- ID:
- 358_3
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- G61.8, G61.9, G62.8, G62.9
- Возрастная категория:
- Дети
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 07.10.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Союз педиатров России, Национальная ассоциация детских реабилитологов, Всероссийское общество неврологов, Общероссийская общественная организация "Союз реабилитологов России"
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
ВВИГ** –иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения
ГКС – кортикостероиды системного действия (глюкокортикоиды)
КСТ – кортикостероидная терапия
ЛФК – лечебная физкультура
МГНГ - полинейропатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией
МРТ – магнитно-резонансная томография
#ПКИГ** - #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения
СГБ – синдром Гийена-Барре
ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия
ЦСЖ – цереброспинальная жидкость
ЭНМГ - электронейромиография
EFNS/PNS - European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society – Европейская академия неврологии/Общество по периферическим нервам
I-RODS/R-ODS – (Inflammatory) Rasch-built Overall Disability Scale for immune-mediated peripheral neuropathies (Шкала оценки инвалидизации пациентов с СГБ, ХВДП, МГНГ)
INCAT Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (Шкала «Этиология и лечение воспалительной нейропатии»)
MRCss - Medical Research Council sum score (Шкала суммарной оценки мышечной силы)
NIS Neuropathy Impairment Score ( Шкала оценки степени невропатических нарушений NIS)
POEMS (Polyneuropathy, Organomegaly, poly-Endocrinopathy, Myeloma proteins, Skin lesions) – синдром, наблюдаемый у больных с парапротеинемическими формами гемобластозов и включающий полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, моноклональную гаммапатию, поражения кожи. Дебютирует с симптомов прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии.
Термины и определения
Внутривенная иммунотерапия – лечение, заключающееся в применении иммуноглобулина человека нормального** с высоким содержанием IgG (не менее 95%) в эффективных дозах (2 г на 1 кг массы тела пациента на курс лечения).
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ХВДП) – приобретенное иммунноопосредованное заболевание периферических нервов и нервных корешков, проявляющееся нарастающей̆ слабостью и нарушением чувствительности в верхних и нижних конечностях, снижением или полным угнетением сухожильных рефлексов, характеризующееся подострым дебютом, рецидивирующим и/или непрерывно прогрессирующим течением. ХВДП идентифицируется по электрофизиологическим и/или патоморфологическим признакам демиелинизации и характеризуется ответом на иммуномодулирующую терапию.
В отечественной и зарубежной литературе при описании данного заболевания встречаются как термин «полинейропатия», так и «полирадикулонейропатия. В последнем обновлении рекомендаций по диагностике и лечению ХВДП Европейской Академии неврологии используется термин «полирадикулонейропатия».
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология ХВДП неизвестна, но имеются данные, подтверждающие гипотезу об иммуноопосредованном характере повреждения. Инфекция часто предшествует ХВДП у детей и встречается в 23–57% случаев против 33% у взрослых.
В патогенез ХВДП вовлечены как клеточный, так и гуморальный компоненты адаптивной иммунной системы. Так, участие клеточного иммунитета подтверждается активацией Т-клеток, прохождением активированных Т-клеток через гематоневральный барьер и экспрессией цитокинов, фактора некроза опухоли, интерферонов и интерлейкинов. Заинтересованность гуморального иммунитета проявляется по результатам иммуногистологических исследований (отложении иммуноглобулина и комплемента на миелинизированных нервных волокнах) и позитивным ответом на плазмозамещающую терапию, хотя специфический ответ с продукцией АТ все еще активно изучается.
Характерными патоморфологическими признаками ХВДП являются сегментарная демиелинизация и ремиелинизация периферических нервов с формированием луковичной головки.
Термин "образование луковичной головки" относится к появлению поврежденных аксонов в поперечном срезе нерва при микроскопии. В результате повторяющихся эпизодов демиелинизации и ремиелинизации пораженные нервные волокна увеличиваются из-за переплетения и пролиферации отростков шванновских клеток, окружающих обнаженные аксоны. Поражение нерва носит точечный характер и имеет неоднородное повреждение по всей его длине. Демиелинизация, как правило, происходит паранодально, вблизи узлов Ранвье. При микроскопии выявляются интерстициальный отек и инфильтрация эндоневральными воспалительными клетками, включая лимфоциты и макрофаги. Хотя ХВДП является преимущественно демиелинизирующим заболеванием, обычно также присутствует некоторая степень аксональной дегенерации.
Механизм аксональной дегенерации при ХВДП до конца не уточнен, но считается, что имеет вторичный характер как следствие воспалительного демиелинизирующего процесса.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
Зарегистрированные показатели распространенности ХВДП составляют 0.7–10.3 случаев на 100 тыс. человек.
Хотя известно, что заболеваемость ХВДП увеличивается с возрастом, но ХВДП подвержены и дети.
Согласно результатам австралийских и японских научных центров, распространенность ХВДП у детей оценивается как 0,22/0.48 на 100 тыс. человек.
В недавнем эпидемиологическом исследовании на Сардинии (Италия) в педиатрической популяции общий средний показатель заболеваемости составил 0,42–0,59 на 100 000 человек.
Начало заболевания иногда сложно установить в грудном и раннем детском возрасте, но случаи с дебютом в младенческом возрасте описаны в медицинской литературе.
Дебют ХВДП у детей наиболее часто наблюдается в возрасте 7–8 лет.
У взрослых ХВДП чаще встречается у мужчин, чем у женщин, что отличает его от других АЗ, соотношение М: Ж указывается как 3:2 - 3:1. Что касается детей, то в некоторых исследованиях была показана тенденция к превалированию заболевания у мальчиков, но данная закономерность подтверждена не во всех исследованиях.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
G61.8 –Другие воспалительные полиневропатии
G61.9 - Воспалительная полиневропатия неуточненная
G62.8 - Другие уточненные полиневропатии
G62.9 - Полиневропатия неуточненная
1.5 Классификация заболевания или состояния
Типичная ХВДП
Варианты ХВДП:
Дистальный
Мультифокальный
Фокальный
Моторный
Сенсорный
Комментарий: В соответствии с последними рекомендациями Европейской Академии неврологии по диагностике и лечению ХВДП используемую ранее формулировку «атипичная ХВДП» предложено заменить на «варианты ХВДП» .
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
ХВДП дебютирует с проксимальной/дистальной слабости, прогрессирующей в течение 8 недель. У детей грудного возраста это может проявляться задержкой формирования или отсутствием самостоятельной ходьбы. Нарушения чувствительности преимущественно дистальные, не грубые, всех модальностей: боль встречается чаще чем парестезии, но при этом выраженный болевой синдром не характерен для ХВДП и должен предполагать поиск альтернативного диагноза, равно как и наличие ранней мышечной атрофии и выраженной вегетативной дисфункции, которая может встречаться только в 10% случаев и обычно протекает бессимптомно.
Выраженность сухожильных рефлексов может флюктуировать, и они могут быть неравномерно сниженными. ЧН вовлекаются при ХВДП реже чем при синдроме Гийена-Барре (СГБ), а поражение органов дыхания является исключением. При длительном течении заболевании формируется Pes cavus (полая стопа).
Типичная ХВДП является наиболее распространенным вариантом ХВДП как у взрослых, так и у детей.
Заболевание может развиться в любом возрасте, включая все периоды детства.
Чаще всего заболевание начинается с парестезий и слабости в дистальных отделах конечностей. Пациенты могут испытывать затруднения при ходьбе и жаловаться на частые падения. Слабость проксимальных мышц может вызвать трудности при подъеме или спуске по лестнице, вставании из положения сидя и поднятии предметов над головой. Дистальная слабость проявляется шаркающей походкой, частыми спотыканиями из-за "свисающей стопы", нарушением мелкой моторики, например, невозможностью застегнуть пуговицы, зашнуровать ботинки. При клиническом осмотре выявляется симметричная слабость в проксимальных и дистальных мышечных группах, нарушение чувствительности и снижение или полное угнетение глубоких сухожильных рефлексов.
Чувствительные нарушения обычно проявляются в большей степени в нарушении вибрационной и проприоцептивной чувствительности, чем поверхностной, что отражает вовлечение более толстых миелиновых волокон. Это обычно сопровождается сенситивной атаксией и может быть ошибочно принята за поражение задних столбов спинного мозга. Может наблюдаться гипестезии по полиневритическому типу, чувства онемения и покалывания в стопах, болезненные дизестезии. Часть пациентов предъявляет жалобы на боли в спине, при осмотре у них могут выявляться симптомы натяжения корешков. Поражение ЧН встречается у 10–20% пациентов. В отличие от СГБ, признаки вовлечения в патологический процесс ЧН выявляются значительно позже от дебюта и носят преходящий характер, дыхательные и вегетативные нарушения наблюдаются лишь в исключительных случаях. Вегетативные симптомы проявляются не так выраженно, как при СГБ, обычно в виде акрогипергидроза, субфебрильной температуры, нестойкой артериальной̆ гипертензии и тахикардии, ортостатической гипотензии. Запор и задержка мочи обычно не являются ранними симптомами, но могут возникать в более тяжелых случаях и носят нестойкий характер. Степень неврологического дефицита может варьировать от легкой без существенного ограничения ходьбы и самообслуживания до тяжелой с полной зависимостью от посторонней помощи.
Течение заболевания является неуклонно прогрессирующим, при котором отмечается нарастание неврологической симптоматики на протяжении 8 недель или более, но также может иметь и рецидивирующе-ремиттирующий характер. Почти у 13% пациентов типичная ХВДП может развиться остро (ХВДП с острым началом [О-ХВДП]), при этом заболевание прогрессирует быстро (в пределах 4 недель), и первоначально может быть диагностирована как СГБ. Отличить О-ХВДП от СГБ в дебюте заболевания может быть затруднительно. 5% пациентов с первоначально диагностированным СГБ позже переклассифицируются как О-ХВДП.
В отличие от пациентов с СГБ, состояние детей с О-ХВДП продолжает ухудшаться и в течение последующих 8 недель или после первоначального улучшения состояния с момента дебюта заболевания отмечается еще два обострения. При оценке обострений необходимо помнить о возможном развития лекарственных флуктуаций у пациентов с СГБ (повторное ухудшение состояния пациентов из-за уменьшения времени терапевтического действия препарата), а также риск развития второго эпизода СГБ, который оценивается в 2–5% как у взрослых, так и у детей.
У пациентов с О-ХВДП чаще сохраняется способность к самостоятельной ходьбе, реже отмечается слабость мимической мускулатуры, симптомы дыхательной недостаточности или вегетативной дисфункции.
И хотя данные признаки помогают дифференциальной диагностике О-ХВДП с СГБ, но однозначных специфических клинических или лабораторных тестов помогающих достоверно их различить в острой стадии заболевания не существует.
Варианты ХВДП. Вариантами ХВДП считаются отличные от типичной ХВДП, но имеющие с ней сходные признаки демиелинизации и хорошо отвечающие на иммунную терапию. Отличаются ли они по патогенезу неясно, поскольку часть вариантов ХВДП может со временем эволюционировать в типичную ХВДП.
Варианты ХВДП (ранее называемые «атипичными» ХВДП) представляют собой гетерогенную группу состояний, каждое из которых имеет отчетливые клинические особенности и анатомическое распространение: дистальная, мультифокальная, фокальная, моторная или сенсорная ХВДП.
Дистальная ХВДП, также известная как дистальная приобретенная демиелинизирующая сенсорная и моторная нейропатия, проявляется утратой чувствительности в дистальных отделах верхних и нижних конечностей, а также шаткостью при ходьбе. Может отмечаться мышечная слабость, которая обычно выражена преимущественно в дистальных отделах нижних конечностей, меньше в верхних.
У 2/3 пациентов с этим фенотипом выявляется IgM-парапротеинемическая нейропатия, часто ассоциированная с АТ к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG). которая не относится к ХВДП.
Электронейрофизиологическое исследование и исключение моноклональных гаммапатий являются особенно важными для диагностики данной формы.
Мультифокальная ХВДП. Мультифокальная ХВДП (синонимы: мультифокальная демиелинизирующая нейропатия со стойкой блокадой проводимости, синдром Льюиса-Самнера; мультифокальная приобретенная демиелинизирующая сенсорная и моторная нейропатия [MADSAM]; мультифокальная воспалительная демиелинизирующая нейропатия). Как правило, в начале поражаются верхние конечности с последующим присоединением нижних конечностей. ЧН, включая глазодвигательный, тройничный, лицевой, блуждающий и подъязычный нервы, вовлекаются в патологический процесс чаще, чем при других фенотипах ХВДП
Фокальная ХВДП — это редкое заболевание, характеризующееся сенсомоторным дефицитом, обычно локализующимся в плечевом или пояснично-крестцовом сплетении, но могут вовлекаться и отдельные периферические нервы.
Моторная ХВДП. Моторная ХВДП проявляется относительно симметричной мышечной слабостью как в проксимальных, так и в дистальных отделах конечностей, отсутствием как клинических, так и электрофизиологических признаков поражения сенсорных волокон периферических нервов.
Сохранность чувствительности помогает отличить данный вариант от типичной ХВДП, а симметричное распределение слабости от мультифокальной моторной нейропатии (ММН), при которой отмечается асимметрия и преобладание слабости в верхних конечностях. Если в отсутствии клинических признаков нарушения чувствительности при ЭНМГ выявляются нарушения проведения импульса по сенсорным волокнам, то данный фенотип трактуется как преимущественно моторный вариант ХВДП. У пациентов с моторной ХВДП может отмечаться ухудшение состояния при монотерапии ГКС.
Сенсорная ХВДП зарегистрирована как редкий вариант ХВДП. Сенсорная ХВДП обычно проявляется сенсорной атаксией, снижением вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства, поверхностной чувствительности. По определению, мышечная слабость отсутствует. Если при этом выявляется замедление проведения импульса или блоки проведения при стимуляции моторных волокон, то диагностируется преимущественно сенсорная ХВДП. Долгосрочные исследования с продолжительным наблюдением за пациентами с данным вариантом ХВДП показали, что в 70% случаев данный фенотип является преходящим и предшествует дальнейшему присоединению мышечной слабости.
Состояния не классифицированные как ХВДП.
Хроническая иммунная сенсорная полирадикулопатия (ХИСП): у пациентов, с клиникой сенсорной ХВДП, но без электрофизиологических признаков нарушения проведения по моторным и сенсорным волокнам периферических нервов, может быть диагностирована как ХИСП.
При ХИСП соматосенсорные вызванные потенциалы могут отсутствовать или демонстрировать проксимальное замедление, поскольку поражаются сенсорные аксоны, проксимальные к ганглиям задних корешков. Поскольку сенсорные нейроны в ганглиях задних корешков остаются интактными, стандартные исследования проводимости сенсорных нервов являются нормальными. Несмотря на то, что ХИСП, скорее всего, является иммуноопосредованным и реагирует на иммунное лечение, недостаточно доказательств, чтобы определить, является ли ХИСП демиелинизирующим или связан с сенсорным ХВДП, и поэтому он не был включен в классификацию вариантов ХВДП.
Аутоиммунные нодопатии: антитела (АТ) к молекулам узлово-паранодальной клеточной адгезии: контактин-1 [CNTN1], нейрофасцин-155 [NF155], контактин-ассоциированный белок 1 [Caspr1] и изоформы нейрофасцина [NF140/186] были выявлены у небольшой группы пациентов, соответствующих критериям EFNS/ PNS 2010 года для ХВДП.
Пациенты с данными АТ часто имеют специфическую клинику. У пациентов с АТ к CNTN1 отмечается острый/подострый дебют заболевания, атаксия и минимальный ответ на терапию ВВИГ.
АТ к NF155 определялись у пациентов молодого возраста с подострым или хроническим течением заболевания с дистальной слабостью, атаксией, мозжечковым тремором, дизартрией при отсутствии ответа на лечение ВВИГ. Несмотря на наличие мозжечковых симптомов, у большинства пациентов с АТ к NF155 не было выявлено изменений на МРТ головного мозга.
Невропатия с АТ к Caspr1 проявляется как острая/ подострая невропатия, часто связанная с атаксией, нейропатической болью, поражением ЧН и плохой реакцией на ВВИГ.
АТ ко всем изоформам нейрофасцина приводят к тяжелому фенотипу, особенно при изотипе IgG3.
Аутоиммунные нодопатии не рассматриваются как вариант ХВДП, поскольку отличаются специфическими клиническими симптомами, не имеют признаков воспаления или макрофагально-опосредованной демиелинизации и плохо поддаются лечению по стандартным схемам, разработанным для ХВДП, в частности при монотерапии ВВИГ, хотя #ритуксимаб** может быть эффективным.
ХВДП может быть ассоциирован с множеством состояний (например, сахарным диабетом, моноклональной гаммапатией IgG или IgA неопределенного значения [MGUS], моноклональной гаммапатией IgM без антител к MAG, ВИЧ-инфекцией, злокачественными новообразованиями).
В некоторых случаях ХВДП может развиться как иммуноопосредованное нежелательное явление при биологической терапии.
2. Рекомендовано проведение люмбальной пункции с исследованием цереброспинальной жидкости [3,8,10,12].
2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на:
нормальное физическое и двигательное развитие до начала заболевания;
изменения походки;
частые падения;
слабость мышц нижних и верхних конечностей;
наличие парестезий и дизестезий;
у ряда пациентов могут отмечаться жалобы на тремор рук и атаксия;
медленно прогрессирующее течение (прогрессирующая слабость и расстройство чувствительности, нарастающее как минимум 8 недель)
2.2 Физикальное обследование
При проведении клинического осмотра следует обращать особое внимание на наличие симметричной проксимальной и дистальной слабости мышц рук и ног, в сочетании с чувствительными нарушениями. У части пациентов возможно поражение ЧН. Характерно угнетение или значимое снижение сухожильных рефлексов во всех конечностях.
При вариантах ХВДП двигательные нарушения отмечаются всегда, но могут локализоваться только в дистальных или только в проксимальных группах мышц, а также возможно преимущественная слабость на одной стороне. При этом сухожильные рефлексы могут быть нормальными в непораженных конечностях.
2.3 Лабораторные исследования
2.3.1 Лабораторная диагностика для установления диагноза ХВДП
Рутинные клинические исследования проводятся для исключения других воспалительных заболеваний, которые могут протекать с клиникой полирадикулонейропатии.
Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови развернутого всем пациентам с подозрением на ХВДП для исключения/подтверждения воспалительной природы заболевания, в комплексной дифференциальной диагностике с системными заболеваниями.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Клинический анализ крови возможно контролировать при клинической необходимости.
Рекомендовано исследование острофазовых показателей крови (исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови) крови с целью диагностики бактериального воспаления пациентам с подозрением на ХВДП.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Острофазовые показатели крови являются маркерами бактериального воспаления, которое может быть провоцирующим фактором заболевания.
Рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического при необходимости в качестве дополнительного инструмента для установления диагноза и исключения других нервно-мышечных заболеваний.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: определяются активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы (креатинфосфокиназы (КФК), исследование уровня/активности изоферментов креатинкиназы в крови) в крови, электролиты (уровень калия, натрия, кальция (исследование уровня общего кальция в крови), фосфора, магния в крови), концентрация которых может изменяться, например, при нервно-мышечных заболеваниях, показатели углеводного обмена (исследование уровня глюкозы в крови, проведение глюкозотолерантного теста, исследование уровня гликированного гемоглобина в крови, триглицеридов в крови, холестерина в крови), которые могут изменяться при инсулин-зависимом сахарном диабете 1 типа.
Исследования, которые не являются обязательными, но проводятся по необходимости:
Рекомендовано рассмотреть: определение антител класса М (IgM) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, Определение антител класса G (IgG) к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2.
Рекомендовано рассмотреть: Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК, Определение содержания антител к цитоплазме нейтрофилов в крови (ANCA) пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2.
Рекомендовано рассмотреть: Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть: Определение сывороточного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть: определение антител к нодальным и паранодальным белкам (при возможности тестирования), антител к ацетилхолиновым рецепторам, MuSK или пресинаптическим потенциалзависимым кальциевым каналам пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводится, как правило, в комплексе с регистрацией соматосенсорных вызванных потенциалов двигательных нервов при сохранной проводимости импульса по сенсорным волокнам при стимуляционной ЭНМГ.
См. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть: Исследование уровня антител IgG и IgM к ганглиозидам GM1 (при возможности лабораторного тестирования) пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть: Определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, Определение уровня витамина B6, пиридоксаль-5-фосфат в плазме крови (при возможности лабораторного тестирования) пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2
2.3.2 Лабораторная диагностика перед лечением и/или на фоне терапии ХВДП
Рекомендовано исследование уровня глюкозы в крови, электролитов (уровень натрия, калия, кальция в крови (Исследование уровня общего кальция в крови)) детям с ХВДП, получающим длительную терапию препаратом группы кортикостероиды системного действия.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частота проведения исследований определяется индивидуально, в среднем – 1 раз в 6 мес.
Рекомендовано проведение общего (клинического) анализ крови развернутого и анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови) ежемесячно на протяжении первых 6 месяцев терапии #азатиоприном**, далее – каждые 3 месяца.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендовано исследование уровня креатинина, мочевины в крови, клиренс креатинина (Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга)), уровня холестерина, триглицеридов, магния, калия в крови, а также Исследование уровня циклоспорина А детям с ХВДП при терапии #циклоспорином**.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: частота проведения исследований определяется индивидуально.
Клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле (расчет чаще всего по формуле Шварца (подробнее – см. клинические рекомендации по хронической болезни почек у детей) – (услуги отсутствуют в Номенклатуре медицинских услуг)
Для оценки безопасности введения иммуноглобулинов нормальных человеческих (при необходимости исключить/подтвердить селективную недостаточность иммуноглобулина А) рекомендовано предварительно провести Исследование уровня иммуноглобулина А в крови.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.4 Инструментальные исследования
Рекомендовано проведение электронейромиографии стимуляционной всем пациентам с клиническими признаками ХВДП с диагностической целью.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
Кроме услуги «Электронейромиография стимуляционная одного нерва имеются подвиды данной услуги: Электромиография стимуляционная срединного нерва, Электромиография стимуляционная локтевого нерва, Электромиография стимуляционная лучевого нерва, Электромиография стимуляционная добавочного нерва, Электромиография стимуляционная межреберного нерва, Электромиография стимуляционная диафрагмального нерва, Электромиография стимуляционная грудных нервов.
Электромиография игольчатая (одна мышца) может выполняться опционно с целью дифференциальной диагностики (Согласно Приказу Минздрава России от 13 октября 2017 г. № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» «Электромиография игольчатая (одна мышца)» «Электромиография игольчатая (одна мышца)» имеются подвиды данной услуги: Электронейромиография игольчатыми электродами (один нерв), Электромиография игольчатая локтевого нерва, Электромиография игольчатая лучевого нерва, Электромиография игольчатая добавочного нерва, Электромиография игольчатая межреберного нерва).
Комментарий: Протокол первичного электромиографического исследования должен включать в себя:
1) исследование скорости распространения возбуждения по моторным волокнам периферических нервов рук (срединный нерв – стимуляция в 4 точках, локтевой нерв – стимуляция в 5 точках),
2) исследование скорости распространения возбуждения по моторным волокнам периферических нервов ног (большеберцовый нерв – стимуляция в 2 точках, малоберцовый нерв – стимуляция в 3 точках),
3) оценка параметров М-ответа и F-волны нервов рук (срединный и локтевой нервы) и ног (большеберцовый и малоберцовый нервы).
При необходимости дополнительно проводят
4) исследование скорости распространения возбуждения по чувствительным волокнам периферических нервов рук (срединный и локтевой, лучевой нервы),
5) исследование скорости распространения возбуждения по чувствительным волокнам периферических нервов ног (икроножный и поверхностный малоберцовый нервы),
6) оценку параметров потенциала действия нервов рук (срединный и локтевой и лучевой) и ног (икроножный и поверхностный малоберцовый)
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Исследования, которые не являются обязательными, но проводятся по необходимости:
Рекомендовано рассмотреть в сомнительных случаях детям с клиническими признаками ХВДП - Ультразвуковое исследование периферических нервов (одна анатомическая область) (УЗИ плечевого сплетения и корешков шейных нервов) с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть в сомнительных случаях детям с клиническими признаками ХВДП в качестве дополнительного обследования проведение Магнитно-резонансной томографии спинного мозга с контрастированием (один отдел) (МРТ корешков спинного мозга, плечевого и пояснично-крестцового сплетения с контрастом) с целью дифференциальной диагностики или уточнения диагноза
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Магнитно-резонансная томография головного мозга целесообразна при подозрении на демиелинизирующую нейропатию в структуре лейкодистрофий (например, метахроматической лейкодистрофии или болезни Краббе).
МРТ спинного мозга показывает накопление контрастного средства и/или гипертрофию конского хвоста, пояснично-крестцовых или шейных корешков спинного мозга, или плечевого или пояснично-крестцового сплетений. МРТ головного мозга показывает признаки дисмиелинопатий при наследственных болезнях нервной системы.
см. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть проведение биопсии нерва (не является обязательной, в исключительных ситуациях, когда все остальные методы исследования оказались неинформативными) с целью дифференциальной диагностики).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выявляет эндоневральный отек, макрофаг-ассоциированную демиелинизацию, демиелинизацию и ремиелинизацию нервов, формирование «луковиц», эндоневральную инфильтрацию мононуклеарами, разницу между нервными пучками. выявляются признаки демиелинизации и/или ремиелинизации при электронной микроскопии или при использовании анализа разволокнённых нервных волокон (teased fiber analysis). Данная услуга отсутствует в Номенклатуре медицинских услуг (Приказ Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н).
Рекомендовано рассмотреть проведение Спинномозговой пункции с анализом цереброспинальной жидкости (Исследование физических свойств спинномозговой жидкости, Микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), Исследование уровня белка в спинномозговой жидкости) для дифференциальной диагностики, при необходимости исключения других заболеваний или для подтверждения ХВДП в следующих ситуациях:
o пациенты, соответствующие диагностическим критериям возможной ХВДП;
o при подозрении на инфекционную природу заболевания или наличие злокачественного новообразования.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Характерным является увеличение белка в цереброспинальной жидкости при цитозе менее 10/мм3. Относится к поддерживающему критерию при постановке
См. Приложение А3.2
Рекомендовано рассмотреть проведение прицельной рентгенографии органов грудной клетки пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2.
Рекомендовано рассмотреть проведение оценки нервно-мышечных соединений (ритмическая стимуляция) пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: см. Приложение А3.2. С данной целью
Рекомендовано рассмотреть проведение регистрации соматосенсорных вызванных потенциалов двигательных нервов при сохранной проводимости импульса по сенсорным волокнам при стимуляционной ЭНМГ пациентам с клиническими признаками ХВДП в сомнительных случаях с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: проводится, как правило, в комплексе с Определением антител к нодальным и паранодальным белкам (при возможности тестирования), антител к ацетилхолиновым рецепторам, MuSK или пресинаптическим потенциалзависимым кальциевым каналам.
См. Приложение А3.2.
Рекомендовано проведение рентгеноденситометрии детям с ХВДП, длительно получающим кортикостероиды системного действия для своевременного выявления снижения минеральной плотности костной ткани.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: частота исследований определяется индивидуально
2.5 Иные исследования
Рекомендовано рассмотреть проведение в сомнительных случаях пациентам с клиническими признаками ХВДП молекулярно-генетического исследования на наследственную нейропатию с целью дифференциальной диагностики.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в типичных случаях исключаются наследственные формы моторно-сенсорной полиневропатии типов 1А, 1В, Х, обусловленные мутациями в генах РМР22, Р0 и коннексине 32.
Рекомендуется всем детям проведение приема (осмотра, консультации) врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача) с целью оценки общего соматического состояния, выявления сопутствующей патологии и/или осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: консультации также проводятся в процессе динамического наблюдения, частота устанавливается индивидуально, обычно не реже 1 раза в 3-6 месяцев.
Рекомендуется проведение приема (осмотра, консультации) врача-инфекциониста при госпитализации в инфекционное отделение для исключения инфекционной природы заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется проведение приема (осмотра, консультации) врача-генетика для исключения/подтверждения наследственных полиневропатий.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Рекомендуется проведение приема (осмотра, консультации) врача-травматолога-ортопеда пациентам с болью в спине, нарушением походки для подбора ортопедических пособий.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога детям с ХВДП, длительно получающим терапию кортикостероидами системного действия с целью своевременной диагностики поражения глаз, вызванных терапией.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: проводятся исследования для своевременного выявления побочных эффектов системной кортикостероидной терапии, в том числе: повышения внутриглазного давления, катаракты и пр. (офтальмоскопия, визометрия, офтальмотонометрия).
Дифференциальная диагностика представлена в Приложении А3.1
Исследования для диагностики/дифференциальной диагностики при подозрении на типичную ХВДП или варианты представлены в Приложении А3.2
3. Лечение
3.1.Консервативное лечение.
В настоящее время для лечении ХВДП чаще всего применяют:
иммуноглобулин человека нормальный** (иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения - ВВИГ**, #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения - #ПКИГ**) или #преднизолон** (per os);
иммуноглобулин человека нормальный** (ВВИГ**, ПКИГ**) и #преднизолон** (per os), при монотерапии одним из препаратов не имеет адекватной эффективности. Кортикостероиды системного действия также можно вводить внутривенно при каждой процедуре введения иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ**) (например, #метилпреднизолон** 20-30 мг/кг/сут, но не более 1000 мг/сут);
Плазмаферез, если два предыдущих подхода (ВВИГ и ГКС) неэффективны либо в сочетании с ВВИГ** и ГКС.
Примечание:
В нескольких больших контролируемых исследованиях показано, что применение иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ**), кортикостероидов системного действия или плазмафереза при ХВДП одинаково эффективно у 50-70% пациентов при использовании одного из трех видов лечения. При этом почти 50% пациентов, которые не ответили на один из этих видов лечения, хорошо реагировали на другой вид терапии, что приводило к тому, что в результате до 80% пациентов имели значимое улучшение. Дети с ХВДП чаще, чем взрослые отвечают на терапию иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**), кортикостероидами системного действия, плазмаферез.
При неэффективности проводимого лечения в качестве альтернативы или дополнительного лечения - пациентам с ХВДП назначается иммуносупрессивная терапия
Иммуноглобулин человека нормальный**
В качестве первой линии терапии при ХВДП у детей рекомендована курсовая внутривенная иммунотерапия с применением препарата иммуноглобулин человека нормальный** с содержанием IgG>95% при отсутствии противопоказаний.
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Индукционная терапия: обычная доза ВВИГ** составляет 2 г/кг/курс, которая вводится в течение 2–5 дней. Поскольку не все пациенты реагируют на 1-ый курс, может потребоваться 2–5 повторных доз 1 г/кг/курс ВВИГ** каждые 3-4 недели до того, как состояние пациента улучшится или можно будет принять решение о неэффективности ВВИГ**.
С другой стороны, согласно клиническому опыту, эффективность ВВИГ** определяется уже после проведения 2-го курса ВВИГ в дозе 2 г/кг через 3-4 недели после первого.
Поддерживающая терапия. Большинству пациентов требуется поддерживающая терапия ВВИГ**/ПКИГ**. Наиболее часто используемая поддерживающая схема введения ВВИГ** в клинических исследованиях составляет 1 г/кг/курс каждые 3-4 недели в течение 6 месяцев в дозах согласно инструкциям (в среднем, применяется 0,4–1,2 г/кг каждые 2–6 недель). Разделение общей курсовой дозы на 5 дней не является обязательным условием. При проведении терапии иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) у детей с ХВДП следует рассматривать приоритетность использования 10% раствора ВВИГ**, так как высокая концентрация позволяет снизить нагрузку объемом и сокращает продолжительность инфузий, что особенно важно в детском возрасте. Позволяет в большинстве случаев быстро добиваться ремиссии заболевания и сохранять высокое качество жизни ребенка. Объективное ухудшение состояния к концу действия препарата и перед введением следующей курсовой дозы ВВИГ** должно быть сведено к минимуму. Если наблюдаются подобные ухудшения, необходимо увеличить курсовую дозу ВВИГ** или уменьшить интервал между введениями препарата.
Если пациент клинически стабилен, рекомендуется периодически проверять возможность уменьшения дозы ВВИГ** (например, на 25% на курс), увеличения интервала между введениями или прерывания лечения: каждые 6–12 месяцев в течение первых 2–3 лет лечения, затем реже (например, каждые 1-2 года).
Для проведения поддерживающей терапии при ХВДП следует, при возможности, использовать #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения (#ПКИГ**) (дозы см. ниже).
Начальный курс лечения и поддерживающая терапия ВВИГ** может проводиться в стационаре или дневном стационаре, ##ПКИГ** - в домашних условиях.
ВВИГ** по сравнению с кортикостероидами системного действия.
ВВИГ**, как правило, предпочтительней в отношении более быстрого достижения положительного ответа в краткосрочный период или при наличии относительных противопоказаний к ГКС.
ВВИГ** в сравнении с плазмаферезом
Несмотря на недостаточное количество сравнительных исследований эффективности между этими двумя методами, лечение ВВИГ** предпочтительней в связи с более простым способом проведения. Оба метода лечения считаются эффективными, хотя научные данные, основанные на сравнительных исследованиях, скудны. Плазмаферез чаще применяется в комбинации с фармакотерапией.
Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***, установка порта в центральную вену), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».
#Иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения.
Рекомендовано рассмотреть в качестве приоритетного #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения при проведении поддерживающей терапии детям с ХВДП в дозе 2 г/кг каждые 3 недели (разделив на шесть приемов. Разовая доза - в соответствии с выпускаемой дозировкой).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: разницы в эффективности ВВИГ** и #ПКИГ**, используемых в качестве поддерживающей терапии, не выявлено. Коррекция дозы проводится индивидуально в зависимости от ответа на терапию.
#ПКИГ** не рекомендован в качестве начальной терапии при ХВДП. Эффективность #ПКИГ** по сравнению с плацебо была продемонстрирована у взрослых пациентов с ХВДП (ранее отвечавших на ВВИГ**) - в двух рандомизированных контролируемых исследованиях с доказательствами высокой достоверности (исследование PATH у 172 пациентов) и еще в одном рандомизированном контролируемом исследовании у 30 пациентов.
Недостаточно доказательств (у взрослых) того, что более высокая доза (0,4 г/кг еженедельно) превосходит более низкую дозу (0,2 г/кг еженедельно) при проведении поддерживающей терапии. Однако 24-недельное открытое расширенное исследование показало, что в группе с более высокой дозой отмечалось меньше рецидивов.
Часто возникают незначительные побочные эффекты. (в основном кожные реакции). Ограниченная доступная информация указывает на то, что пациентам с ХВДП в некоторых случаях могут потребоваться более высокие средние дозы подкожного иммуноглобулина по сравнению с предшествовавшей дозой ВВИГ**. Доказательства использования подкожного иммуноглобулина в качестве индукционной терапии очень низкие (одно рандомизированное контролируемое перекрестное исследование с участием 20 пациентов).
При переходе с ВВИГ** на #ПКИГ** разумно начать использовать ту же среднюю дозу (1:1) в неделю. Если эффект лечения недостаточен, дозу следует скорректировать с использованием надежных показателей исхода (методов оценки ответа на терапию). Если доза высокая (>20–30 г/инфузию), можно разделить дозу, увеличить частоту введения или использовать несколько мест для подкожной инъекции. Преимущество подкожного иммуноглобулина в автономности для пациентов и удобстве самостоятельного лечения, меньшем количестве системных побочных эффектов, отсутствие необходимости внутривенной кануляции, уменьшение нагрузки на стационар. Недостатки включают местные побочные эффекты (подкожные отеки и боли) и более частое введение препарата.
Доказательства использования #ПКИГ** в качестве индукционной терапии при ХВДП у взрослых очень низкие, у детей исследования не проводились, в связи с чем не следует применять #ПКИГ** для индукции ремиссии педиатрической ХВДП.
В настоящее время применение #ПКИГ** у детей с ХВДП не включено в официальные инструкции ввиду отсутствия клинических исследований в этой группе пациентов. Имеются единичные случаи успешного применения данной лекарственной формы в детском возрасте.
Кортикостероиды системного действия.
Рекомендована длительная терапия высокими дозами пероральных кортикостероидов системного действия (кортикостероидная терапия - КСТ) в качестве альтернативы иммуноглобулину человека нормальному** (ВВИГ**) или в комбинации с ними при неэффективности монотерапии [1,108,109,110,111,136, 144 ].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Лучший режим лечения ГКС неизвестен. Пульс-терапия высокими дозами ГКС (внутривенное введение #дексаметазона** или #метилпреднизолона**) (дозы см. ниже) можно рассматривать в качестве альтернативы для ежедневного перорального приема #преднизолона** или #дексаметазона** (при длительном приеме кортикостероидов системного действия предпочтение должно отдаваться ГКС (нефторированным), т.к. фторированные, такие как #дексаметазон**, чаще приводят к развитию стероидной миопатии как в качестве начальной, так и поддерживающей терапии).
Длительное лечение кортикостероидами системного действия может вызвать серьезные побочные явления. Поскольку состояние пациентов с моторной ХВДП может ухудшаться после введения ГКС в качестве терапии 1ой линии стоит отдать предпочтение ВВИГ**..
Необходимо тщательно контролировать ответ на терапию, который может стать более ощутимым спустя несколько недель или месяцев. Снижение дозы ГКС необходимо проводить регулярно для того, чтобы убедиться, что пациент по-прежнему нуждается в высоких дозах ГКС или же он вышел в ремиссию. Наиболее распространенные схемы лечения кортикостероидами системного действия:
1) #преднизолон** 2 мг/кг/сут, в среднем, на 4-6 недель с последующим снижением дозы в течение 4-6 недель до поддерживающей дозы;
2) #преднизолон** 1 мг/кг/сут на 4-6 недель с последующим постепенным снижением в течение 3-6 месяцев.
3) пульс-терапия - #метилпреднизолон** 300- 500 мг/сут в/в в течение 3-5 дней или 500 мг в течение 3 дней подряд 1 раз в месяц - до 8 болюсов.
Некоторые авторы рекомендуют перед началом перорального приема #преднизолона**/ #метилпреднизолона** проводить короткий курс пульс-терапии #метилпреднизолоном** по 20-30 мг/кг/сут в течение 3 дней.
4) пульс-терапия - #дексаметазон** 5-7 дней в дозе 0,3 мг/кг.
При КСТ, по сравнению с иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) чаще возникают побочные эффекты, поэтому обязательным условием является профилактика и мониторирование развития возможных побочных эффектов. При назначении КСТ важно соблюдение диеты с резким ограничением потребления углеводов, употребление пищи, с повышенным содержанием кальция.
Если монотерапия одним из этих методов иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) или #преднизолон** не обеспечивает адекватной эффективности, рекомендуется сочетанное применение иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ**) и препарата группы кортикостероиды системного действия per os.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)