Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile)

ID:

878_1

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

A04.7, K52.8

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

25.12.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Межрегиональная Общественная Организация "Научное сообщество по содействию клиническому изучению микробиома человека", Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Российское общество колоректальных хирургов, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Национальная ассоциация специалистов по инфекционным болезням имени академика В. И. Покровского (НАСИБ), Общероссийская общественная организация "Ассоциация колопроктологов России", Национальная ассоциация специалистов по контролю инфекционных и неинфекционных болезней (НАСКИ)

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КЦКЖ – короткоцепочечные желчные кислоты

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

NAP1/B1/027 (North American pulsed-field gel electrophoresis type 1, restriction endonuclease analysis type B1, polymerase chain reaction ribotype 027) – гипервирулентный штамм C. difficile, получивший своё название от способа его типирования (североамериканский гель-электрофорез в пульсирующем поле типа 1, эндонуклеазный анализ рестрикции типа B1, полимеразная цепная реакция риботипа 027)

СРК – синдром раздражённого кишечника

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГДГ – глутаматдегидрогеназа

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ИХА – иммунохроматографический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

УЗИ – ультразвуковое исследование

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

ЦМВ – цитомегаловирус

ТФМ – трансплантация фекальной микробиоты

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ИЛ – интрелейкин

NF-κB- ядерный фактор транскрипции каппа би (Nuclear factor kappa B)

ОШ – отношение шансов

ДИ – доверительный интервал

ОКИ – острая кишечная инфекция

Термины и определения

Заболевание - возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Инструментальная диагностика - диагностика с использованием для обследования больного различных приборов, аппаратов и инструментов.

Исходы заболеваний - медицинские и биологические последствия заболевания.

Клиническая ситуация - случай, требующий регламентации медицинской помощи вне зависимости от заболевания или синдрома.

Лабораторная диагностика - совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Осложнение заболевания - присоединение к заболеванию синдрома нарушения физиологического процесса; - нарушение целостности органа или его стенки; - кровотечение; - развившаяся острая или хроническая недостаточность функции органа или системы органов.

Основное заболевание - заболевание, которое само по себе или в связи с осложнениями вызывает первоочередную необходимость оказания медицинской помощи в связи с наибольшей угрозой работоспособности, жизни и здоровью, либо приводит к инвалидности, либо становится причиной смерти.

Рецидив заболевания - повторение, возврат клинических проявлений заболевания после их временного ослабления или исчезновения.

Симптом - любой признак болезни, доступный для определения независимо от метода, который для этого применялся.

Синдром - состояние, развивающееся как следствие заболевания и определяющееся совокупностью клинических, лабораторных, инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать его и отнести к группе состояний с различной этиологией, но общим патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению, зависящих, вместе с тем, и от заболеваний, лежащих в основе синдрома.

Сопутствующее заболевание - заболевание, которое не имеет причинно-следственной связи с основным заболеванием, уступает ему в степени необходимости оказания медицинской помощи, влияния на работоспособность, опасности для жизни и здоровья и не является причиной смерти.

Состояние - изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Тяжесть заболевания или состояния - критерий, определяющий степень поражения органов и (или) систем организма человека либо нарушения их функций, обусловленные заболеванием или состоянием либо их осложнением.

Уровень достоверности доказательств – отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.     

Уровень убедительности рекомендаций – отражает не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Энтероколит, вызванный Clostridioides difficile (C. difficile) - заболевание, развивающееся при снижении разнообразия кишечной микробиоты и избыточной колонизации C. difficile, токсины которой вызывают повреждение слизисто-эпителиального барьера с последующим развитием воспаления в стенке толстой кишки, а характерным клиническим проявлением служит диарея.

Псевдомембранозный колит – тяжёлое неспецифическое воспалительное заболевание толстой кишки, возникающее в результате повреждения эпителия и снижения кровотока к слизистой оболочке, характерным признаком которого служат фибринозные  наложения на слизистой оболочке толстой кишки.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Основным этиологическим фактором энтероколита, вызванного C. difficile, служит Clostridioides difficile (C. difficile) - грамположительная, облигатно-анаэробная, спорообразующая бацилла. В 2016 г. проведена официальная реклассификация, согласно которой отдельно был выделен вид Clostridioides difficile, имеющий таксономические и филогенетические отличия от других представителей рода Clostridium. Описаны нетоксигенные и токсигенные штаммы C. difficile. Нетоксигенные принадлежат к риботипам 847 и 032 и не вызывают воспаления слизистой оболочки толстой кишки. Токсигенные штаммы могут стать причиной развития энтероколита. Выделяют несколько токсигенных штаммов, принадлежащих к риботипам 014, 015, 078, 244 и 027. Среди них наиболее клинически значимыми и ассоциированными с развитием тяжёлых форм клостридиальной инфекции являются риботипы 027 и 078.

Жизненный цикл C. difficile включает прорастание спор в вегетативные клетки, размножение с последующей продукцией токсинов и завершается обратным образованием спор, которые необходимы для передачи между хозяевами и сохранения во внешней среде. Споры способны выживать в течение нескольких месяцев и устойчивы к нагреванию, антибактериальным препаратам системного действия и кислым значениям рН желудочного сока (5 и менее). Вегетативные формы C. difficile могут выживать в желудочном содержимом только при рН равном или превышающем 5.

Созревание спор до вегетативных форм происходит в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке за счёт комбинированного воздействия солей первичных желчных кислот (холат, таурохолат, гликохолат, деоксихолат) и L-глицина. Вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая кислота и литохолевая кислота), наоборот, ингибируют созревание спор и образование токсинов. Ионы кальция (in vivo) способствуют активации сигнальных путей, запускающих процесс прорастания спор, а неэффективное всасывание кальция в кишечнике увеличивает риск развития клостридиальной инфекции.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является естественной средой обитания токсигенных и нетоксигенных штаммов C. difficile у большинства новорождённых (15-70%). Со временем, когда под воздействием естественных факторов формируется стабильный состав микробиоты, комменсальные микроорганизмы становятся преобладающими и обеспечивают защитную среду от токсигенных штаммов C. difficile за счёт конкуренции за питательные вещества, синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), бактериоцинов, антимикробных пептидов и вторичных желчных кислот. Тем не менее, около 5% взрослого населения колонизированы токсигенными штаммами С. difficile..

Но колонизация C. difficile не всегда приводит к формированию клинических симптомов или развитию болезни, а может оставаться бессимптомной. Состав кишечной микробиоты у бессимптомных лиц аналогичен таковому у здоровых людей. Предполагается, что ежедневный риск перехода от бессимптомной колонизации до развития энтероколита, вызванного C. difficile, снижается с течением времени, что может быть опосредовано реакцией адаптивной иммунной системы, проявляющейся в повышении титра сывороточных антител против токсинов А и В.

Факторы риска клостридиальной инфекции могут быть обусловлены состоянием пациента (например, иммунный статус, полиморбидность), возможностью инфицирования спорами C. difficile (госпитализация, пребывание в стационарных учреждениях социального обслуживания) и нарушением состава кишечной микробиоты (применение антибактериальных препаратов системного действия, других лекарственных средств, хирургические вмешательства).

Изменение состава кишечной микробиоты, в первую очередь, при приёме антибактериальных препаратов системного действия, приводит к колонизации токсигенными штаммами C. difficile толстой кишки, что считается первым этапом инфекции. К другим факторам риска, ассоциированными с изменением состава кишечной микробиоты, относятся возраст >65 лет, приём ингибиторов протонного насоса, сопутствующие заболевания (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), сахарный диабет, ожирение) [ 5, 13]. Основные изменения в составе кишечной микробиоты заключаются в уменьшении её разнообразия, снижении количества Ruminococcaceae, Bifidobacterium, Faecalibacterium и увеличении количества Proteobacteria, Bacteroidetes и Clostridium spp., что увеличивает риск развития энтероколита, вызванного C.difficile, в 10 раз. Сам возбудитель не инвазивен, его вирулентность обусловлена продукцией токсинов А (TcdA) и В (TcdB), а также ферментами, такими как коллагеназа, гиалуронидаза и хондроитинсульфатаза [11.]. Традиционно токсин А считался «энтеротоксином», который играет доминирующую роль, нарушая целостность слизисто-эпителиального барьера и позволяя токсину В, «цитотоксину», проникать в энтероциты и собственную пластинку, проявляя токсические эффекты. Однако более поздние данные свидетельствуют о том, что оба токсина способны вызывать повреждение стенки толстой кишки за счёт прямого разрушения эпителиоцитов и плотных контактов.

Повышение проницаемости слизисто-эпителиального барьера способствует активации иннатного иммунного ответа и продукции провоспалительных цитокинов с последующим апоптозом и некрозом эпителиоцитов. Нарушение кишечного барьера в сочетании с активацией иммунной системы стимулируют повышенную секрецию жидкости. Предполагается, что токсин В обладает более мощным провоспалительным действием и способен вызвать более тяжёлую форму заболевания, чем токсин А, но оба токсина способны вызывать симптомы независимо друг от друга. Гипервирулентный штамм C. difficile NAP1/B1/027 характеризуется увеличенной выработкой токсинов А и В, а также продуцирует особый бинарный токсин - TcdC. Бинарный токсин считается «энтеротоксином» и способен увеличивать вирулентность C. difficile в присутствии токсинов А или В, индуцируя колонизацию патогена, продукцию провоспалительных цитокинов и подавляя защитную эозинофильную реакцию хозяина. Продукция данного токсина в дополнение к токсинам А и В C. difficile, ассоциирована с тяжёлым течением заболевания, более высокой смертностью и риском рецидива. Описаны случаи тяжёлого течения клостридиальной инфекции, вызванной штаммом, продуцирующим только бинарный токсин. Считается, что нарушение иммунного ответа на токсины C. difficile, а также новый контакт со спорами способствуют развитию рецидивов заболевания. Штаммы C. difficile, связанные с развитием внутрибольничной и внебольничной инфекции не отличаются.

Токсигенная C. difficile является также наиболее известным этиологическим фактором псевдомембранозного колита, развитие которого происходит при тяжёлом течении клостридиальной инфекции. При этом энтероколит, вызванный C. difficile, и псевдомембранозный колит не являются взаимозаменяемыми терминами. Возможными этиологическими факторами псевдомембранозного колита также могут быть другие инфекционные агенты (Staphylococcus aureus,  Escherichia coli, цитомегаловирус, криптоспоридии), лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, химиотерапевтические препараты), некоторые заболевания толстой кишки (микроскопический колит, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ишемический колит) и системные васкулиты (болезнь Бехчета). Заболевание развивается вследствие снижения оксигенации, повреждения эпителия толстой кишки и нарушения кровотока к слизистой оболочке с последующим образованием псевдомембран на слизистой оболочке, состоящих из некротизированных эпителиальных клеток, фибрина, слизи и лейкоцитов.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

C. difficile служит основной причиной развития диареи у госпитализированных лиц. В конце XX века заболеваемость клостридиальной инфекцией возросла во многих странах мира и в настоящее время данное заболевание относится к наиболее значимым нозокомиальным инфекциям.

Источником C. difficile-инфекции могут служить как больные, так и здоровые бактериовыделители. Механизм передачи инфекции фекально-оральный, реализуется контактно-бытовым, водным, реже пищевым путями. Фактором передачи при этом служат предметы ухода за пациентами, инструментарий, различные внутригоспитальные объекты и, что особенно важно, это – руки медицинского персонала и ухаживающих за больным..

В первые дни госпитализации частота инфицирования C. difficile с возможным развитием клинических симптомов заболевания колеблется от 2,1% до 20% и растёт с увеличением длительности пребывания в стационаре. После одного месяца пребывания в стационаре частота инфицирования может увеличиться до 50%. При этом только у 25-30% колонизированных пациентов развивается диарея. Распространённость бессимптомного носительства среди здоровых лиц, госпитализированных пациентов и больных, длительно находящихся в стационаре, составляет < 2%, 3-26% и 5-7%, соответственно. Вероятность инфицирования C. difficile у неколонизированного здорового человека в медицинском учреждении составляет 2,3%, в учреждениях длительного ухода 0,37%, вне медицинского учреждения 0,12%. Вероятность инфицирования здорового неколонизированного человека от пациента с C. difficile- ассоциированной болезнью вне медицинского учреждения составляет 0,1%, а от бессимптомного колонизированного лица - 0,05%.

Увеличение заболеваемости, развитие более тяжёлых форм C. difficile-ассоциированной болезни и смертности в конце XX века обусловлены появлением эпидемического гипервирулентного штамма NAP1/B1/027, в то время как у бессимптомных носителей определялись другие штаммы. Риск рецидива инфекции составляет 10-35% с последующим повышением риска повторных рецидивов до 65% после каждого эпизода. До 75-85% случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, связаны с чрезмерным увеличением колониеобразующих единиц (КОЕ) того же штамма. Реинфекция вызывается новым штаммом.

В РФ инфекция C.difficile выявлена в 34,4% случаев антибиотико-ассоциированной диареи у пациентов в многопрофильных стационарах Санкт-Петербурга.

В целом, в настоящее время отмечается снижение темпов и стабилизация общей заболеваемости энтероколита, вызванного C. difficile во всём мире, что объясняется быстро снижающейся распространенностью гипервирулентного штамма NAP1/B1/027 на фоне улучшения алгоритмов диагностики и схем лечения, а также расширения программ рационального применения антибактериальных препаратов системного действия. Общее число случаев клостридиальной инфекции в мире снизилось с 476 400 в 2011 г. до 462 100 в 2017 г. В США за 2017 г. было зарегистрировано 223 900 случаев энтероколита, вызванного C. difficile, и 12 800 смертельных исходов. Тем не менее, общая смертность непосредственно от клостридиальной инфекции оценивается в 5%, тогда как смертность вследствие развития осложнений достигает 15-25%, а в отделениях интенсивной терапии - до 34% [ 5, 13, 15]. Общее число случаев рецидивов энтероколита, вызванного C. difficile, также снизилось и остаётся стабильным. Так, в США этот показатель снизился с 93 400 до 69 800 в период с 2011 по 2017 год. Однако за последнее десятилетие отмечен рост внебольничной инфекции C. difficile , которая составляет от 10% до 43% зарегистрированных случаев C. difficile – инфекции. Согласно последним данным в США заболеваемость внебольничной клостридиальной инфекцией увеличилась с 52,88 на 100 000 человек в 2012 г. до 65,93 на 100 000 человек в 2017 г. В Канаде этот показатель за период 2005-2015 г. увеличился с 6,09 до 9,56 на 100 000 человек в год. Пациенты с внебольничной инфекцией, как правило, моложе (средний возраст 50 лет), имеют более низкие показатели смертности (0,07 %), а у значительной части (36%) не было в анамнезе применения антибактериальных препаратов системного действия.

Таким образом, расширение групп риска инфицирования C. difficile как среди пациентов, так и среди здоровых лиц, возможное развитие осложнений, в том числе фатальных, сохраняющийся риск рецидивирования и реинфицирования, достаточно высокие показатели заболеваемости, смертности и рост внебольничной инфекции определяют актуальность изучения мер профилактики и лечения данного заболевания [ 15, 16].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

A04.7 Энтероколит, вызванный Clostridium difficile

K52.8.0 – Колит псевдомембранозный

1.5 Классификация заболевания или состояния

Общепринятой классификации энтероколита, вызванного C. difficile, не существует.

В зависимости от связи возникновения симптомов с оказанием медицинской помощи и/или нахождением в стационаре выделяют внебольничную и внутрибольничную инфекцию. Внутрибольничная инфекция C. difficile характеризуется появлением симптомов через 48 часов и далее после госпитализации. Внебольничная, соответственно, проявляется возникновением симптомов вне стационара. Возникновение симптомов в течение 12-ти недель после выписки из стационара считается инфекцией C. difficile, связанной с оказанием медицинской помощи. Возникновение симптомов в течение первых 48 часов после госпитализации или не менее 12 недель после выписки из стационара считается внебольничной инфекцией C. difficile. Такое разграничение делает акцент на рисках развития клостридиальной инфекции, что важно с эпидемиологической точки зрения.

В зависимости от наличия клинических симптомов, их выраженности и наличия осложнений выделяют бессимптомное носительство C. difficil, лёгкое/умеренной тяжести и тяжёлое/осложнённое течение энтероколита, вызванного C. difficile. В настоящее время не существует валидированных критериев для оценки степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile. Лёгкое/умеренной тяжести течение, как правило, характеризуется диареей без признаков системной инфекции. Тяжёлое/осложнённое течение характеризуется наличием лихорадки (> 38,5 ° C), лейкоцитоза (> 15 × 10⁹ / л) и повышения уровня креатинина (> 1,5 мг / дл). В Таблице 1 суммированы основные признаки, позволяющие выделить различные степени тяжести клостридиальной инфекции.

Таблица 1. Проявления энтероколита, вызванного C. difficile, в зависимости от тяжести течения [ 8, 10, 22, 23, 24, 25, 26]

*Водянистая диарея отсутствует у пациентов с илеусом и токсическим мегаколоном

** Суммированы дополнительные симптомы, которые могут возникать у пациентов с различной степенью тяжести энтероколита, вызванного C. difficile

В зависимости от времени возникновения симптомов и их связи с предыдущими эпизодами клостридиальной инфекции выделяют первичный эпизод, рецидив и реинфекцию. Первичный эпизод характеризуется появлением симптомов в сочетании с положительным диагностическим тестом на токсины C. difficile и отсутствием признаков клостридиальной инфекции в течение предшествующих 8 недель. Для рецидива характерно появление симптомов и положительный результат теста после временного разрешения симптомов при стандартном лечении первичного эпизода в предыдущие 2-8 недель, но чаще всего в течение первой недели после лечения. Реинфекция C. difficile - появление симптомов и положительный результат анализа кала на наличие токсинов при стандартном лечении первичного эпизода, ассоциированные с инфицированием новым штаммом C. difficile. Временной порог для различия между рецидивом и реинфекцией составляет от 8 до 20 недель.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клиническая картина энтероколита, вызванного C. difficile, может варьировать от бессимптомного носительства, лёгкой или умеренной диареи, купирующейся самостоятельно, до обильной водянистой диареи, псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, токсического мегаколона, перфорации стенки кишки, развития сепсиса и гибели пациента. (см. Таблица 1)

Основным клиническим симптомом считается диарея (≥ 3 эпизодов жидкого стула), в течение 24 часов).

C. difficile может поражать любой отдел толстой кишки, но чаще воспаление развивается в дистальных отделах. Инкубационный период может длиться более одной недели (до 28 дней), в среднем составляет 2-3 дня. У большинства пациентов основным клиническим симптомом является лёгкая диарея (до 5 раз в сутки), спонтанное выздоровление происходит через 5-10 дней после отмены антибактериальных препаратов системного действия. Чаще всего диарея возникает во время или сразу после антибактериальной терапии.

Помимо диареи могут возникать боль в животе, лихорадка, тошнота и рвота, слабость, потеря аппетита. Анализ кала на скрытую кровь часто бывает положительным, хотя активное кишечное кровотечение наблюдается редко. В редких случаях могут быть признаки реактивного артрита. В наиболее тяжёлых случаях в клинической картине заболевания на первый план выходят такие симптомы как дегидратация, гипоальбуминемия с периферическими отеками и последующим гоповолемическим шоком. Тяжелые осложнения энтероколита, вызванного C. difficile, включают токсический мегаколон, перфорацию толстой кишки, парез кишечника, почечную недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, септицемию и смерть.

Клиническая картина псевдомембранозного колита характеризуется диарей, схваткообразной болью в животе, лихорадкой. Заболевание может протекать с развитием осложнений, таких как электролитные нарушения, илеус, мегаколон, кишечные кровотечения, перфорация толстой кишки.

Стоит отметить, что у колонизированных пациентов также может быть диарея, не связанная с наличием энтероколита, вызванного C. difficile. Клинические признаки, указывающие на альтернативный диагноз, включают отсутствие ответа на лечение в нетяжёлых случаях, атипичное течение (включая хроническую диарею), периодичность и отсутствие отрицательной динамики симптомов без лечения, чередование диареи и запоров в анамнезе.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Характерные для пациентов с энтероколитом, вызванного C. difficile, жалобы описаны в Таблице 1 (раздел 1.5 «Классификация») и разделе 1.6 «Клиническая картина».

• Рекомендуется тщательный сбор анамнеза для исключения других причин диареи и выявления факторов риска клостридиальной инфекции у пациентов с диарей для определения показаний к проведению лабораторной диагностики клостридиальной инфекции

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в первую очередь, следует исключить приём слабительных средств в течение предшествующих 48 часов после появления симптомов. К другим неинфекционным причинам диареи относятся приём химиотерапевтических средств, энтеральное питание, хирургическое вмешательство на брюшной полости и сопутствующие заболевания, такие как ВЗК, синдром раздраженного кишечника (СРК). При этом данные состояния и заболевания могут сами по себе быть факторами риска клостридиальной инфекции. Считается, что основными факторами риска энтероколита, вызванного C. difficile, служат пожилой возраст, госпитализация в стационар и антибиотикотерапия. Применение антибактериальных препаратов системного действия – наиболее важный модифицируемый фактор риска, который напрямую влияет на состав кишечной микробиоты. Назначение почти всех классов антибактериальных препаратов системного действия связано с развитием энтероколита, вызванного C. difficile, но наибольший риск представляют клиндамицин**, бета- лактамные антибактериальные препараты, пенициллины, цефалоспорины третьего/четвёртого поколений, карбапенемы и фторхинолоны, за которыми следуют макролиды, сульфаниламиды и триметоприм. Полагается, что нарушение состава кишечной микробиоты под воздействием антибактериальных препаратов системного действия носит длительный характер, а риск развития энтероколита, вызванного C. difficile, возрастает как во время терапии, так и в течение 3-х месяцев после её окончания. Во время терапии антибактериальными препаратами системного действия и в течение первого месяца после неё риск развития клостридиальной инфекции увеличивается в 7-10 раз, и в 3 раза в последующие 2 месяца. Риск клостридиальной инфекции прямо пропорционален длительности приёма и количеству антибактериальных препаратов системного действия. Тем не менее, даже кратковременное воздействие антибактериального препарата системного действия, например, в качестве профилактической меры при хирургических вмешательствах, увеличивает риск колонизации C. difficile и развития симптомов у пациента. К доказанным факторам риска энтероколита, вызванного C. difficile, также относятся: иммунодефицитные состояния (ВЗК, ВИЧ, онкологические заболевания, состояния после трансплантации органов и, соответственно, приём иммуносупрессивных и химиотерапевтических препаратов), хирургические вмешательства на ЖКТ (особенно резекция толстой кишки), зондовое питание, наличие конкурирующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, муковисцидоз, заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем), снижение кислотности желудочного сока (в первую очередь приём ингибиторов протонного насоса, а также блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов). Было показано, что длительный приём ингибиторов протонного насоса снижает разнообразие кишечной микробиоты и может в 2 раза увеличивать риск инфицирования C. difficile. Частота развития энтероколита, вызванного C. difficile, у лиц, получающих ингибиторы протонного насоса, на 65% - 75% выше, чем в популяции здоровых лиц. Однако этот фактор риска остаётся спорным. Во-первых, диарея является одним из побочных эффектов приёма ингибиторов протонного насоса. Во-вторых, в тех исследованиях и систематических обзорах, в которых была показана связь увеличения частоты клостридиальной инфекции у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, не учитывались другие факторы, такие как пожилой возраст, сопутствующие заболевания и приём антибактериальных препаратов системного действия, что может искажать результаты. К факторам риска рецидива энтероколита, вызванного C. difficile, относятся назначение антибактериальных препаратов системного действия во время или после лечения первого эпизода, пожилой возраст ( ≥ 65 лет), женский пол, наличие в анамнезе эпизодов энтероколита, вызванного C. difficile (риск развития после первичного эпизода - 20%, после двух эпизодов - 40%, после трёх - 65%), сопутствующие заболевания (хронические заболевания почек, ВЗК), приём иммуносупрессивных препаратов, питание через назогастральный зонд, снижение кислотности желудочного сока (длительный приём ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов). Прогностические факторы риска развития тяжёлого/осложнённого течения заболевания указаны в разделе 7 (Дополнительная информация).

2.2 Физикальное обследование

Данные физикального обследования различаются в зависимости от степени тяжести энтероколита, вызванного C. difficile (Таблица 1). В случае лёгкого/ умеренной тяжести течения у пациентов может наблюдаться примесь слизи или крови в стуле, субфебрильная лихорадка, умеренная болезненность при пальпации живота. В случае тяжёлого/ осложнённого течения могут наблюдаться различные клинические симптомы, включая фебрильную лихорадку, диффузную боль в животе, вздутие живота, гиповолемию (сухость кожи и слизистых оболочек, снижение тургора кожи). При осмотре живота может определяться вздутие живота, при пальпации - диффузная болезненность, при перкуссии - тимпанит. Важно отметить, что у пациентов с тяжёлым течением энтероколита, вызванного C. difficile, может развиться динамическая кишечная непроходимость, в связи с чем диагностика может быть несвоевременной и в случае прогрессирования состояния может привести к развитию токсического мегаколона или перфорации толстой кишки. Пациенты с осложнённым течением заболевания гемодинамически нестабильны, могут определяться признаки гипотонии, шока, нарушения сознания, перитонита, синдрома системной воспалительной реакции.

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендуется использовать для лабораторной диагностики только образцы жидкого стула  (по Бристольской шкале 6-7, см. Приложение Г1 Шкалы)  у пациентов с впервые возникшей в течение 24 часов диареей (≥ 3 эпизодов в стуки) неясного генеза для тестирования на клостридиальную инфекцию.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если у пациента наблюдается диарея, которая не может быть полностью объяснена наличием сопутствующего заболевания (ВЗК) или проводимым лечением (энтеральное зондовое питание, химиотерапия, приём слабительных средств) целесообразно проводить лабораторное обследование на наличие C. difficile. Исследование показано при сохранении симптомов на фоне отмены терапии (например, препаратов для химиотерапии, слабительных средств) или энтерального зондового питания. Пациентам с кишечной непроходимостью рекомендуется проводить исследование образцов ректального мазка.

• Не рекомендуется проводить лабораторное обследование на наличие C. difficile пациентам без диареи (бессимптомным) для предотвращения гипердиагностики и последующего необоснованного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5 )

Комментарии: целесообразно обследовать на клостридиальную инфекцию пациентов без диареи, за исключением тестирования пациентов перед госпитализацией в онкологический стационар или отделение трансплантологии с целью инфекционного контроля.

• Рекомендуется проводить не менее 2-х методов лабораторного тестирования образцов стула у пациентов с диареей неясного генеза для диагностики клостридиальной инфекции.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для диагностики диффициального клостридиоза используются культуральные, молекулярно-генетические и иммунологические тесты, позволяющие определить наличие C. difficile в кале посредством выявления самого возбудителя, его антигенов, токсинов или фермента глутаматдегидрогеназы (ГДГ).

Культуральный метод позволяет определить наличие вегетативных клеток или спор C. difficile, оценить цитотоксичность C. difficile с использованием реакции нейтрализации на культуре клеток и определить чувствительность к антибактериальным препаратам. (Таблица 2).  

При помощи ПЦР (полимеразная цепная реакция) можно обнаружить ДНК возбудителя, гены, кодирующие ГДГ, а также токсины А, В и бинарный токсин, тем самым подтверждая наличие токсигенного штамма C. difficile.

Иммунологический метод ИХА (иммунохроматографический анализ), используется для детекции антигенов токсинов А и В C. difficile.

Таблица 2. Методы диагностики C.difficile.

В настоящее время считается, что ни один из доступных лабораторных тестов не подходит в качестве отдельного метода диагностики энтероколита, вызванного C. difficile. Каждый из них имеет свои особенности в проведении и интерпретации результатов, а также разную чувствительность, специфичность, и, соответственно, прогностическую ценность (Таблица 3). Культуральный метод является трудоёмким, длительным в исполнении, может проводиться только в хорошо оснащённых лабораториях квалифицированным персоналом и, несмотря на надёжность, редко используются в рутинной практике. Определение ДНК возбудителя диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) в образцах фекалий методом ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Данный тест позволяет подтвердить наличие C. difficile, но имеет ограничения в использовании, а именно высокую стоимость и трудности в интерпретации результатов. Данный метод является качественным (положительный или отрицательный) и не может характеризовать бактериальную нагрузку и жизнеспособность C. difficile. Выявления генов, кодирующих токсины, не всегда означает, что штамм продуцирует их в данный момент. Если диарея имеет другое происхождение, обнаружение такого штамма может ввести врача в заблуждение. Наиболее распространенным методом в настоящее время считается иммунохроматографическое  исследование кала на токсины A и B Clostridium difficile ввиду низкой стоимости и простоты выполнения. Недостатком является высокий уровень ложноположительных результатов и межлабораторных различий. Результаты ИХА на токсины C. difficile  могут быть отрицательными на ранних стадиях (из-за невысокой бактериальной нагрузки), а также и у пациентов с осложнённым течениям заболевания. При исследовании образца стула иммунологическими методами следует соблюдать правила транспортировки и хранения. После получения образца стула его следует хранить при температуре + 4 °C (в холодильнике) и использовать для тестирования в течение следующих 24 часов, поскольку токсин, быстро разрушается при комнатной температуре, и примерно через 2 часа его нельзя обнаружить в полученном материале. Определить наличие ГДГ в стуле также возможно с использованием иммунологических методов, однако это не позволяет дифференцировать наличие у пациента именно токсигенного штамма, так как ГДГ это фермент, продуцируемый, в том числе, нетоксигенными штаммами. Ввиду этого данный тест рекомендован только в качестве скрининга.

Разработаны коммерческие ИХА тест-системы для экспресс-анализа в виде пластиковых пластин с окнами для внесения материала, учёта результата и контроля, позволяющие определить не только наличие ГДГ в стуле, но также токсинов А и В. Данные тесты просты в использовании, позволяют быстро получить результат и не требуют специально обученного медицинского персонала, но по чувствительности уступают другим методам иммуноанализа и нет чётких критериев для интерпретации данных. В настоящее время в России по данным государственного реестра медицинских изделий и организаций (индивидуальных предпринимателей), осуществляющих производство и изготовление медицинских изделий (www.roszdravnadzor.gov.ru) зарегистрирован 1 набор реагентов (экспресс-тест) для определения антигенов C. difficile ГДГ + токсина А + токсина В в образцах кала методом ИХА, 2 набора реагентов (экспресс-тест) для определения антигенов токсина А + токсина В в образцах кала методом ИХА, 4 набора реагентов для диагностики in vitro токсинов А и В методом ИФА, 1 набор реагентов для диагностики in vitro токсинов А и В с помощью ПЦР- анализатора. Также зарегистрированы питательные среды, добавки и компоненты питательных сред для микробиологической диагностики C. difficile.

Таблица 3. Характеристики методов, использующихся для диагностики C. difficile.

• Рекомендуется использовать двухступенчатый алгоритм лабораторной диагностики образцов стула у пациентов с диареей и наличием факторов риска клостридиальной инфекции для увеличения диагностической ценности положительного результата лабораторного тестирования.

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

В качестве первичной ступени/скрининга рекомендуется определение ДНК C. difficile (ПЦР) или, при возможности, ГДГ (ИХА, ИФА, ПЦР). В случае отрицательных тестов клостридиальная инфекция исключается, дальнейшее исследование прекращается. При получении положительного результата следующим этапом рекомендуется провести тест для определения токсинов А и В (ИХА или ИФА). Положительный результат второго теста подтверждает наличие клостридиальной инфекции. В случае отрицательного результата второго теста необходима тщательная клиническая оценка, поскольку такая лабораторная картина может быть в трёх ситуациях: C. difficile с уровнем токсина ниже порога обнаружения, ложноотрицательный результат ИХА или ИФА на токсины А и В или носительство C. difficile. Образцы стула с отрицательным результатом на наличие ГДГ, но с положительным результатом на наличие токсинов должны быть протестированы повторно, так как данный результат недействителен (см. Приложение Б).  

• Не рекомендуется проводить повторное тестирование образцов стула у пациентов с диареей и первично отрицательным результатом лабораторного тестирования, выполненного для диагностики клостридиальной инфекции [ 5, 8, 10, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: повторное тестирование в течение 7 дней после первоначального отрицательного результата не рекомендуется из-за высокого риска ложноположительных результатов, очень низкой диагностической ценности (2%) и вероятности ненужного лечения. Повторное тестирование на наличие C. diffiicle можно рассматривать только в случае ухудшения состояния пациентов с характерной клинической картиной и отрицательными результатами первичного лабораторного тестирования.

• Рекомендуется выполнить стандартные лабораторные тесты, включающие общий клинический анализ крови (с определением СОЭ и лейкоцитарной формулой), анализ крови биохимический общетерапевтический с определением уровня маркеров системного воспалительного ответа ( С-реактивный белок, ферритин), альбумина, креатинина, электролитов (калий, натрий, кальций, хлориды), общий анализ мочи, копрограмму у пациентов при подозрении на клостридиальный колит для определения степени тяжести и выявления осложнений

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5 )

Комментарии: в зависимости от степени тяжести и наличия осложнений в общем (клиническом) анализе крови может наблюдаться повышение уровня лейкоцитов (лейкоцитоз), в анализе крови биохимическом общетерапевтическом – повышение уровня С-реактивного белка, гипоальбуминемия, маркеры острого почечного повреждения. В случае лёгкого/ умеренной тяжести течения энтероколита, вызванного C. difficile, в анализах крови может наблюдаться лейкоцитоз до 15 × 10⁹ / л, уровень креатинина не более 1,5 мг/дл. При тяжёлом/ осложнённом течении заболевания в общем (клиническом) анализе крови признаки лейкоцитоза (более 15 × 10⁹ / л), в анализе крови биохимическом общетерапевтическом могут быть выявлены признаки нарушения функции органов-мишеней, а именно повышение креатинина более 1,5 мг/дл или более чем в 1,5 раза выше исходного уровня. У таких пациентов могут определяться признаки нарушения электролитного баланса, гиповолемии, признаки лактоацидоза. В случае развития осложнений также повышаются маркеры системного воспаления (СРБ), развивается гипоальбуминемия. При развитии гипотензии могут наблюдаться признаки дисфункции органов-мишеней, вторичных по отношению к гипоперфузии, например, повышение печёночных ферментов.

• Рекомендуется исследования коагулограммы у пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile, для оценки риска осложнений, связанных с нарушением свёртываемости крови  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: C. difficile является наиболее распространенной госпитальной инфекцией, характеризующейся повышенной частотой осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, таких как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), а также значительной смертностью, связанной с сепсисом 

• Рекомендуется исключить другие инфекционные причины энтероколита (вирусы, бактерии) у пациентов с подозрением на клостридиальную инфекцию, как с позиции тактики лечения, так и снижения риска заноса возбудителя инфекционных болезней в медицинскую организацию. Рекомендуется у пациентов с признаками ОКИ проведение этиологической диагностики, направленной на установление вирусной, бактериальной или сочетанной этиологии заболевания: молекулярно-биологическое исследование фекалий на ротавирусы (Rotavirus gr. A), определение РНК ротавирусов (Rotavirus gr. A) в образцах фекалий методом амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР), молекулярно-биологическое исследование фекалий на норовирусы (Norovirus II, I генотипа), определение РНК норовирусов (Rotavirus gr. A) в образцах фекалий методом амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР); молекулярно-биологическое исследование фекалий на микроорганизмы рода сальмонелла (Salmonella spp.); молекулярно-биологическое исследование фекалий на микроорганизмы рода шигелла (Shigella spp.); молекулярно-биологическое исследование фекалий на диарогенные эшерихии (ЕНЕС, ЕРЕС, ETEC, EAgEC, EIEC); Молекулярно-биологическое исследование фекалий на патогенные кампилобактерии (Campylobacter jejuni/coli).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Молекулярно-биологическое исследование фекалий на наличие РНК/ДНК ведущего спектра возбудителей ОКИ характеризуется высокой чувствительностью (более 90%) и специфичностью (более 95%), позволяет существенно сократить время установления этиологического диагноза, определения тактики этиотропной терапии и проведения противоэпидемических мероприятий в очаге (в случае регистрации очаговой заболеваемости) Поскольку клинические симптомы инфекций, вызванных различными энтеропатогенами, в значительной степени совпадают, сложно дифференцировать  этиологию диареи у пациентов на этапе первичного обращении за медицинской помощью. Эта проблема также относится к диагностике инфекции C. difficile, которая может вызывать как легкую диарею, так и тяжелый псевдомембранозный колит. Результаты обследования больных с диареей, обратившихся в отделение неотложной помощи с использованием вирусной и бактериальной кишечной панели ПЦР, ПЦР на C. difficile позволили выявить наряду с C. difficile (20% пациентов) целый спектр классических возбудителей инфекционной диареи  (Campylobacter spp. Salmonella spp.; энтеротоксигенная  Е. Coli; Shigella spp., ротавирус, норовирус и др.).

2.4 Инструментальные исследования

• Рекомендуется проводить методы визуализации органов брюшной полости (обзорную рентгенография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) пациентам с клостридиальной инфекцией в случаях тяжёлого/осложнённого течения заболевания для своевременной диагностики состояния и выбора тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: методы визуализации органов брюшной полости (обзорная рентгенография органов брюшной полости, ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), компьютерная томография органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием) не являются методом выбора при диагностике клостридиальной инфекции. Их использование имеет большое значение при диагностике осложнений. У пациентов с лёгкой/ умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, дополнительные методы визуализации не требуются. В случае проведения данных методов у таких пациентов могут определяться вздутие петель и утолщение стенки толстой кишки. Ультразвуковая визуализация особенно эффективна для контроля ширины просвета толстой кишки. Обзорная рентгенография органов брюшной полости может выявить расширение петель тонкой и толстой кишки, наличие уровней жидкости и воздуха в петлях кишки, наличие свободного воздуха в брюшной полости. Использование перорального и внутривенного контрастирования при проведении компьютерной томографии эффективно у пациентов с тяжелой клостридиальной инфекцией, для определения токсического мегаколона, перфорации кишечника или других осложнений, требующих хирургического вмешательства. Наличие утолщения стенки толстой кишки по данным компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием у пациентов с неотчётливой клинической картиной и неубедительными лабораторными данными обладает высокой прогностической ценностью.

• Рекомендуется проводить колоноскопию с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала толстой кишки в случаях отсутствия ответа на лечение, прогрессивного ухудшения состояния или подозрении на альтернативный диагноз для его уточнения и определения дальнейшей тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: колоноскопия не показана пациентам с лёгким/ умеренной тяжести течением энтероколита, вызванного C. difficile, подтвержденной лабораторными тестами. Данное исследование показано при наличии проблем  с диагностикой энтероколита, вызванного C. difficile,  в следующих клинических ситуациях: при наличии типичной клинической картины C. difficile-энтероколита, но отрицательных результатах лабораторного тестирования фекалий; при отсутствии ответа на стандартный курс лечения; при подозрении на альтернативный диагноз, когда необходима прямая визуализация и/или биопсия слизистой оболочки толстой кишки. Колоноскопия может быть выполнена при резком ухудшении течения заболевания для определения срочности оперативного вмешательства, например, при подозрении на кишечную непроходимость. В этих ситуациях предпочтительна ограниченная гибкая ректороманоскопия с минимальной инсуффляцией воздуха или без нее, чтобы избежать перфорации воспаленной толстой кишки. Псевдомембраны, обнаруженные во время процедуры, представляют собой возвышающиеся бляшки белого или желтого цвета, обычно диаметром около 2 см, которые распределены неравномерно и разделены нормальной слизистой оболочкой. Они не удаляются при промывании стенок кишечника. Распределение псевдомембран может варьировать и их отсутствие не исключает инфекции C. difficile. Псевдомембраны редко встречаются при рецидивирующей клостридиальной инфекции или у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Следует помнить, что, псевдомембранозный колит может быть проявлением болезни Бехчета, микроскопического колита, ВЗК, ишемического колита, а также вызван другими возбудителями (цитомегаловирус, E. Coli). Морфологическое исследование слизистой толстой кишки не является обязательным условием диагностики энтероколита, вызванного C. difficile. Данное исследование может быть полезным при проведении дифференциального диагноза диареи, в частности, для исключения других причин (например, микроскопический колит или ВЗК). При нормальных результатах как эндоскопического, так и морфологического исследования, маловероятно, что колонизация C. difficile является причиной диареи.

2.5 Иные исследования

3. Лечение

Лечение следует назначать в случаях характерной клинической картины энтероколита, вызванного C. difficile, и положительных результатах лабораторного тестирования образцов стула. Пациенты с осложнённым течением клостридиальной инфекции должны получать лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Назначение лечения эмпирически возможно в случаях характерной клинической картины, в том числе молниеносного начала и прогрессирования симптомов, но отрицательных результатах лабораторных тестов на C. difficile.. Выбор препарата и схем лечения зависит от степени тяжести эпизода, наличия осложнений и того, является ли эпизод первичным, рецидивом или реинфекцией (см.раздел 1.5 «Классификация»). Ранее препаратом выбора в качестве первой линии лечения выступал Метронидазол**, второй- Ванкомицин**. Однако в настоящее время имеется достаточно данных, подтверждающих эффективность Ванкомицина**, в качестве препарата первой линии лечения энтероколита, вызванного C. difficile. Помимо меньшей эффективности в достижении клинической ремиссии в сравнении с Ванкомицином**, при лечении Метронидазолом**  зачастую необходимо пролонгирование лечения до 14 дней в связи с отсроченным ответом на лечение, чаще возникают рецидивы в течение 30 дней после лечения, а также могут наблюдаться различные побочные эффекты, в том числе нейротоксичность при повторном и длительном применении [ 8, 26]. В РФ зарегистрирован Ванкомицин** в форме порошка для приготовления раствора для инфузий и раствора для приёма внутрь. (по данным Государственный Реестра Лекарственных Средств https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx). При использовании раствора для лечения энтероколита, вызванного C. difificle, требуется бòльшая стандартная суточная доза (1000 мг). Целью лечения является клиническое улучшение, нормализация лабораторных показателей, показателей методов визуализации брюшной полости (при наличии их изменений), эндоскопической картины (при псевдомембранозном колите) и предотвращение рецидива заболевания.

3.1  Консервативное лечение

3.1.1. Общие рекомендации

• Рекомендуется отмена принимаемой антибактериальной терапии, служащей фактором риска (см. пункт 2.1 «Анамнез»), у пациентов с С. difficile энтероколитом, для улучшения клинического ответа на лечение и снижения риска рецидивов.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5 )

Комментарии: ключевую роль в лечении клостридиальной инфекции любой тяжести занимает как можно скорейшая отмена принимаемых антибактериальных препаратов системного действия, имеющих причинно-следственную и временную связь с развитием клинических симптомов, так как их дальнейшее применение снижает клинический ответ на лечение и увеличивает риск рецидивов. Отмену антибактериальной терапии следует рассматривать у всех пациентов с клостридиальной инфекцией, если это не противоречит лечению других заболеваний и состояний. Пациенты с лёгкой диареей, нормальным уровнем лейкоцитов и креатинина, у которых отсутствуют факторы риска тяжёлого/осложнённого течения заболевания (см. Пункт 7) могут находиться под наблюдением в течение нескольких дней для оценки необходимости назначения дополнительного лечения помимо отмены антибактериальной терапии.

• Рекомендуется начинать терапию энтероколита, вызванного C. difficile, эмпирически при наличии характерных признаков тяжёлого/осложнённого течения заболевания или отсутствии возможности быстрого лабораторного тестирования для своевременного оказания медицинской помощи.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение вопроса о назначении лечения клостридиальной инфекции эмпирически зависит от тяжести течения заболевания и возможности быстрого лабораторного тестирования. В случае характерной клинической картины, но отрицательного результата первичного лабораторного тестирования также возможно эмпирическое назначение лечения. В остальных случаях антибактериальную терапию клостридиальной инфекции следует начинать после лабораторного подтверждения диагноза для предотвращения необоснованного приёма антибактериальных препаратов системного действия и связанного с этим роста полирезистентных штаммов.

• Не рекомендуется использовать препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта (например, Лоперамид**) у пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile, для снижения риска развития осложнений.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование препаратов, снижающих моторику толстой кишки, не рекомендуется ввиду риска развития осложнений, таких как дилатация толстой кишки, перфорация и, соответственно, повышение уровня смертности. Несмотря на то, что по результатам нескольких когортных исследований не было значимого повышения риска осложнений при применении данных препаратов, а также отсутствуют проспективные и рандомизированные исследования, в международных клинических рекомендациях не рекомендован приём препаратов, снижающих моторику у пациентов с энтероколитом, вызванным C. difficile.

• Рекомендуется с целью коррекции дегидратации, гипокалиемии, гипонатриемии введение солевых растворов (АТХ B05BB01) (Калия хлорид+Натрия ацетат+Натрия хлорид**, Калия хлорид+Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид, Натрия ацетат + Натрия хлорид).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.2 Энтероколит, вызванный C. difficile, лёгкой/умеренной степени тяжести

• Рекомендуется назначение #Ванкомицина** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) пациентам с первым эпизодом энтероколита, вызванного C. difficile, лёгкой степени тяжести в качестве препарата первой линии лечения .

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В сравнении с #Метронидазолом** у #Ванкомицина** минимальная системная абсорбция, поэтому он может быть назначен беременным и кормящим женщинам. Пациентам с ВЗК, иммунодефицитными состояниями в качестве препарата первой линии рекомендован #Ванкомицин** в стандартной дозе. При этом при ВЗК длительность терапии должна составлять минимум 14 дней и целесообразно рассмотреть вопрос об эскалации принимаемой иммуносупрессивной терапии при отсутствии клинического ответа на лечение клостридиальной инфекции.

• Рекомендуется назначение #Метронидазола** (500 мг 3 раза в день перорально в течение 10-14 дней) пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни лёгкой степени тяжести при отсутствии возможности назначить #Ванкомицин** в качестве препарата первой линии лечения [ 8, 10, 24, 26, 27] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: если #Ванкомицин** недоступен или противопоказан, #Метронидазол** можно использовать в качестве альтернативы только при нетяжелом течении заболевания и отсутствии факторов риска тяжёлого течения (см. Пункт 7).

• Не рекомендуется назначение Рифаксимина пациентам с первым эпизодом энтероколита, вызванного C. difficile, лёгкой/умеренной степени тяжести в качестве первой линии терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Рифаксимин in vitro показал антимикробную активность в отношении C. difficile, в связи с чем считается возможным альтернативным препаратом для лечения. Кроме того, не оказывает негативного влияния на состав кишечной микробиоты, способствует росту Lactobacillus. Однако, в настоящее время недостаточно убедительных доказательств, позволяющих рекомендовать его в качестве альтернативного препарата первой линии для лечения пациентов с клостридиальной инфекцией лёгкой/умеренной степени тяжести. Также не получено данных о его превосходстве над #Ванкомицином** или #Метронидазолом**. По результатам одного поперечного исследования Рифаксимин показал эффективность у данной группы пациентов при отсутствии ответа на лечение #Метронидазолом**. Необходимы дальнейшие качественные исследования. 

3.1.3 Энтероколит, вызванный C. difficile, тяжёлого течения

• Рекомендуется назначение #Ванкомицина** (125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней) пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни тяжёлого течения в качестве препарата первой линии лечения [ 5, 8, 10, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется назначение #Метронидазола** парентерально 500 мг 3 раза в день каждые 8 часов пациентам с первым эпизодом C. difficile- ассоциированной болезни тяжёлого течения при невозможности назначения пероральной формы #Ванкомицина** в качестве альтернативного препарата первой линии лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с тяжёлым течением клостридиальной инфекции и нарушением пассажа по тонкой кишке возможно назначение #Метронидазола** в/в, поскольку препарат метаболизируется в печени и выводится через желчевыводящие пути в тонкую кишку.

3.1.4 Энтероколит, вызванный C. difficile, осложнённого течения

• Рекомендуется назначение #Ванкомицина** 500 мг перорально или через зонд 4 раза в день пациентам с осложнённым течением клостридиальной инфекции в качестве первой линии консервативного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на протяжении длительного времени #Ванкомицин**, назначаемый перорально в высоких дозах, был препаратом выбора у пациентов с осложнённым течением клостридиальной инфекции, но, несмотря на это, отсутствуют доказательства высокого качества. Это связано, в первую очередь, с отсутствием высококачественных рандомизированных исследований ввиду того, что осложнённое течения клостридиальной инфекции встречается редко.

• Рекомендуется назначение #Ванкомицина** 500 мг в 100 мл натрия хлорида** ректально каждые 6 часов у пациентов с осложнённой клостридиальной инфекцией при подозрении на кишечную непроходимость в качестве препарата первой линии консервативного лечения [8, 10, 27, 29 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #Ванкомицин** в виде клизм следует вводить с осторожностью ввиду риска перфорации толстой кишки. Также не вполне изучено, выходит ли достаточное количество препарата за пределы левых отделов толстой кишки при таком способе введения.

• Рекомендуется назначение #Метронидазола** парентерально 500 мг 3 раза в день каждые 8 часов совместно с #Ванкомицином** 500 мг перорально 4 раза в день или #Ванкомицином** 500 мг в 100 мл натрия хлорида** ректально каждые 6 часов на протяжении 10 дней пациентам с осложнённым течением клостридиальной инфекции в качестве первой линии консервативного лечения [8, 10, 24, 26, 27, 29 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при внутривенном введении #Метронидазол** может достигать лечебной концентрации в воспалённой стенке толстой кишки.