывает влияние на поддержание гомеостаза магния, повышая его реабсорбцию в дистальном канальце и в клетках мозговой части дистального извитого канальца.

Другим важнейшим регулятором фосфорно-кальциевого обмена является кальцитриол. Подобно стероидным гормонам, он связывается с внутриклеточным рецептором клетки-мишени. Образуется комплекс гормон-рецептор, который взаимодействует с хроматином и индуцирует транскрипцию структурных генов, в результате чего синтезируются белки, опосредующие действие кальцитриола. В энтероцитах кальцитриол индуцирует синтез кальций-переносящих белков, обеспечивающих адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфатов из полости кишечника. Далее кальцитриол контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. В почках кальцитриол стимулирует реабсорбцию ионов кальция и фосфатов.

Наряду с ПТГ и кальцитриолом в регуляции обмена кальция участвует кальцитонин, синтезируемый парафолликулярными С-клетками щитовидной железы (ЩЖ). Его секреция возрастает при повышении сывороточной концентрации кальция и, наоборот, уменьшается при его снижении. Являясь антагонистом ПТГ, кальцитонин воздействует на скелет, где тормозит костную резорбцию и, как следствие, ингибирует высвобождение кальция. Кроме того, он подавляет канальцевую реабсорбцию ионов кальция в почках, тем самым стимулируя их экскрецию почками с мочой. Основная физиологическая роль кальцитонина заключается в поддержании структуры скелета во время роста, беременности и лактации, когда потребность тканей в кальции резко возрастает.

1.2.2. Состояние фосфорно-кальциевого обмена при гипопаратиреозе

При гипопаратиреозе отсутствие или недостаточность ПТГ неизбежно сопровождается развитием гипокальциемии. К основным патогенетическим механизмам относятся: снижение активности остеокластов с уменьшением высвобождения кальция из костей; повышение экскреции кальция с мочой; подавление синтеза кальцитриола в почках и снижение абсорбции кальция из кишечника. Дефицит ПТГ приводит к гиперфосфатемии как напрямую посредством увеличения почечной тубулярной реабсорбции фосфатов, так и косвенно за счет гипокальциемии. Хроническая гиперфосфатемия у пациентов с гипопаратиреозом, как было показано, ассоциирована с повышением в крови уровня ФРФ23. Основные причины развития гипопаратиреоза представлены в таблице 1.

Таблица 1. Этиология гипопаратиреоза.

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

1.2.3. Послеоперационный гипопаратиреоз

Хирургическое вмешательство на органах шеи – самая распространенная причина развития гипопаратиреоза, обуславливающая около 75% всех случаев данного заболевания. К операциям, ассоциированным с развитием гипопаратиреоза, относят тиреоидэктомию при злокачественном поражении в области головы и шеи (с/без центральной и/или боковой шейной лимфодиссекции), при диффузном токсическом и многоузловом зобе. Послеоперационный гипопаратиреоз может быть обусловлен как непосредственным удалением, так и интраоперационной травмой или нарушением кровоснабжения ОЩЖ. Послеоперационный гипопаратиреоз может возникать после хирургического лечения по поводу первичного гиперпаратиреоза, когда после удаления доминирующей паратиреоидной ткани оставшиеся ОЩЖ не способны восстановить достаточную продукцию ПТГ.

К дополнительным факторам риска развития послеоперационного гипопаратиреоза относят:

• женский пол;

• дефицит витамина D;

• беременность и лактацию;

• аутоиммунные заболевания ЩЖ;

• предшествующие шунтирующие операции на желудке (бариатрическая хирургия).

Транзиторный послеоперационный гипопаратиреоз определяется как снижение уровня ПТГ в сочетании с гипокальциемией в течение не более чем 6 месяцев после операции и регистрируется у 25-30% пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию. Стойкая гипокальциемия в сочетании с уровнем ПТГ ниже референсных значений спустя 6 месяцев и более после хирургического лечения свидетельствуют о развитии хронического гипопаратиреоза, составляет около 3% случаев. Низкие уровни кальция и недостаток/дефицит витамина D (25(ОН)D) перед операцией, низкий показатель ПТГ во время операции, аутотрансплантация ОЩЖ (реимплантирование ткани ОЩЖ в область шеи или предплечья в ходе операции), большая продолжительность операции были определены как независимые предикторы транзиторного гипопаратиреоза после тиреоидэктомии. К факторам риска хронического гипопаратиреоза также относят: недостаточный опыт хирурга, отсутствие визуализации более двух ОЩЖ во время операции, уровень кальция крови менее 1,88 ммоль/л (7,5 мг/дл) при нормальном диапазоне 2,12-2,62 ммоль/л (8,5-10,5 мг/дл) – через 24 часа после операции и необходимость повторного хирургического вмешательства при развитии кровотечения. Риск хронического гипопаратиреоза тесно связан с количеством оставшихся in situ функционирующих ОЩЖ во время операции: 16% при сохраненных 1-2 железах, 6% при 3 железах и 2,5% при 4. В редких случаях послеоперационный гипопаратиреоз может развиться спустя годы после операции. Механизм, лежащий в основе этого явления до конца не изучен, но возможно связан с возрастными изменениями сосудистой стенки артерий, кровоснабжающих остаточную ткань ОЩЖ.

1.2.4. Генетические причины гипопаратиреоза

Генетическая этиология гипопаратиреоза встречается менее чем в 10% случаев. Основную причину гипопаратиреоза представляют собой хромосомные микроделеции и моногенные аномалии.

1.2.4.1. Аутоиммунный гипопаратиреоз

Аутоиммунный гипопаратиреоз – вторая по распространенности форма гипопаратиреоза, обусловленная иммуно-опосредованным разрушением клеток ОЩЖ. Он может быть изолированным заболеванием, однако значительно чаще встречается в рамках наследственного аутоиммунного полигландулярного синдрома (АПС) 1-го типа, также известного как кандидо-эктодермальная дистрофия (Autoimmune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Dystrophy – APECED). АПС 1-го типа – моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение структуры гена аутоиммунного регулятора (AIRE). Ключевым звеном патогенеза заболевания лежит аутоиммунная деструкция различных эндокринных желез, включая ОЩЖ. Для АПС 1-го типа характерна классическая триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность. Заболевание дебютирует, как правило, в детском возрасте. В подавляющем большинстве случаев первым проявлением становится слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около 2-х лет. На фоне слизисто-кожного кандидоза у 84% пациентов появляется гипопаратиреоз, который в 88% случаев дебютирует в возрасте до 10 лет. К другим компонентам синдрома относятся сахарный диабет 1-го типа, гипотиреоз, мальабсорбция, целиакия, витилиго, аутоиммунный гепатит, гипогонадизм и другие. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.2. Генетические варианты изолированного гипопаратиреоза

В зависимости от патогенеза заболевания генетические варианты изолированного гипопаратиреоза условно могут быть разделены на три основные группы. В первую группу входят заболевания, характеризующиеся нормальным развитием ОЩЖ, но нарушенной секрецией ПТГ. К данной группе относится аутосомно-доминантная гипокальциемия, в основе которой лежат активирующие точечные мутации гена CASR. В настоящее время описано около 40 активирующих мутаций. Активация рецепторного белка приводит к нарушению регуляции секреции ПТГ по принципу обратной связи, когда нормальные или низкие показатели уровня кальция сопровождаются снижением выработки гормона. Для заболевания характерна умеренная гипокальциемия в сочетании со снижением уровня ПТГ, у большинства пациентов наблюдается гипомагниемия. Клиническая картина вариабельна от бессимптомной гипокальциемии до гипокальциемических кризов. Для пациентов с данным заболеванием характерна гиперкальциурия с высоким риском нефролитиаза/нефрокальциноза и нарушения функции почек.

Аномалии развития ОЩЖ относятся ко второй группе заболеваний, возникающих в результате мутации транскрипционных факторов. Дефект гена GCM2 (glial cell missing 2) лежит в основе нарушения формирования ОЩЖ и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. X-сцепленный рецессивный вариант связывают с делециями и инсерциями на участке Xq27.1. Предположительно, указанные мутации влияют на функцию белка SoX9 – транскрипторного фактора, имеющего значение в развитии ОЩЖ.

В третью группу можно включить мутации гена PTH, приводящие к нарушению процессинга и секреции ПТГ, сопровождающиеся развитием изолированного гипопаратиреоза. Данные мутации встречаются достаточно редко, имеют аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный типы наследования. Нарушается посттрансляционная обработка молекулы препроПТГ и/или трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты. Гомозиготные мутации гена препроПТГ приводят к значимому снижению уровня ПТГ (вплоть до неопределяемых значений) в сочетании с симптоматической гипокальциемией и гиперфосфатемией. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.4.3. Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических заболеваний

Гипопаратиреоз может входить в состав поликомпонентных генетических заболеваний. Синдром ДиДжорджи вызван делецией 22q11, что приводит к врожденной дисгенезии ОЩЖ и соответственно к гипопаратиреозу. Для данного заболевания также характерна дисморфия, врожденные пороки сердца и тяжелый иммунодефицит. Больные обычно погибают в детском возрасте. Синдром Бараката, или HDR-синдром (hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia syndrome) – аутосомно-доминантное заболевание, вызванное дефектом гена GATA3, локализованного в коротком плече 10-й хромосомы (10р15). Ген кодирует белок, отвечающий за развитие ОЩЖ, внутреннего уха, почек. Уровень ПТГ колеблется от нижней границы нормы до неопределяемого. Синдром Кенни-Каффи включает в себя низкорослость, аномалии глаз, остеосклероз. Синдром Саньяд-Сакати или синдром HRD (hypoparathyroidism retardation dysmorphism) часто рассматривается как вариант синдрома Кенни-Каффи и проявляется гипопаратиреозом, тяжелой задержкой физического и психомоторного развития, микроцефалией, особенностями фенотипа. У пациентов с синдромами Кенни-Каффи 1-го типа (аутосомно-рецессивное наследование) и Саньяд-Сакати выявляют мутации в гене TBCE (tubulin-specific chaperone E).

Гипопаратиреоз является компонентом некоторых болезней митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты и особенно характерен для синдрома Кернса-Сейра в сочетании с наружной офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, миопатией, кардиомиопатией. При синдроме MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes) гипопаратиреоз сочетается с митохондриальной энцефалопатией, лактат-ацидозом, инсультоподобными эпизодами. Несмотря на то, что при данных заболеваниях гипопаратиреоз, как правило, не выступает основным симптомом, в ряде случаев в дебюте развиваются именно гипокальциемические судороги, что служит поводом для дальнейшего обследования. Подробная информация представлена в разделе Дополнительной информации.

1.2.5. Гипопаратиреоз и гипомагниемия

При снижении уровня магния в сыворотке, как и при гипокальциемии, секреция ПТГ должна усиливаться, однако дефицит магния приводит к патологическому снижению уровня ПТГ и развитию резистентности костной ткани и почек к его эффектам. Патогенетический механизм развития гипопаратиреоза при гипомагниемии остается до конца неясным.

Дефицит магния наблюдается вследствие:

• недостаточного поступления с пищей;

• снижения абсорбции в кишечнике (мальабсорбция, синдром короткой кишки, тяжелая и продолжительная рвота, диарея, стеаторея);

• семейная гипомагниемия с вторичной гипокальциемией (мутация TRPM6);

• аутосомно-доминантная гипокальциемия (активирующая мутация в гене CASR);

• семейная гипомагниемия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (FHHNC);

• приема лекарственных препаратов:

  • тиазиды, фуросемид**;

  • ингибиторы протонного насоса;

  • антибактериальные препараты системного действия;

  • противогрибковые препараты системного действия;

  • противоопухолевые препараты;

  • иммунодепрессанты;

  • моноклональные антитела и конъюгаты антител.

Гипермагниемия также может приводить к нарушению функции ОЩЖ путем подавления секреции ПТГ с развитием гипокальциемии. Гипермагниемия может развиться при следующих состояниях: хронической болезни почек (ХБП); семейной гипокальциурической гиперкальциемии; избыточном потреблении (парентеральное введение препаратов магния и др.); токолитической терапии при эклампсии.

1.2.6. Другие причины гипопаратиреоза

Некоторые случаи изолированного гипопаратиреоза, при которых не идентифицирована причина, также могут быть следствием аутоиммунного поражения ткани ОЩЖ. Однако, это скорее диагноз исключения, для которого не разработано специфических диагностических критериев. В редких случаях причиной гипопаратиреоза могут стать инфильтративные заболевания, такие как саркоидоз, амилоидоз, тиреоидит Риделя и метастатическое поражение ОЩЖ. Ткань ОЩЖ относительно не восприимчива к лучевому повреждению, тем не менее, в литературе описаны очень редкие случаи радиационно-индуцированного гипопаратиреоза. Отложения минералов в ткани ОЩЖ – например, меди при болезни Вильсона и железа при гемохроматозе – являются редкими причинами развития гипопаратиреоза. Описаны случаи развития гипопаратиреоза вследствие массивных повторяющихся трансфузий у пациентов с талассемией.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Имеющиеся данные о распространенности гипопаратиреоза основаны на крупных эпидемиологических исследованиях, проведенных в США, Дании, Норвегии, Италии и ряде других стран. Полученные результаты относительно сходны и свидетельствуют о распространенности гипопаратиреоза в диапазоне 23-37 на 100000 населения.

Послеоперационный гипопаратиреоз чаще встречается среди женщин, что связано с более частой патологией ЩЖ и, следовательно, тиреоидэктомией. Распространённость наследственных форм гипопаратиреоза не различается у мужчин и женщин. В российской популяции крупных эпидемиологических исследований с целью оценки распространенности гипопаратиреоза не проводилось.

Данные о смертности пациентов с хроническим гипопаратиреозом лимитированы, тем не менее, отмечено 2-кратное повышение риска смерти среди больных с развившимся послеоперационным гипопаратиреозом по сравнению с группой, не имеющей данного хирургического осложнения после операции на щитовидной железе. Повышенный риск смерти пациентов с хроническим гипопаратиреозом ассоциируется с гиперфосфатемией, большой длительностью заболевания и частотой эпизодов гиперкальциемии.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

E20.0 Идиопатический гипопаратиреоз

E20.8 Другие формы гипопаратиреоза

E20.9 Гипопаратиреоз неуточненный

E89.2 Гипопаратиреоз, возникший после медицинских процедур

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1. Послеоперационный гипопаратиреоз:

   • Транзиторный гипопаратиреоз;

   • Хронический (стойкий) гипопаратиреоз.

2. Аутоиммунный гипопаратиреоз*:

   • Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (АПС 1 типа);

   • Аутоиммунный полигландулярный синдром 3 типа (АПС 3 типа);

   • Аутоиммунный полигландулярный синдром 4 типа (АПС 4 типа).

3. Генетический изолированный гипопаратиреоз:

   • Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 1 типа (HYPOC1-ADH1)/синдром Барттера 5 типа;

   • Аутосомно-доминантная гипокальциемия с гиперкальциурией 2 типа (HYPOC1-ADH2);

   • Семейный изолированный гипопаратиреоз (аутосомный, Х-связанный).

4. Гипопаратиреоз в составе поликомпонентных генетических синдромов:

   • Синдром ДиДжорджи 1 типа (DGS1);

   • Синдром ДиДжорджи 2 типа (DGS2);

   • CHARGE синдром;

   • HDR синдром;

   • Синдром Кенни-Каффи 1 типа (KCS1);

   • Синдром Кенни-Каффи 2 типа (KCS2);

   • Gracile bone dysplasia (GCLEB);

   • Митохондриальные заболевания.

5. Другие формы гипопаратиреоза:

   • Нарушения обмена магния;

   • Инфильтративные заболевания (гранулематоз, гемохроматоз, метастазирование);

   • Гипопаратиреоз в результате лучевого повреждения ткани ОЩЖ.

6. Идиопатический гипопаратиреоз.

* – случаев развития гипопаратиреоза в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа (АПС 2 типа) не описано.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основные клинические проявления гипопаратиреоза обусловлены гипокальциемией.  Недостаток кальция в организме приводит к частичной деполяризации потенциала покоя на мембране нейронов, тем самым увеличивая вероятность запуска потенциала действия. Как следствие повышается нервно-мышечная возбудимость и общая вегетативная реактивность. Усиление чувствительности сенсорного (чувствительного) нейрона проявляется в виде парестезий в конечностях и в околоротовой области; моторного (двигательного) нейрона – мышечными спазмами, вплоть до тетании; от классического карпопедального спазма до жизнеугрожающего ларингоспазма. Тяжелая гипокальциемия ассоциирована как с локальными, так и генерализованными судорогами тонико-клонического типа.

Степень выраженности симптомов зависит от уровня кальция в сыворотке крови, а также от скорости прогрессирования гипокальциемии. Для хронического течения заболевания характерна адаптация к низким уровням кальция сыворотки крови с отсутствием выраженной клинической картины даже при тяжелой гипокальциемии. Провоцирующими факторами ухудшения состояния в таких случаях могут являться увеличение физической активности, медицинские процедуры, беременность и лактация.

1.6.1. Острая гипокальциемия (гипокальциемический криз)

Острая гипокальциемия (гипокальциемический криз) – это жизнеугрожающее состояние, которое требует неотложных лечебных мероприятий.

Клинически она проявляется приступами тетании, которым могут предшествовать парестезии лица, кистей и стоп, чувство страха, беспокойство, фибриллярные подергивания отдельных мышц. Чаще всего судороги возникают в мышцах верхних конечностей, реже – в нижних. Вследствие спазма мускулатуры лица возникает сардоническая улыбка, губы приобретают форму «рыбьего рта». При спазме жевательных мышц возникает судорожное сжатие челюстей (тризм). Судороги в мышцах верхних конечностей приводят к характерному положению руки, называемому «рукой акушера»: пальцы сжаты и слегка приведены к ладони, I палец сведен, кисть согнута в лучезапястном суставе. При спазме мускулатуры нижних конечностей бедра и голени вытянуты, стопы поворачиваются внутрь, туловище выгибается кзади (опистотонус). Вследствие судорожных сокращений межреберных мышц, мышц живота и диафрагмы резко нарушается дыхание. Изменения органов и систем при тетании зависят от преобладания тонуса симпатической или парасимпатической системы. Активация симпатической нервной системы приводит к тахикардии, повышению артериального давления, побледнению кожных покровов вследствие спазма периферических сосудов, а парасимпатической – к брадикардии и гипотензии, рвоте, диарее, полиурии. Спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов и сосудов могут имитировать различные заболевания, включая патологию сердечно-сосудистой системы (приступы стенокардии, эндартериита, мигрени и т.д.), органов дыхания (например, бронхиальная астма), желудочно-кишечного тракта (холецистит, панкреатит, аппендицит, язва желудка), мочеполовой системы (цистит, нефрит и др.).

1.6.2. Клинические проявления хронического гипопаратиреоза

Клинические проявления хронического гипопаратиреоза различны и затрагивают почти все системы организма (табл.2). Они могут быть ассоциированы как с эпизодами гипо-, так и гиперкальциемии, гиперфосфатемии.

Таблица 2. Клинические симптомы гипопаратиреоза.

Среди предикторов развития осложнений у пациентов с хроническим гипопаратиреозом были выделены следующие: длительность гипопаратиреоза более 20 лет, выраженная гипокальциемия, эпизоды гиперкальциемии (более 4) – факторы риска сердечно-сосудистых осложнений; эпизоды гиперкальциемии (более 4) также были ассоциированы с развитием патологии почек.

Центральная нервная система

Кальцификация структур головного мозга у пациентов с гипопаратиреозом может определяться в 52-74% случаев. Чаще всего кальцификаты визуализируются в базальных ганглиях, среди других локализаций – белое вещество головного мозга, таламус, зубчатое ядро. Хотя точной причины, приводящей к формированию внескелетной кальцификации, не установлено, прогрессирование кальцификации тесно связано с изменениями обмена фосфора (гиперфосфатемией). Клиническая значимость кальцификации центральной нервной системы у пациентов с длительным анамнезом гипопаратиреоза не известна. Прямой связи с симптомами паркинсонизма (неврологические нарушения движения, характеризующиеся тремором, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью) и дистонии (неврологические расстройства движения, связанные со «скручиванием» или аномальными фиксированными позами) не выявлено и эти нарушения отмечаются гораздо реже, чем, например, изолированная кальцификация базальных ганглиев по результатам компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Наличие взаимосвязи между объемом и местоположением обызвествлений с неврологическими симптомами противоречиво. Также гипопаратиреоз связан с повышенным риском психоневрологических заболеваний, таких как депрессия или биполярное аффективное расстройство.

Сердечно-сосудистая система

Гипокальциемия способствует нарушению сердечного ритма. У пациентов с хронической гипокальциемией на электрокардиограмме может выявляться удлинение интервала QT, наряду с изменениями U и Т зубцов. Пациенты с хроническим гипопаратиреозом имеют повышенные риски фибрилляции предсердий, тахиаритмий, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, инсульта, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических сосудов.

Большинство из этих симптомов разрешаются на фоне компенсации заболевания и достижения стойкой нормокальциемии. Застойная сердечная недостаточность, не поддающаяся стандартному медикаментозному лечению (особенно у лиц с предшествующей патологией сердца), развивается редко и является частично или полностью обратимой после нормализации уровня кальция. Формирующаяся при длительном тяжелом течении гипопаратиреоза гипокальциемическая дилатационная кардиомиопатия, также, как правило, обратима на фоне компенсации заболевания.

Почки

Традиционное лечение препаратами кальция и витамина D и его аналогов способствует повышенной экскреции кальция с мочой из-за отсутствия ПТГ-опосредованной реабсорбции кальция в дистальном канальце нефрона. Гиперкальциурия – фактор риска нефрокальциноза и нефролитиаза, ассоциированных с развитием ХБП, вплоть до терминальной стадии. По последним данным частота развития нефролитиаза/нефрокальциноза в данной когорте пациентов варьирует от 12% до 57%, при этом риски манифестации в 5 раз выше общепопуляционных показателей. Кроме того, имеются данные о значимом повышении риска почечной недостаточности.

Скелетно-мышечная система и зубы

Отсутствие адекватной секреции ПТГ способствует снижению скорости костного обмена, в результате после каждого цикла ремоделирования не происходит оптимального обновления костной ткани. При этом часто при проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) отмечается увеличение показателей минеральной плотности кости (МПК), особенно в участках с преобладанием трабекулярного компонента.

Патологическое значение нарушенной микроархитектоники костной ткани не до конца понятно, хотя имеются данные об увеличении частоты переломов костей скелета при данной патологии. Хронический гипопаратиреоз также может быть ассоциирован со спондилоартропатией, характеризующейся оссификацией связок и образованием синдезмофитов. Миопатия скелетных мышц, выявляемая у пациентов с хроническим гипопаратиреозом, характеризуется повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови и наличием гистологических изменений в биопсийном материале, и по-видимому, относится к проявлениям длительно некомпенсированной тяжелой гипокальциемии. Патология зубов при хроническом гипопаратиреозе включает гипоплазию зубной эмали, укорочение корней, гипоплазию или отсутствие зубов.

Органы зрения

Гипопаратиреоз характеризуется повышенным риском развития субкапсулярной катаракты, распространенность данного осложнения вариабельна и составляет 27-55%. Предполагается, что дополнительными факторами риска данного осложнения являются возраст на момент манифестации и/или длительность заболевания.

У пациентов с хроническим гипопаратиреозом описаны редкие случаи папиллоэдемы (отека диска зрительного нерва, вызванного повышением внутричерепного давления). Обратимость симптомов отмечалась на фоне коррекции гипокальциемии.

Кожа и ее производные

При гипопаратиреозе развивается поражение кожи и ее производных, что проявляется в первую очередь сухостью кожи, хрупкостью ногтей, большей их подверженностью к онихолизису (отслаивание ногтя от мягких тканей ложа). Редко в качестве осложнения хронического гипопаратиреоза развивается тяжелый пустулезный псориаз, обусловленный, возможно, участием внутриклеточного кальция в регуляции пролиферации и дифференцировки кератиноцитов.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Самой частой жалобой пациентов с гипопаратиреозом является наличие судорог и/или парестезий в мышцах верхних и нижних конечностей, околоротовой области. Пациенты с длительным анамнезом гипопаратиреоза предъявляют жалобы на «мозговой туман», снижение памяти и концентрации внимания. Основные жалобы пациентов с гипопаратиреозом представлены в табл. 3.

Таблица 3. Физические, когнитивные и эмоциональные симптомы гипопаратиреоза.

• Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза рекомендован сбор анамнестических данных (сбор анамнеза и жалоб в эндокринологии) о проведенных хирургических вмешательствах на органах шеи, а также о сопутствующей патологии, ассоциированной с фосфорно-кальциевым обменом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: следующие факторы позволяют заподозрить у пациента наличие гипокальциемии и гипопаратиреоза:

• проведение хирургического вмешательства в области шеи;

• наличие парестезий в области лица, верхних и нижних конечностей;

• наличие фибриллярных подергиваний отдельных мышц, судорог в проксимальных мышцах;

• выявление кальцификации головного мозга;

• при нарушениях сердечного ритма.

2.2 Физикальное обследование

• Пациентам с подозрением на наличие гипопаратиреоза для оценки факта проведения хирургического вмешательства на органах шеи рекомендовано проводить осмотр передней поверхности шеи.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с подозрением на наличие гипопаратиреоза с целью выявления клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется оценка симптомов Хвостека и Труссо.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: положительный симптом Труссо – появление судорог в кисти («рука акушера») через 1-3 минуты после сдавления плеча манжетой при измерении артериального давления. Данный симптом – высокочувствительный и специфичный признак гипокальциемии – выявляется у 94% пациентов с гипокальциемией и у 1% людей с нормокальциемией. Cимптом Хвостека – сокращение мышц лица при постукивании в месте выхода лицевого нерва – менее чувствительный и специфичный признак. Отрицательный симптом Хвостека наблюдается у 30% пациентов, имеющих гипокальциемию, положительный – у 10% людей без данной патологии.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

• Пациентам с подозрением на гипопаратиреоз для исключения вторичных причин гипокальциемии рекомендуется исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня общего магния в сыворотке крови, исследование уровня 25-OH витамина Д в крови, исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии:

• при тяжелой гипомагниемии снижается секреция ПТГ и повышается резистентность к ПТГ костей и почек;

• тяжелый дефицит витамина D может быть ассоциирован с гипокальциемией. Оценка статуса витамина D проводится путем определения 25(ОН)D, что является наиболее доступным и надежным методом лабораторной диагностики. Рекомендуется проверка надежности используемого метода определения 25(ОН)D относительно общепринятых международных стандартов (DEQAS, NIST). Определение уровня активного метаболита 1,25(ОН)₂D не показано, так как данный метаболит имеет короткий период полувыведения и не отражает статуса витамина D в организме;

• при острой гиперфосфатемии фосфор активно связывает кальций, что приводит к его отложению главным образом в костях, а также в других тканях, вызывая гипокальциемию;

• гипокальциемия часто наблюдается при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развитии ХБП, особенно на стадиях ХБП 4 и 5. Гипокальциемия при ХБП является следствием снижения синтеза 1,25(ОН)₂D и сопровождается гиперфосфатемией, которая в свою очередь приводит к отложению фосфатов кальция в мягких тканях, тем самым еще более способствуя гипокальциемии.

• Расчет СКФ по EPI производится по формуле: СКФ = a × (креaтинин крови (мг/дл)/b) c × (0.993) возраст. Переменная «а» имеет следующие значения в зависимости от расы и пола: чернокожие: женщины = 166; мужчины = 164; белые/представители других рас: женщины =144; мужчины = 141. Переменная «b» имеет следующие значения в зависимости от расы и пола: женщины = 0.7; мужчины = 0.9. Переменная «с» имеет следующие значения в зависимости от расы и измерения креатинина: женщины: креатинин в крови <= 0.7 мг/дл = -0.329; креатинин в крови > 0.7 мг/дл = -1.209; мужчины: креатинин в крови <= 0.7 мг/дл = -0.411; креатинин в крови > 0.7 мг/дл = -1.209. [https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009]

• Пациентам с послеоперационным гипопаратиреозом рекомендуется устанавливать хроническую форму заболевания при сохранении гипокальциемии в сочетании с низким или низко нормальным уровнем ПТГ спустя 6 и более месяцев после проведения хирургического вмешательства в области шеи.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: около 60-70% случаев послеоперационной гипокальциемии имеют транзиторный характер и разрешаются в течение 4-6 недель после операции (транзиторный гипопаратиреоз). Стойкая гипокальциемия (сохранение потребности в терапии препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и препаратами кальция) в сочетании с уровнем ПТГ ниже референсных значений спустя 6 и более месяцев после хирургического лечения свидетельствуют о развитии хронического гипопаратиреоза.

• Пациентам с гипопаратиреозом рекомендован динамический мониторинг показателей крови и мочи (исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня ионизированного кальция в крови, исследование уровня неорганического фосфора в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня кальция в моче (суточный анализ)) для оценки адекватности проводимой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: динамическое исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция), исследование уровня фосфора в крови, исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ в случае компенсации заболевания рекомендовано проводить с частотой 1 раз в 3-6 месяцев. При отсутствии компенсации гипопаратиреоза и/или коррекции доз стандартной терапии рекомендована более частая оценка показателей фосфорно-кальциевого обмена, до нескольких раз в неделю, для оценки адекватности подобранной терапии.

Динамический мониторинг суточной экскреции кальция (исследование уровня кальция в моче) рекомендовано проводить 1 раз в 6-12 месяцев. В случае выявления гиперкальциурии и/или назначении тиазидов или тиазидоподобных диуретиков контрольное исследование уровня кальция в суточной моче рекомендовано выполнить через 1,5-2 месяца для оценки адекватности проводимого лечения.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендовано проведение комплексного обследования с целью активного выявления осложнений заболевания.

• Пациентам с гипопаратиреозом рекомендуется проведение ультразвукового исследования почек и/или компьютерной томографии почек и надпочечников для оценки их структурных изменений в связи с повышенным риском нефролитиаза/нефрокальциноза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у пациентов с хроническим гипопаратиреозом на фоне приема терапии препаратами витамина D и его аналогов, препаратами кальция значимо повышается риск развития нефролитиаза/нефрокальциноза. Регулярное проведение визуализирующих методик способствует раннему выявлению данных осложнений. Использование ультразвукового исследования (УЗИ) более предпочтительно для диагностики медуллярного нефрокальциноза у пациентов с гипопаратиреозом. Кратность обследования определяется индивидуально в зависимости от имеющихся изменений, однако большинство экспертов предлагают проведение ультразвукового исследования почек и/или компьютерной томографии почек и надпочечников 1 раз в год.

• Пациентам с хроническим гипопаратиреозом при длительности заболевания более 10 лет для выявления катаракты рекомендовано периодическое проведение комплексного офтальмологического обследования (прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с хроническим гипопаратиреозом повышен риск развития катаракты. Продолжительность заболевания, а также отсутствие компенсации гипопаратиреоза рассматриваются в качестве предрасполагающих факторов, однако в настоящий момент отсутствует понимание патогенеза развития катаракты при гипопаратиреозе. Пациентам с длительным анамнезом гипопаратиреоза показано наблюдение у офтальмолога (прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный, прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога повторный) с целью своевременной диагностики развития катаракты и определения потребности в специализированном ее лечении. 

• При наличии неврологической симптоматики пациентам с хроническим гипопаратиреозом рекомендуется проведение компьютерной томографии головного мозга и прием (осмотр, консультация) врача-невролога.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: клинические проявления кальцификации различных отделов центральной нервной системы у пациентов с длительным анамнезом гипопаратиреоза неспецифичны. К наиболее распространенным относятся двигательные нарушения: ригидность мышц, паркинсонизм, гиперкинезы (хорея, тремор, дистония, атетоз, орофациальная дискинезия); когнитивные расстройства; мозжечковые симптомы и нарушения речи. В ряде случаев отмечаются эпилептические приступы, деменция. Нередко наблюдается сочетание различных клинических симптомов. Вопрос о наличии патогенетической взаимосвязи между неврологической симптоматикой и объемом, локализацией обызвествлений остается противоречивым. При возникновении данных симптомов и/или выявлении кальцификации базальных ганглиев по данным КТ головного мозга показан прием (осмотр, консультация) врача-невролога.

• Пациентам с хроническим гипопаратиреозом не рекомендуется регулярное проведение DXA для оценки состояния костного ткани.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при гипопаратиреозе костный обмен замедлен, таким образом отсутствуют предпосылки к снижению МПК с течением времени в отсутствие сопутствующих факторов риска, таких как терапия глюкокортикоидами. Для оценки состояния костной ткани пациентам с хроническим гипопаратиреозом желательно проведение комплексного обследования, включающего определение маркеров костного обмена (определение C-концевого телопептида в крови, исследование уровня остеокальцина в крови, определение активности щелочной фосфатазы в крови) и рентгенографию костей (рентгенография позвоночника грудной отдел (1 проекция), рентгенография позвоночника поясничный отдел (1 проекция), рентгенография пораженной части костного скелета).

2.5 Иные диагностические исследования

• Пациентам с гипопаратиреозом неуточненной этиологии рекомендуется генетическое консультирование (прием (осмотр, консультация) врача-генетика) при подозрении на наследственный характер патологии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии:

• пациентам с изолированным гипопаратиреозом неясной этиологии, возникшим после первого года жизни, рекомендуется подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, исследование гена AIRE для исключения АПС 1-го типа (исходно оценка мутации R257X, как наиболее частой для российской популяции, в случае отрицательного результата – секвенирование гена). Диагноз АПС 1 типа может быть установлен клинически при наличии у пациента как минимум двух из трех «основных» компонентов заболевания («классическая диада или триада»), а также при наличии одного из них в случае присутствия заболевания у родственника первого порядка. С целью верификации синдрома также может быть использовано определение антител к интерферону 1 типа, особенно к ИНФ-ω и к ИНФ-α2, предложенных в качестве диагностических критериев заболевания. Определение антител к 21-гидроксилазе полезно для прогнозирования развития надпочечниковой недостаточности. Алгоритм обследования при подозрении на аутоиммунный гипопаратиреоз представлен в разделе Дополнительной информации (Подраздел 7.4).

• гипопаратиреоз нехирургической этиологии может быть вызван рядом различных факторов. Если причина гипопаратиреоза не установлена, рекомендован подробный сбор анамнеза и жалоб пациента, генетическое тестирование и/или семейный скрининг. Стандартного протокола обследования на сегодняшний день нет. Данная рекомендация особенно важна для молодых пациентов, так как постановка диагноза требуется для планирования беременности и последующего мониторинга за возможным развитием сопутствующих гипопаратиреозу компонентов заболевания (например, патологии слуха и почек при мутации GATA3). Генетические формы гипопаратиреоза могут быть как в составе синдромального заболевания, так и изолированной эндокринопатией, такой как аутосомно-доминантная гипокальциемия. Наследственные формы заболевания представлены в таблице 4. Алгоритм обследования при подозрении на гипопаратиреоз в рамках наследственного синдрома представлен в разделе Дополнительной информации (Подраздел 7.5).

Таблица 4. Наследственные формы гипопаратиреоза.

AD – аутосомно-доминантный, AR – аутосомно-рецессивный, NA – не известно. Митохондр. – митохондриальное. MTP – митохондриальный трифункциональный белок.

1 – причинная роль SOX3 в развитии Х-связанного гипопаратиреоза не определена.

3. Лечение

3.1 Цели лечения и мониторинга гипопаратиреоза

Основные цели долгосрочной терапии гипопаратиреоза представлены в таблице 5.

Таблица 5. Основные цели долгосрочной терапии гипопаратиреоза. 

• У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень кальция сыворотки крови (альбумин-скорректированный или ионизированный кальций) в пределах нижней границы или чуть ниже нижней границы референсного диапазона при условии отсутствия симптомов и признаков гипокальциемии с целью профилактики развития осложнений заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время не достигнуто единого консенсуса относительно оптимального уровня кальция сыворотки крови на фоне терапии гипопаратиреоза. Поддержание уровня кальция сыворотки крови на нижней границе референсного диапазона или несколько ниже продиктовано стремлением к профилактике гиперкальциурии и осложнений со стороны почек. Терапевтические цели – уровень альбумин-скорректированного кальция крови в пределах 2,1-2,3 ммоль/л или ионизированного кальция в пределах 1,05-1,15 ммоль/л – основаны на поддержании физиологических процессов в организме. Некоторые пациенты могут, однако, нуждаться в более высоких уровнях кальция сыворотки крови для устранения симптомов гипокальциемии.

• У пациентов с гипопаратиреозом рекомендовано поддерживать уровень суточной экскреции кальция в пределах пол-специфического целевого диапазона с целью профилактики почечных осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: ввиду дефицита ПТГ и отсутствия его эффекта на тубулярную реабсорбцию кальция в почках, для пациентов с гипопаратиреозом характерна гиперкальциурия и как следствие повышение риска нефролитиаза/нефрокальциноза. Данных об ассоциации степени гиперкальциурии с риском развития патологии почек на сегодняшний день недостаточно. Если предположить, что патогенез камнеобразования в почках у пациентов с эу- и гипопаратиреозом и гиперкальциурией аналогичен, то поддержание уровня суточной экскреции кальция в пределах пол-специфического референсного диапазона позволит предотвратить развитие данного осложнения. Целевой диапазон уровня кальция в суточной моче для мужчин составляет до 7,5 ммоль/сут (300 мг/сут), для женщин до 6,25 ммоль/сут (250 мг/сут) или менее 0,1 ммоль/кг/сут (4 мг/кг/сут) для лиц обоего пола. Определение кальция в суточной моче у пациентов с хроническим гипопаратиреозом рекомендовано 1 раз в 6-12 месяцев, а также в случае повышения креатинина и снижения СКФ, выявленных при динамическом контроле.

• У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень неорганического фосфора крови в пределах референсного диапазона с целью профилактики внескелетной кальцификации.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поддержание уровня фосфора в пределах референсного диапазона необходимо для профилактики внескелетных кальцификаций. Гиперфосфатемия при гипопаратиреозе обусловлена как отсутствием фосфатурического действия ПТГ, так и повышенной абсорбцией фосфата из кишечника под влиянием терапии препаратами витамина D и его аналогов.

• У пациентов с гипопаратиреозом рекомендуется поддерживать уровень магния в пределах референсного диапазона.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при гипопаратиреозе часто наблюдается снижение уровня магния сыворотки крови. Гипомагниемия сама по себе может быть причиной развития гипокальциемии и функционального гипопаратиреоза, а также препятствовать достижению компенсации заболевания. Причиной гипомагниемии может являться терапия ингибиторами протонного насоса, или тиазидами или тиазидоподобными диуретиками. Для нормализации уровня магния сыворотки крови рекомендовано использование препаратов магния. Препараты магния не всегда хорошо переносятся из-за развития желудочно-кишечных расстройств. Интервал между приемом препаратов кальция и препаратов магния должен быть не менее 1,5-2 часов во избежание снижения усвояемости обоих микроэлементов!

• У пациентов с гипопаратиреозом рекомендовано поддерживать уровень 25-ОН витамина D в диапазоне, рекомендованном для общей популяции.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

• в настоящее время, в связи с отсутствием сравнительных исследований, ограничены данные о преимуществах использования комбинированной терапии препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**) и нативной формы витамина D (колекальциферол**) над монотерапией препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Тем не менее, частота госпитализаций с острой гипокальциемией значимо выше на монотерапии препаратами витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**), чем на терапии нативными формами витамина D (колекальциферол**) в супрафизиологических дозах. Эти данные могут быть объяснены различными периодами полувыведения препаратов, когда при достижении адекватного уровня 25(ОН)D колебания кальциемии крови менее выражены, чем при использовании короткодействующего препарата витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).

• Для больных с гипопаратиреозом, также, как и для общей популяции, в большинстве случаев характерен недостаток или дефицит витамина D. В связи с чем для его коррекции целесообразно использование нативных форм витамина D (колекальциферол**).

• Для российской популяции оптимальные уровни 25(ОН)D установлены в диапазоне 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л). Уровни 25(ОН)D более 100 нг/мл (250 нмоль/л) могут стать причиной токсического воздействия витамина D на организм и не рекомендуются.

• Недостаточность витамина D ассоциирована с нарушением процессов минерализации, ремоделирования костной ткани. Однако функции витамина D не ограничиваются только контролем фосфорно-кальциевого обмена, он также влияет на многие физиологические процессы в организме. Внескелетные («неклассические») эффекты витамина D реализуются за счет наличия во многих клетках специфических рецепторов (VDR), кроме того в некоторых тканях присутствует собственная 1 альфа-гидроксилаза для внутриклеточного синтеза активной формы гормона.

• Терапия препаратами витамина D и его производными (альфакальцидол**, кальцитриол**) не оказывает влияния на уровень 25(ОН)D сыворотки крови.

• Пациентам с хроническим гипопаратиреозом при наличии гиперфосфатемии и/или превышении целевых показателей кальция в суточной моче на фоне нормокальциемии для выявления «скрытых» эпизодов гипо-/гиперкальциемий и персонализированного подбора терапии с указанием индивидуальной кратности и времени приема препаратов рекомендовано проведение суточного профиля кальциемии (12-кратное исследование уровня общего кальция в крови, исследование уровня альбумина в крови с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови в сутки).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: наличие целевого уровня кальция сыворотки крови в ранние утренние часы на фоне приема стандартной терапии может быть недостаточным критерием для определения компенсации заболевания. Учитывая относительно короткий период полувыведения препаратов витамина D и его производных (альфакальцидол**, кальцитриол**) для стабильного поддержания целевых значений кальция крови их прием рекомендуется осуществлять несколько раз в сутки. Исследование суточного профиля кальциемии у пациентов с хроническим гипопаратиреозом на фоне приема стандартной терапии является полезным инструментом для оценки эффективности действия препаратов на протяжении суток. Это позволяет зафиксировать колебания уровня кальция крови, которые лежат в основе несоответствия лабораторной и клинической компенсации гипопаратиреоза, особенно среди пациентов с гиперфосфатемией и/или превышением целевых показателей кальция суточной мочи.

• Методология проведения суточного профиля кальциемии у пациентов с хроническим гипопаратиреозом подразумевает исследование уровня общего кальция в крови и исследование уровня альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови) в крови каждые 2 часа в течение суток на фоне приема стандартной терапии гипопаратиреоза. В течение суток, когда проводятся замеры уровня кальция крови, пациент ведет дневник, в котором отмечает время приема и дозы препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**). Результаты суточной кальциемии анализируются врачом-эндокринологом вместе с графиком приема лекарственной терапии пациента. На основании полученной информации врачом-эндокринологом делаются выводы о необходимости коррекции доз и/или кратности приема препаратов кальция и препаратов витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**).

• Рекомендуется специальное обучение пациентов с гипопаратиреозом с обсуждением возможных симптомов гипо- и гиперкальциемии и/или осложнений заболевания, а также мер их профилактики в целях снижения риска жизнеугрожающих состояний.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: рекомендовано динамическое наблюдение и регулярный мониторинг биохимических показателей крови и мочи у пациентов с гипопаратиреозом, однако, несмотря на регулярный контроль и адекватную терапию гипопаратиреоза, риск развития гипо- и гиперкальциемических состояний сохраняется. Таким образом, необходимость субъективной оценки пациентом собственного состояния, знание симптомов и проявлений заболевания, коморбидных состояний, признаков передозировки лекарственными средствами является важным аспектом в лечении и достижении долгосрочного контроля над заболеванием. В таблице 6 представлена клиническая симптоматика, о которой следует информировать пациентов, чтобы они могли самостоятельно заподозрить у себя гипо- или гиперкальциемию на ранней стадии.

Таблица 6. Клиническая симптоматика, о которой следует информировать пациентов, чтобы они могли самостоятельно заподозрить у себя гипо- или гиперкальциемию на ранней стадии.