- ID:
- 24_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- E75.2
- Возрастная категория:
- Дети
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 26.07.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Национальное общество детских гематологов, онкологов
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
АЛТ/АСТ — аланин-/аспартатаминотрансферазы
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
БГ — болезнь Гоше
ГЦБ — глюкоцереброзидаза, β-D-глюкозидаза
ГЭБ — гематоэнцефалический барьер
КТ — компьютерная томография
ЛБН — лизосомные болезни накопления
МРТ — магнитно-резонансная томография
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФЗТ — ферментная заместительная терапия
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
МПКТ — минеральная плотность костной ткани
НПВП - препараты групп «Другие анальгетики и антипиретики» и «Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты»
ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки крови
ПВ — протромбиновое время
ТМС — тандемная масс-спектрометрия
РДС — респираторный дистресс-синдром
ХТ — хитотриозидаза
ЦНС — центральная нервная система
СОЭ Исследование скорости оседания эритроцитов
ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) эластография — акустическая импульсноволновая эластография
GBA — ген, кодирующий глюкоцереброзидазу
Lyso-Gb1 — глюкозилсфингозин
MCH (mean corpuscular hemoglobin) - Определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах
MCV (mean corpuscular volume) - Определение размеров эритроцитов, определение размеров эритроцитов
ОМА – окуломоторная апраксия
Термины и определения
Ферментная заместительная терапия — лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного фермента) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Болезнь Гоше — редкое наследственное нарушение обмена веществ, относящееся к лизосомным болезням накопления (ЛБН), при котором в результате мутации в гене GBA, кодирующем лизосомный фермент глюкоцереброзидазу (ГЦБ), возникает снижение его активности, приводящее к накоплению гликосфинголипидов в органах и тканях, преимущественно в костном мозге, селезенке и печени, что проявляется гепатоспленомегалией, анемией, тромбоцитопенией, поражением костной системы и в ряде случаев неврологическими нарушениями.
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Присутствие двух мутантных аллелей гена GBA ассоциируется со значительным снижением активности ГЦБ, функция которой заключается в расщеплении гликосфинголипидов (или глюкоцереброзидов, глюкозилцерамидов) до глюкозы и церамида. Накопление в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов приводит к образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше). Следствием данного метаболического дефекта являются: хроническая активация макрофагальной системы, аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов, нарушение регуляторных функций макрофагов. Ген GBA, кодирующий глюкоцереброзидазу, расположен в хромосомной области 1q21. В настоящее время описано около 600 различных мутаций.
Известны единичные случаи БГ, связанные с мутациями в гене PSAP ( 10 q 22.1.) Все эти случаи были описаны у взрослых пациентов.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
БГ является панэтническим заболеванием и частота ее встречаемости варьирует от 1:40000 – 1:70000 живых новорожденных. БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
На основании 49 исследований по оценке эпидемиологии БГ за период с 1990 по 2015 гг., было получено, что частота БГ от 0,39 до 5,80 на 100 000 новорожденных, а распространенность — от 0,70 до 1,75 на 100 000 населения.
У евреев-ашкенази частота БГ является наиболее высокой и достигает 1:450 – 1:2500 новорожденных.
Частота гетерозиготного носительства мутаций составляет 1:640 – 1:3969 в разных этнических группах, у евреев-ашкенази - 1:10 – 1:18. В ряде стран отмечается превалирование определенных форм заболевания: в Европе, Канаде, США и Австралии наиболее распространенной является БГ 1 типа, в то время как в Египте (палестинские арабы), Японии, Северной Швеции (регион Норрботтен) и Польше, отмечается высокая частота хронической нейронопатической формы БГ с частотой в среднем 1:50 000.
По данным педиатрического регистра болезни Гоше у детей в РФ распространенность заболевания составляет 0,32 на 100 000 детского населения.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
Е75.2 — Другие сфинголипидозы
1.5 Классификация заболевания или состояния
Болезнь Гоше — хроническое прогрессирующее заболевание с варьирующим сроком манифестации и гетерогенностью клинических проявлений от бессимптомных до перинатально-летальных форм.
В зависимости от клинического течения выделяют 3 типа болезни Гоше:
1 тип — ненейронопатический (самый частый);
2 тип — инфантильный или острый нейронопатический;
3 тип — подострый или хронический нейронопатический.
При 2 и 3 типах БГ в патологический процесс вовлекается нервная система, поэтому их называют нейронопатическими.
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
Клинические проявления БГ 1 типа разнообразны, а возраст манифестации варьирует.
БГ 1 типа (ненейронопатический тип) — наиболее распространенная форма заболевания, характеризующаяся сильно варьирующим сроком манифестации в любом возрасте, различной скоростью прогрессирования, неоднородной степенью вовлечения органов и выраженностью клинических проявлений от практически бессимптомных форм до признаков тяжелого поражения внутренних органов (гепатоспленомегалия), системы кроветворения (цитопения) и опорно-двигательного аппарата (хронические костные боли, костные кризы, остеонекрозы, остеопения, остеопороз, патологические переломы) без выявления специфических неврологических симптомов.
БГ 1 типа в прошлом трактовалась исключительно как взрослый клинический вариант. Однако у большинства пациентов проявления заболевания имеются уже на первом и втором десятилетии жизни. Ранний дебют коррелирует с более тяжелым течением и высоким риском развития осложнений без проведения специфического лечения.
БГ 1 типа отличается от нейронопатических форм отсутствием раннего специфического поражения ЦНС. Неврологические проявления в виде периферической нейропатии и синдрома паркинсонизма наблюдаются у пациентов старшей возрастной группы с БГ 1 типа и значительно снижают их качество жизни.
Прогноз заболевания благоприятный при легком течении и своевременном начале патогенетической терапии. При необратимых костных поражениях показано хирургическое ортопедическое лечение, позволяющее социализировать пациентов.
БГ 2 типа (инфантильный/острый нейронопатический тип) — наиболее редкая форма заболевания, дебютирующая в первом полугодии жизни в виде тяжелой быстро прогрессирующей неврологической симптоматики, выраженной гепатоспленомегалии с развитием вторичных инфекционных осложнений.
Ряд авторов выделяют два клинических варианта БГ 2 типа. При перинатально-летальной форме БГ 2 типа беременность матери обычно осложняется внутриутробной водянкой плода и его антенатальной смертью, либо преждевременными родами и смертью новорожденного в ближайшие сутки после рождения. Часто у новорожденных выявляется ихтиоз. Для данного фенотипа характерны неврологические и висцеральные нарушения, дисморфологические изменения лица.
Ранняя младенческая форма дебютирует в первые 6 месяцев жизни в виде клинического симптомокомплекса, включающего признаки поражения ЦНС и внутренних органов: значительная гепатоспленомегалия; бульбарный синдром (дисфония, дисфагия, дизартрия); тризм; билатеральное фиксированное косоглазие; прогрессирующие пирамидные нарушения (тетрапарез, гиперрефлексия, спастичность мышц с ретракцией шеи, положительный симптом Бабинского и другие патологические рефлексы); прогрессирующая задержка психомоторного развития и регресс ранее приобретенных навыков; тонико-клонические и другие типы судорожных приступов, резистентных к терапии противоэпилептическими препаратами.
Прогноз при БГ 2 типа крайне неблагоприятный, смерть пациентов наступает по причине дыхательной недостаточности вследствие аспирационной пневмонии или респираторного дистресс-синдрома (РДС) на фоне бульбарных неврологических расстройств (нарушение глотания, поперхивание). Возраст летального исхода пациентов варьирует от раннего неонатального периода до 4 лет, в среднем составляет 9 месяцев.
БГ 3 типа (юношеский/хронический/подострый нейронопатический тип) — промежуточная форма между БГ 1 и 2 типов, характеризующаяся наряду с поражением паренхиматозных органов наличием неврологических проявлений, сходных с таковыми при БГ 2 типа, но менее выраженных. В отличие от БГ 1 типа степень гепатоспленомегалии выражена больше, а поражение осевого скелета характеризуется бочкообразной деформацией грудной клетки и кифосколиозом позвоночника.
В большинстве случаев БГ 3 типа характеризуется широко варьирующим сроком дебюта от 1 мес до 14 лет, более медленным характером прогрессирования и появлением неврологической симптоматики, в среднем, в возрасте 6-15 лет.
Основными и ранними неврологическими проявлениями БГ 3 типа являются: глазодвигательные расстройства — окуломоторная апраксия (ОМА) и/или косоглазие (страбизм), которые длительное время могут оставаться единственным проявлением заболевания; миоклонии, постепенно нарастающие и переходящие в генерализованные тонико-клонические судороги. Со временем прогрессирует экстрапирамидная ригидность, интеллектуальные нарушения (от незначительных изменений до тяжелой деменции), расстройства письма и речи, диффузная мышечная гипотония сменяется спастичностью. Возможны изменения поведения, эпизоды психоза.
Выделяют несколько вариантов БГ 3 типа:
3А тип характеризуется преобладанием неврологических проявлений (генерализованные миоклонические приступы, атаксия, ОМА, когнитивные расстройства) и обычно манифестирует в детском или подростковом возрасте.
У пациентов с 3В типом БГ преобладает поражение внутренних органов и костно-суставной системы, вовлечение в патологический процесс ЦНС может проявляться только глазодвигательными расстройствами в виде ОМА и страбизма. Обычно 3В тип БГ манифестирует в раннем возрасте гепатоспленомегалией, а костная патология проявляется в виде деформаций грудной клетки и выраженного кифосколиоза без костных болей и костных кризов.
3С тип БГ (сердечно-сосудистая форма) редкий вариант хронический нейронопатической формы, проявляющийся гепатоспленомегалией; неатеросклеротическим поражением сердца и крупных сосудов в виде кальцификации сердечных клапанов, аорты и коронарных артерий и развитием застойной сердечной недостаточности; ОМА; помутнением роговицы; задержкой умственного развития, гидроцефалией и эпилепсией, не отвечающей на стандартную терапию противоэпилептическими препаратами.
Продолжительность жизни при БГ 3 типа в зависимости от клинических вариантов варьирует от 4 до 60 лет.
Редкие клинические проявления БГ представлены поражением легких, развитием гошером (псевдоопухолей) и моноклональной гаммапатии.
Поражение легких с развитием легочной гипертензии наблюдается в 1% случаев и преимущественно у пациентов после проведенной спленэктомии. Генез вовлечения дыхательной системы до конца не ясен, возможно, поражение обусловлено инфильтрацией измененными макрофагами (клетками Гоше) легочных сосудов и альвеол.
Гошеромы представляют собой опухолеподобные структуры, хорошо визуализируемые при ультразвуковой диагностике и компьютерной (магнитно-резонансной) томографии с контрастированием. Данные структуры выявляются преимущественно в селезенке или печени и представляют собой скопления клеток Гоше или заместивший их фиброз, который требуют динамического наблюдения.
Частота моноклональной гаммапатии с развитием миеломной болезни по данным статистики у пациентов с БГ выше, однако, данное клиническое проявление встречается только у взрослых пациентов.
При БГ установлены определенные гено-фенотипические корреляции. Показано, что мутация c.1226A>G, p.Asn409Ser (р.Asn370Ser по старой номенклатуре) в гомозиготном состоянии или в комбинации с любым другим аллелем приводит к БГ 1 типа, а инактивирующие точечные мутации, рекомбинантные аллели и крупные делеции ассоциированы с нейронопатическими формами заболевания. Мутация c.1448T>C, p.Leu483Pro (p.Leu444Pro по старой номенклатуре), одна из самых частых, описана при БГ 2-го типа.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие признаки:
семейный анамнез (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер, подтвержденный диагноз у родственника);
задержка физического и полового развития;
слабость, повышенная утомляемость, частые респираторные инфекции;
проявления спонтанного геморрагического синдрома (в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек) или длительные кровотечения при малых оперативных вмешательствах;
увеличение живота в размере;
боли в костях и суставах; давность, характер и локализация болей, переломы костей в анамнезе;
предшествующая спленэктомия (полная или частичная);
неврологическая симптоматика (ОМА или косоглазие, атаксия, когнитивные расстройства, нарушения чувствительности и др.);
деформации скелета (сколиоз, изменения грудной клетки по типу килевидной или бочкообразной) в сочетании с неврологической симптоматикой (ОМА, косоглазие)
2.2 Физикальное обследование
В клинический осмотр следует включать измерение роста и массы тела, температуры тела, оценку состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, обращая особое внимание на пальпаторное и перкуторное исследование печени и селезенки, неврологический осмотр.
БГ 1 типа характеризуется следующими признаками:
задержка физического развития;
сплено-/ гепатоспленомегалия;
геморрагический синдром;
костные боли (костные кризы);
нарушение подвижности в суставах;
патологические переломы;
задержка полового развития;
астенический синдром.
БГ 2 и 3 типов характеризуется следующими признаками:
задержка физического развития;
задержка психомоторного развития, расстройства речи, письма;
геморрагический синдром;
сплено-/ гепатоспленомегалия;
деформации скелета (сколиоз, деформации грудной клетки);
ОМА;
косоглазие;
судороги;
астенический синдром;
снижение интеллекта (от незначительных изменений до тяжелой деменции);
экстрапирамидная ригидность;
мозжечковые нарушения;
поведенческие изменения, эпизоды психоза;
миоклонии, постепенно нарастающие и переходящие в генерализованные тонико-клонические судороги
2.3 Лабораторные исследования
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференциальный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH — mean corpuscular hemoglobin), определение размеров эритроцитов (MCV — mean corpuscular volume), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении, наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта. не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям (неэффективность терапии, при изменении дозового режима ФЗТ и/или смене препарата). У большинства пациентов с БГ 1 типа выявляется анемия, тромбоцитопения, реже лейкопения как проявления гиперспленизма и инфильтрации костного мозга клетками Гоше. При болезни Гоше 2 и 3 типов гематологические проявления встречаются реже.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, определение уровня общего билирубина в крови, активноcти щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня ионизированного и общего кальция в крови, Исследование уровня неорганического фосфора в крови с целью дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушения обмена веществ при постановке диагноза и далее по необходимости. По показаниям — определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование уровня 25-ОН витамина Д с целью своевременного выявления и коррекции дефицита..
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: В анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечают: снижение концентрации липопротеидов, железа, витамина В12, фолиевой кислоты, ионизированного кальция; повышение содержания иммуноглобулинов.
Активность «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы) может быть незначительно или умеренно повышена с превалированием значения аспартатаминотрасферазы (АСТ) над аланинаминотрасферазой (АЛТ) у пациентов с БГ. Наличие синдрома цитолиза не коррелирует со степенью гепатомегалии или тяжестью поражения печени.
Рекомендовано всем пациентам с БГ исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки), исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня трансферрина сыворотки крови, исследование насыщения трансферрина железом для оценки состояния метаболизма железа в организме.
Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств — 3)
Комментарии: Гиперферритинемия на фоне нормального значения общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС) очень часто встречается у пациентов с БГ (до 87% нелеченых субъектов). Содержание ферритина в сыворотке крови коррелирует с тяжестью БГ и наличием спленэктомии и значительно снижается на фоне терапии.При этом ферритин может повышаться и при наличии острого/хронического воспаления вследствие сопутствующей патологии.
Для правильной оценки метаболизма железа необходимо исследование не только ферритина, но и трансферрина, железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способости сыворотки), насыщения трансферрина железом, железа сыворотки крови. При определении неполной панели показателей, особенно в случае воспалительной гиперферритинемии, характерной для болезни Гоше, легко пропустить сопутствующий железодефицит железа или перегрузку железом.
Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями БГ исследование уровня паратиреоидного гормона и остеокальцина в крови для исключения других причин заболевания костей и для оценки остеопении/остеопороза.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO) для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови при постановке диагноза БГ и далее при наличии показаний.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: В коагулограмме регистрируют удлинение АЧТВ и ПВ.
Рекомендовано всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение тестирования на вирусные гепатиты (Определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита С (Hepatitis С virus) в крови, Определение антигена (HВsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови). Определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови рекомендовано пациентам, у которых в анамнезе были переливания компонентов донорской крови с целью своевременной диагностики..
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Не рекомендуется в качестве первой линии диагностики детям с клиническими проявлениями БГ морфологическое исследование костного мозга в связи инвазивностью процедуры для ребенка и высоким риском ложноотрицательных результатов.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: Морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов — клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии. Однако процедура забора клеток костного мозга является болезненной для пациента, а результат цитологического исследования не всегда может быть однозначным: довольно высок риск ложноотрицательных результатов при неопытности врача-патологоанатома, описывающего препарат и при редком распределении клеток Гоше в миелограмме. Ложноположительные результаты связаны с выявлением псевдо-клеток Гоше (альтернативно активированных макрофагов), определяемых при ряде других заболеваний: миелодиспластический синдром, хронический миелоидный лейкоз, легочный туберкулез, микобактериозы, врожденная дизэритропоэтическая анемия. При этом ложноотрицательные результаты не позволяют полностью исключить БГ, поскольку клетки Гоше чувствительны к механическим повреждениям и легко разрушаются при приготовлении и окраске мазков. Кроме того, клетки-маркеры могут располагаться на периферии мазка костного мозга и не всегда попадают в поле зрения морфолога.
Может проводиться с целью исключения лимфопролиферативных заболеваний и других заболеваний системы крови, протекающих с цитопенией и спленомегалией.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ определение активности β-D-глюкозидазы крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) с целью верификации диагноза.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: Биохимическим критерием точного диагноза является снижение активности фермента β-D-глюкозидазы в клетках крови. В настоящее время определением активности фермента чаще проводится в пятнах высушенной крови с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС). Преимуществами данной методики являются минимальные требования к забору крови на исследование, доставке и хранению биообразцов.
Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента β-D-глюкозидазы в крови проведение молекулярно-генетического исследования — выявление мутаций гена GBА (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) с целью подтверждения диагноза и уточнения типа заболевания.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: молекулярно-генетическая диагностика БГ позволяет обнаружить патогенный варианты гена GBA в подавляющем большинстве случаев. На первом этапе происходит поиск наиболее распространенных мутаций что позволят выявить до 80% значимых вариантов гена (особенно в популяциях с преобладанием определенных мутаций),. На втором этапе проводят поиск редких и новых мутаций. В ряде случаев на основании генотипа возможно прогнозирование тяжести течения БГ.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ определение концентрации глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше) на этапе диагностики, для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания - 1 раз в год.
Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств — 3)
Комментарии: Биомаркер (Lyso-Gb1) является производным глюкоцереброзида и обладает высокой специфичностью и чувствительностью и его определение важно как для диагностики, так и для контроля лечения БГ. Определение концентрации этого биомаркера целесообразно проводить одновременно с измерением активности фермента, чтобы не пропустить крайне редкие формы БГ с дефицитом сапозина, а также случаи БГ с высокой остаточной активностью фермента.
2.4 Инструментальные исследования
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и по показаниям МРТ печени и селезенки (Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) с целью определения исходного размера/объема органов и выявления их очаговых поражений при постановке диагноза и далее, в среднем, 1 раз в 6 месяцев при начале терапии, далее — в среднем 1 раз в год.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Проведение УЗИ и МРТ печени и селезенки (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) необходимо для оценки течения заболевания и последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии.По данным литературы у 20% пациентов в структуре органов выявляются крупные гипоэхогенные участки неправильной формы, однородной структуры, с нечетким размытым контуром и без четкой локализации - так называемые «узлы Гоше» или гошеромы, представляющие собой очаги избыточного накопления клеток Гоше.
Наркоз — по показаниям.
Рекомендуется всем пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение рентгенографии трубчатых костей скелета (рентгенография пораженной части костного скелета) для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы при постановке диагноза и далее по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: применяется для обнаружения деформаций скелета, переломов и определения толщины коркового слоя костей. Изменения костной ткани при рентгенографии трубчатых костей могут быть представлены истончением надкостницы, эндостальной зубчатостью и пониженной трабекулярностью; диффузным остеопорозом, характерной колбообразной деформацией дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), повышением рентгенопрозрачности костной ткани; наличием кистовидных просветлений, очагами остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломами.
Рекомендуется рассмотреть пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) бедренных костей (Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) и тазобедренных суставов (Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)) с целью оценки степени инфильтрации костного мозга, диагностики костных кризов (при наличии характерной клинической картины) и выявления очагов асептического некроза кости при постановке диагноза и далее по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наркоз – по показаниям.
Рекомендуется рассмотреть пациентам с клиническими проявлениями БГ с признаками поражения крупных суставов и осевого скелета проведение КТ (Компьютерная томография кости, Компьютерная томография сустава) с целью оценки тяжести поражения.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Рекомендуется пациентам с клиническими проявлениями БГ проведение рентгеноденситометрии с целью выявления сниженной минеральной плотности костной ткани при постановке диагноза БГ и далее проведение исследования не реже, чем 1 раз в год.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Количественным методом лучевой диагностики у детей с БГ является рентгенденситометрия поясничного отдела позвоночника, которая представляет собой «золотой стандарт» для выявления сниженной минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Метод основывается на определении проекционной МПКТ, устанавливает изменения на ранних стадиях БГ и позволяет проводить мониторинг эффективности терапии. Степень снижения МПКТ у детей определяется с помощью Z-критерия (Z-score) – количества стандартных отклонений (SD), на которое результат измерения отличается от средней величины для данного возраста и пола. Неинвазивность, широкая доступность, низкая лучевая нагрузка, быстрое получение результатов и высокая точность количественного анализа позволяют использовать рентгенденситометрию у детей. Анализ результатов проводится с учетом костного возраста ребенка, определяемого предварительно по рентгенограммам костей кистей.
Рекомендуется пациентам с клиническими признаками БГ (по показаниям) проведение допплер-эхокардиографии (эхокардиография), электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы) для диагностики и контроля лёгочной гипертензии; рентгенографии легких (Рентгенография легких цифровая) или компьютерной томографии органов грудной полости для диагностики и контроля состояния лёгких; исследование функции внешнего дыхания (исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) для оценки легочной функции.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: при наличии поражения лёгких исследования проводятся в динамике, частота определяется индивидуально.
Исследование функции внешнего дыхания (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков) проводится детям с 5 лет.
Рекомендуется пациентам с клиническими признаками БГ проведение эзофагогастродуоденоскопии при наличии соответствующих жалоб с целью выявления поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Рекомендуется пациентам с подозрением на нейронопатический тип БГ проведение электроэнцефалографии с видеомониторингом с целью диагностики эпилептической активности.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Рекомендована всем пациентам с клиническими признаками БГ консультация врача-офтальмолога с проведением офтальмоскопии с целью диагностики поражения глаз, электроокулографии (по возможности) — пациентам с клиническими признаками нейронопатических форм БГ.
Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств — 3)
Комментарии: глазные симптомы могут встречаться при различных типах БГ: при БГ 2 и 3 наблюдаются окуломоторная апраксия (ОМА) и/или косоглазие (страбизм), особое внимание следует уделить пациентам с подозрением или установленным диагнозом БГ3с типа в связи с вероятностью развития помутнения роговицы.
Рекомендовано пациентам с клиническими признаками БГ при наличии неврологической симптоматики проведение МРТ или (менее предпочтительно) КТ головного мозга с целью визуализации поражений головного мозга.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: у пациентов с нейронопатическими типами БГ описаны случаи корково-подкорковой атрофии головного мозга. Также данные методы позволяют проводить дифференциально-диагностический поиск среди заболеваний со сходными клиническими проявлениями. Наркоз — по показаниям.
Рекомендовано пациентам с клиническими признаками или диагностированной БГ 3С типа проведение эхокардиографии, с целью диагностики и контроля кальцификации клапанов сердца.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: также может проводиться УЗИ коронарных артерий, аорты (Дуплексное сканирование аорты, Дуплексное сканирование коронарных сосудов) с целью диагностики и мониторирования кальцификации сердца и сосудов.
Рекомендовано исследование слуха пациентам с клиническими признаками БГ нейронопатического типа (Измерение периферического слуха (Исследование вызванной отоакустической эмиссии/Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) у маленьких детей, тональная аудиометрия у детей старшего возраста) с целью оценки слуховой функции, в т.ч., в динамике.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
2.5. Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика
Рекомендуется при постановке диагноза пациентам с клиническими признаками БГ применять мультидисциплинарный подход в виду того, что заболевание характеризуются поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача), врача-гематолога/врача детского онколога-гематолога, врача-гастроэнтеролога, врача-генетика, врача-невролога, врача-офтальмолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-психиатра, медицинского психолога, а также врачей других специальностей пациентам с БГ в зависимости от клинической ситуации.
Не рекомендовано при подозрении на БГ проведение пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) в связи с отсутствием обоснованной необходимости.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: при современном уровне лабораторной диагностики нет необходимости поиска гошером. Исследования могут проводиться только в случае дифференциальной диагностики/поиска иной патологии
2.5.1 Дифференциальная диагностика
Диагноз болезнь Гоше устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования, включающего биохимический и молекулярно-генетический анализ.
Учитывая выраженную фенотипическую гетерогенность, широкую вариабельность возраста дебюта БГ, неспецифичность ранних клинических проявлений, необходимо проводить дифференциальную диагностику с большим количеством гематологических, печеночных, костных, неврологических заболеваний и другими наследственными метаболическими болезнями.
Диагноз БГ следует заподозрить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей.
Для БГ 1 типа в зависимости от вида манифестации – разнообразные экзогенные и наследственные заболевания, сопровождающиеся висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью ири отсутствии неврологической симптоматики.
Цитопенический и геморрагический синдромы чаще всего необходимо дифференцировать с лимфопролиферативными и миелопролиферативными заболеваниями, миелодиспластическим синдромом, анемиями другой этиологии, иммунной тромбоцитопений, тромбоцитопатиями и коагулопатиями (гемофилия).
Дифференциальную диагностику гепатолиенального синдрома проводят с другими заболеваниями, характеризующимися увеличением печени и селезенки, прежде всего со сфинголипидозами (болезнь Ниманна-Пика тип А/В), заболеваниями печени с развитием цирроза и портальной гипертензии (внутриутробные инфекции, вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона, гликогеновая болезнь, недостаточность альфа-1-антитрипсина, тирозинемия, дефицит лизосомной кислой липазы, гемохроматоз, гистиоцитоз).
Дифференциальную диагностику асептических некрозов головки бедренной кости проводят с болезнью Пертеса; костных кризов с остеомиелитом; хронических оссалгий и артралгий с болями роста, ревматологической патологией (артриты), гемобластозами, синдромом Банти и костным туберкулезом.
При диагностике гепатоспленомегалии с неврологической симптоматикой (2 и 3 типы БГ) необходимо исключить все инфантильные формы сфинголипидозов (болезнь Ниманна-Пика тип С), GM1-ганглиозидоз, галактосиалидоз, болезнь Вольмана, болезнь Фарбера (атипичные формы), а также врожденную окуломоторную апраксию.
Также рекомендовано дифференцировать с GM2-ганглиозидозом, Основными клиническими проявлениями болезни являются регресс моторных и психоречевых навыков, ухудшение когнитивных процессов, прогрессирующая макроцефалия, диффузная мышечная гипотония (возможен паралич), судорожный синдром. Практически у всех пациентов с данным заболеванием при офтальмоскопии выявляется симптом «вишневой косточки» на глазном дне.
2.5.2. Медико-генетическое консультирование и комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика)
Рекомендуется семьям с детьми с БГ консультация врача-генетика с проведением медико-генетического консультирования (и проведения необходимого обследования по его рекомендации) с целью разъяснения генетического риска.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка с БГ составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БГ, существует возможность проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) и преимплантационного генетического тестирования (преимплантационной диагностики).
Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (внутриутробно) проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11-й неделе.
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) пациентам с подтвержденным диагнозом БГ 1 типа без поражения нервной системы [1,2,3,5.6] и пациентам с хроническим поражением нервной системы (БГ 3 тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические (гематологические, висцеральные, костные) проявления заболевания.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 2)
Комментарии: ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов: нормализует концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов; размер печени и селезенки (у неспленэктомированных больных); купирует костные боли, предотвращает развитие остеонекрозов и костных кризов; приводит к нормализации роста и значительно повышает качество жизни детей с болезнью Гоше.
В связи с гетерогенностью заболевания доза препарата должна подбираться индивидуально, зависит от тяжести проявлений и может повышаться или снижаться в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических и лабораторно-инструментальных проявлений. Преимуществом ФЗТ является высокой профиль безопасности и эффективности для купирования основных проявлений БГ, а недостатки обусловлены частыми инфузиями, снижающими качество жизни пациентов и отсутствием влияния на неврологическую симптоматику (даже при высоких дозах) в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и отсутствием маннозных рецепторов на мембранах нейронов.
В Российской Федерации зарегистрировано 3 лекарственных средства для проведения ФЗТ:
o #имиглюцераза**;
o велаглюцераза альфа**;
o талиглюцераза альфа**.
#Имиглюцераза** — модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, показана для лечения детей и взрослых с подтвержденным диагнозом болезни БГ. Разрешена с рождения. У детей с БГ начальная доза #имиглюцеразы составляет:
o при 1 типе БГ без поражения трубчатых костей скелета — 15–30 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели
o при 1 типе БГ с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) — 60 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели;
o при 3 типе БГ — 60 ЕД/кг на 1 введение 1 раз в 2 недели.
Велаглюцераза альфа** — показана для длительного лечения детей с болезнью Гоше 1 типа, с рождения. Рекомендуемая доза составляет 30-60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.
Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено .
Может оказывать воздействие на висцеральные проявления у пациентов с заболеванием 3 типа, но не влияет на неврологический исход. Дозы #велаглюцеразы альфа** при БГ 3 типа: 60 ЕД/кг в 1 введение.
#Талиглюцераза альфа** — показана для лечения детей и взрослых с подтвержденным диагнозом болезни БГ 1 типа. Для лечения детей в возрасте от 2 до 18 лет с висцеральными или гематологическими проявлениями БГ. Рекомендуемая доза составляет 30–60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели, в зависимости от клинической оценки, проведенной лечащим врачом.
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 5)
Рекомендуется пациентам с БГ для профилактики и при развитии проявлений остеопении/остеопороза в комплексной терапии применять согласно общепринятым рекомендациям препараты групп: «витамин D и его аналоги», «препараты кальция» для замедления и прекращения потери костной массы, повышения ее прочности, предотвращения переломов костей.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Помимо ФЗТ, на фоне которой показано улучшение состояния костной ткани у пациентов с БГ, у детей с данным заболеванием применяется симптоматическая терапия, включающая назначение диеты, обогащенной кальцием, и препаратов кальция совместно с препаратом группы витамина D и его аналогов. Применяются препараты в соответствии с рекомендациями по остеопорозу/остеопении.
В качестве симптоматической терапии скелетных осложнений БГ 1 типа применяют при болях местные и пероральные формы НПВП и, в ряде случаев, противомикробные препараты системного действия — при вторичном инфицировании. При уровне тромбоцитов менее 50 х 109/л НПВП не следует назначать в связи с риском геморрагических осложнений.
Не рекомендуется пациентам с доказанным диагнозом БГ назначение кортикостероидов системного действия с целью купирования цитопенического синдрома в виду отсутствия эффективности и негативного воздействия на костную ткань.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Не рекомендуется назначение препаратов железа пациентам с развернутой картиной БГ, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления».
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется пациентам с БГ в редких случаях при необратимых костных поражениях (остеоартрозы) проведение оперативного лечения — эндопротезирование суставов для купирования хронической боли, восстановления функции и значительного улучшения качества жизни пациентов. Проводится после стабилизации состояния пациента на фоне ФЗТ..
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Не рекомендуется проведение спленэктомии пациентам с БГ, т.к. после удаления селезенки клетки Гоше в основном накапливаются в печени, костях, легких.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Нарушение структуры и функции этих органов вследствие «использования не по назначению» приводит к необратимым последствиям: развитию цирроза печени, деформации костей и суставов, фиброзу легких и тяжелой легочно-сердечной недостаточности. Среди пациентов, перенесших спленэктомию, отмечена также ассоциация между повышенным содержанием тромбоцитов в крови и остеонекрозом, что может быть связано с развитием внутрикостного тромбоза
Рекомендуется пациентам с БГ во время проявления костного криза проводить дифференциальный диагноз с остеомиелитом во избежание излишнего хирургического вмешательства..
Комментарии При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
4. Реабилитация
Рекомендовано пациентам с БГ рассмотреть проведение консультаций медицинского психолога с целью оценки психологического состояния, и, при необходимости, его коррекции.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: наличие боли, висцеральных особенностей, задержка роста и пубертата, ощущение слабости может негативно отразиться на самооценке пациента, что может потребовать психологической помощи.
Рекомендовано пациентам с нейронопатическими типами БГ проведение оценки интеллектуального развития с целью формирования рекомендаций по оптимальной коммуникации.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Рекомендовано пациентам с БГ наблюдение врача физической и реабилитационной медицины, врача-физиотерапевта, врача по лечебной физкультуре, проведение мероприятий, направленных на улучшение или сохранение физической активности и предупреждение увеличения массы тела с целью улучшения качества жизни, сохранения возможностей выполнения повседневных функций.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии:
o Физические упражнения средней степени нагрузки >3 раз в неделю, здоровое питание;
o Перед принятием решения о занятиях спортом – необходима консультация лечащего врача для оценки возможностей пациента на основании его состояния;
o Пациентам со спленомегалией следует избегать контактных видов спорта вследствие риска кровоточивости, всем пациентам – вследствие возможного риска переломов;
o Плавание – один из наиболее желательных видов физической активности для большинства пациентов с БГ вследствие уменьшения влияния силы тяжести. Во время плавания укрепляется мускулатура и минимизируется нагрузка на суставы;
o Пациентам после эндопротезирования не следует выполнять прыжки, кататься на горных лыжах и др. травмоопасные виды активностей.
5. Профилактика
5.1 Профилактика
Рекомендуется семьям, имеющим ребенка с БГ, консультация врача-генетика, с целью определения генетических рисков для семьи и прогноза потомства.
Уровень достоверности доказательств 5 (уровень убедительности рекомендаций — С)
Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка с БГ составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с БГ, существует возможность проведения комплексного исследования для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальной диагностики) и преимплантационного генетического тестирования (преимплантационной диагностики). Комплексное исследование для пренатальной диагностики нарушений развития ребенка (пренатальная диагностика) БГ возможна методами ДНК-диагностики. Однако, с учетом курабельности данного заболевания, необходимо обсудить с семьей все риски и прогнозы при раннем начале терапии.
5.1.1 Вакцинация
Пациенты с БГ являются группой риска по развитию инфекционных заболеваний.
Данных о противопоказаниях для плановой вакцинации по национальному календарю прививок у пациентов с БГ без спленэктомии нет.
Рекомендовано пациентам с БГ нарушением функции селезенки/после спленэктомии проводить вакцинацию в соответствии с возрастом согласно национальному календарю прививок и календарю профилактических прививок по эпидемическим показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Также проводится вакцинация против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis.
Вакцинировать детей следует на фоне стабильного соматического состояния и проводимой терапии.
Также, поскольку грипп связан с повышенным риском пневмококковой пневмонии, следует ежегодно вакцинировать против вируса сезонного гриппа всех пациентов с нарушением функции селезенки.
Для пациентов перед спленэктомией вакцинация (в том числе против Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b и Neisseria meningitidis) должна быть завершена за ≥14 дней до процедуры, если это возможно, в идеале — за 10–12 недель. Если вакцины не могут быть введены в этот период времени, их следует вводить через 14 дней после спленэктомии.
В дополнение к вакцинации профилактическое использование противомикробных препаратов системного действия дополнительно снижает риск тяжелых инфекций у пациентов с нарушением функции селезенки. В таблице 1 указана информация о вакцинации детей с нарушением функции селезенки и детей, перенесших спленэктомию.
5.2 Мониторинг состояния пациентов с болезнью Гоше
Ведение пациентов следует осуществлять в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ I типа, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше (International Collaborative Gaucher Group).
Пациентов с БГ до достижения возраста 18 лет наблюдает: врач-педиатр, врач-детский онколог-гематолог, врач-гастроэнтеролог, при необходимости - врач-травматолог-ортопед, врач-невролог врач-офтальмолог, медицинский психолог, врач-сурдолог-оториноларинголог, врач физической и реабилитационной медицины, врач-физиотерапевт, врач по лечебной физкультуре, врач общей практики (семейный врач) и другие при клинической необходимости, в среднем, ежегодно и при необходимости изменения дозового режима или смены препарата ФЗТ – направление в клинику, специализирующуюся по лечению БГ.
Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение общего (клинического) анализа крови развернутого (исследование уровня общего гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в крови, дифференциальный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула), определение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (MCH — mean corpuscular hemoglobin), определение размеров эритроцитов (MCV — mean corpuscular volume), исследование скорости оседания эритроцитов) для оценки основных параметров кроветворения (c целью своевременного выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении), наличия воспалительных процессов и контроля терапевтического эффекта..
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования не реже, чем 1 раз в 3-6 месяцев или чаще по показаниям (неэффективность терапии, при изменении дозового режима ФЗТ и/или смене препарата).
Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, определение уровня общего билирубина в крови, активноcти щелочной фосфатазы в крови, исследование уровня альбумина в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, исследование уровня триглицеридов в крови, исследование уровня ионизированного и общего кальция в крови, фосфора. По показаниям — определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследований определяется индивидуально.
Рекомендовано всем пациентам с БГ исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (общей или ненасыщенной железосвязывающей способности сыворотки), исследование уровня ферритина в крови для оценки состояния метаболизма железа в организме.
Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств —3)
Комментарии: Частота проведения исследований определяется индивидуально.
Рекомендовано пациентам с БГ исследование уровня паратиреоидного гормона и остеокальцина в крови для исключения других причин заболевания костей и для оценки остеопении/остеопороза.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.
Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза): определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (MHO) для оценки функционального состояния печени и свертывающей системы крови по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.
Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение ультразвукового исследования (УЗИ) (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) и/или проведение МРТ печени и селезенки (Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости) и/или) с целью определения размера/объема органов и выявления их очаговых поражений..
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Выбор метода проводится индивидуально. Частота исследования в среднем 1 раз в 6–12 месяцев, а также при изменении дозировки препарата или при значительных клинических осложнениях (Приложение А3.1). Наркоз — по показаниям.
Рекомендуется пациентам с БГ рассмотреть при возможности проведение эластометрии печени и селезенки с целью оценки плотности печени в динамике по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: частота определяется индивидуально.
Рекомендуется пациентам с БГ проведение рентгенографии трубчатых костей скелета (рентгенография пораженной части костного скелета) для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: частота определяется индивидуально
Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) бедренных костей (Магнитно-резонансная томография костной ткани (одна область) и тазобедренных суставов (Магнитно-резонансная томография суставов (один сустав)) с целью оценки степени инфильтрации костного мозга и выявления очагов асептического некроза кости по показаниям.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота определяется индивидуально. Наркоз – по показаниям.
Рекомендуется всем пациентам с БГ проведение рентгеноденситометрии с целью выявления сниженной минеральной плотности костной ткани.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 4)
Комментарии: Кратность в среднем, 1 раз в год до стабилизации состояния, далее – по показаниям, обычно при изменении дозы препарата или на фоне перевода на другой препарат для ФЗТ.
Рекомендуется всем пациентам с БГ определение содержания глюкозилсфингозина (Lyso-Gb1) в крови (Комплекс исследований для диагностики болезни Гоше)..
Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств — 2)
Комментарии: Исследование проводится до начала лечения и для мониторинга терапии и прогрессирования заболевания 1 раз в год, а также при изменении дозового режима или смене препарата ФЗТ.
Рекомендовано пациентам с БГ 1 типа исследование функции внешнего дыхания (Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков); Рентгенографии легких (Рентгенографии легких цифровой) и/или Компьютерной томографии органов грудной полости проведение допплер-эхокардиографии (эхокардиография), электрокардиографии (регистрация электрокардиограммы) с целью своевременной диагностики и, при необходимости, контроля, интерстициального поражения легких.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: частота определяется индивидуально.
Рекомендована консультация врача-офтальмолога с проведением офтальмоскопии всем пациентам с клиническими признаками БГ с целью диагностики поражения глаз, электроокулографии (по возможности).
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота определяется индивидуально.
Рекомендовано рассмотреть проведение МРТ или (менее предпочитительно – КТ) головного мозга пациентам с клиническими признаками нейропатических типов БГ при наличии показаний с целью визуализации поражений головного мозга.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально. Наркоз – по показаниям.
Рекомендовано пациентам с БГ с риском кальцификации сердечных клапанов (с клиническими признаками или диагностированной БГ 3с типа) проведение эхокардиографии, с целью диагностики и контроля кальцификации клапанов сердца.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: также может проводиться УЗИ коронарных артерий, аорты (Дуплексное сканирование аорты, Дуплексное сканирование коронарных сосудов) с целью диагностики и мониторирования кальцификации сердца и сосудов. Частота проведения исследования определяется индивидуально
Рекомендовано исследование слуха пациентам с клиническими признаками БГ нейронопатического типа (Измерение периферического слуха (Исследование вызванной отоакустической эмиссии/Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест) у маленьких детей, тональная аудиометрия у детей старшего возраста) с целью оценки слуховой функции, в т.ч., в динамике.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота определяется индивидуально.
Рекомендуется проведение эзофагогастродуоденоскопии пациентам с БГ при наличии соответствующих жалоб с целью выявления поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: Частота проведения исследования определяется индивидуально.