- ID:
- 329_2
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C73, D44.0
- Возрастная категория:
- Взрослые
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 07.10.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Некоммерческая организация "Ассоциация онкологических организаций Сибири и Дальнего Востока, Ассоциации эндокринных хирургов, Российская ассоциация эндокринологов, Общероссийская общественная организация "Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи"
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
ВДРЩЖ – высокодифференцированный рак щитовидной железы
КТ – компьютерная томография
МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
РЙТ – радиойодтерапия
РЩЖ – рак щитовидной железы
СВТ – сцинтиграфия всего тела
ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия
ТГ – тиреоглобулин
ТТГ – тиреотропный гормон
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЩЖ – щитовидная железа
Термины и определения
Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017 – стандартизированная система описания протокола цитологического исследования пунктатов щитовидной железы.
EU-TIRADS (European Thyroid Imaging Reporting and Data System) – стандартизированная система описания протокола ультразвукового исследования щитовидной железы.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Дифференцированный РЩЖ (РЩЖ) – злокачественная опухоль из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ), сохраняющих присущие им признаки дифференцировки.
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
На сегодняшний день выделяют ряд основных факторов развития РЩЖ: мутации генов BRAF, PTEN, APC, DICER1, MNG, NRAS, KRAS, TERT и др., воздействие ионизирующего излучения, наследственные синдромы (Гарднера, Каудена, множественной эндокринной неоплазии 2А и 2B типа и др.).
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
В 2021 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями РЩЖ составил 2,16 % случаев. Средний возраст пациентов – 54 года. Стандартизированная заболеваемость РЩЖ в РФ в 2021 г. составила 6,14 случаев на 100 тыс. населения (среди мужчин − 2,42; среди женщин − 9,39), смертность от РЩЖ – 0,32 случая на 100 тыс. населения (0,28 – среди мужчин; 0,34 – среди женщин).
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) – С73 Злокачественное новообразование щитовидной железы.
Несмотря на единое кодирование по МКБ-10, дифференцированные формы РЩЖ и медуллярный РЩЖ – различные нозологии. Диффузную закладку С-клеток в ЩЖ по происхождению и функции можно считать самостоятельным органом, например, таким же, как околощитовидные железы. Это объясняет несколько иные свойства С-клеточных опухолей. С опухолями ЩЖ из А- и В-клеток медуллярный РЩЖ объединяет лишь локализация, но на этом их сходство заканчивается. Нейроэндокринная природа медуллярного РЩЖ является причиной принципиального иных подходов к диагностике, лечению и наблюдению. В связи с этим принято решение о разделении клинических рекомендаций по лечению РЩЖ на 2 отдельных документа: клинические рекомендации по диагностике и лечению дифференцированного РЩЖ и клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного РЩЖ.
Код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) – D44.0 Новообразование неопределенного или неизвестного характера эндокринных желез, Щитовидной железы.
1.5 Классификация заболевания или состояния
Международная гистологическая классификация опухолей ЩЖ (классификация Всемирной организации здравоохранения, 2022 г.):
1. Киста щитовидно-язычного протока
2. Другие врожденные аномалии щитовидной железы.
3. Фолликулярно-узловая болезнь щитовидной железы
4. Фолликулярная аденома
5. Фолликулярная аденома с папиллярной архитектурой
6. Онкоцитарная аденома щитовидной железы
7. Неинвазивное фолликулярное новообразование щитовидной железы с папиллярноподобными особенностями ядра
8. Опухоль щитовидной железы с неопределенным злокачественным потенциалом
9. Гиалинизирующая трабекулярная опухоль
10. Фолликулярная карцинома щитовидной железы
11. Инвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярной карциномы
12. Папиллярная карцинома щитовидной железы
-классический подтип папиллярного рака щитовидной железы
-инфильтративный фолликулярный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-высококлеточный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-столбчато-клеточный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-онкоцитарный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-hobnail («по типу сапожных гвоздей») подтип папиллярного рака щитовидной железы
-солидный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-Уортино-подобный подтип папиллярного рака щитовидной железы
-диффузно-склерозирующий подтип папиллярного рака щитовидной железы
13. Онкоцитарная карцинома щитовидной железы
14. Фолликулярные карциномы высокой степени злокачественности
15. Дифференцированный рак щитовидной железы высокой степени злокачественности
16. Низкодифференцированный рак щитовидной железы
17. Анапластическая фолликулярно-клеточная карцинома щитовидной железы
18. Карцинома щитовидной железы из С-клеток
19. Медуллярный рак щитовидной железы
20. Смешанные медуллярные и фолликулярные карциномы клеточного происхождения
21. Мукоэпидермоидный рак щитовидной железы
22. Секреторная карцинома
23. Склерозирующая мукоэпидермоидная карцинома с эозинофилией.
24. Крибриформная морулярная карцинома щитовидной железы.
25. Тимома
26. Веретенообразная эпителиальная опухоль с тимоподобными элементами.
27. Семья карциномы тимуса
28. Тиробластома
Стадии дифференцированного и анапластического РЩЖ (Американский объединенный комитет по раку (AJCC), 8-е издание, 2017 г.).
Категория Т включает следующие градации:
T – первичная опухоль;
Tx – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;
T0 – первичная опухоль не определяется;
T1 – опухоль размером до 2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ;
T1a – опухоль размером <1 см, ограниченная тканью ЩЖ;
T1b – опухоль размером более 1, но менее 2 см в диаметре, ограниченная тканью ЩЖ;
Т2 – опухоль размером более 2, но не более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ;
Т3 – опухоль размером >4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ, или любая опухоль с минимальным распространением за пределы капсулы (в m. sternothyroid или мягкие ткани около ЩЖ);
Т3а – опухоль размером >4 см, ограниченная тканью ЩЖ;
Т3b – любого размера опухоль с макроскопическим распространением за пределы капсулы ЩЖ с инвазией только в подподъязычные мышцы (грудиноподъязычную, грудинощитовидную, щитоподъязычную или лопаточно-подъязычную);
Т4 – массивное распространение опухоли за пределы капсулы ЩЖ;
Т4а – опухоль прорастает в капсулу ЩЖ и распространяется на любую из следующих структур: подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод, возвратный нерв;
Т4b – опухоль распространяется на предпозвоночную фасцию, сосуды средостения или оболочку сонной артерии.
Категория N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах:
Nx – недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;
N0 – нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;
N0a – один или несколько лимфатических узлов с цитологическим или гистологическим подтверждением отсутствия опухоли;
N0b – отсутствие радиологических или клинических признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;
N1 – имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами;
N1a – метастазы в лимфатических узлах VI или VII уровней (пре- и паратрахеальные, преларингеальные или верхние средостенные). Как одностороннее, так и двустороннее поражение;
N1b – метастазы в шейных лимфатических узлах на одной стороне или с обеих сторон, или на противоположной стороне (I, II, III, IV или V), или в заглоточных лимфатических узлах.
Категория М характеризует наличие или отсутствие метастазов:
М0 – нет признаков отдаленных метастазов;
М1 – имеются отдаленные метастазы.
Группировка по стадиям
Дифференцированный рак | |||
|---|---|---|---|
До 55 лет | |||
Стадия I | Любая Т | Любая N | М0 |
Стадия II | Любая Т | Любая N | M1 |
От 55 лет и старше | |||
Стадия I | T1 T2 | N0/Nx N0 | M0 M0 |
Стадия II | T1 T2 T3a/b | N1 N1 N любая | M0 M0 M0 |
Стадия III | T4a | N любая | M0 |
Стадия IVА | Т4b | N любая | M0 |
Стадия IVВ | Т4b | N любая | М1 |
Анапластический рак | |||
Стадия IVa | Т1–3a | N0/Nx | M0 |
Стадия IVВ | Т1–3a T3b T4b | N1 N любая N любая | M0 M0 M0 |
Стадия IVc | T любая | N любая | M1 |
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
Дифференцированный РЩЖ не имеет специфической клинической картины и, как правило, проявляет себя как узловой зоб. Анапластический РЩЖ проявляет себя быстро растущим опухолевидным образованием на передней поверхности шеи. На более поздних стадиях присоединяются нарушения дыхания и глотания, увеличение регионарных лимфатических узлов.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Введение: Подавляющее большинство случаев дифференцированного РЩЖ выявляют при обследовании пациентов по поводу узлового зоба. Меньшая часть случаев диагностируется в связи с отягощенным личным или семейным анамнезом, изменением голоса, обнаружением увеличенных шейных лимфатических узлов или отдаленных метастазов.
В качестве методов первичной диагностики узлового зоба рекомендуется пальпация ЩЖ и регионарных лимфатических узлов, предварительная оценка голосовой функции, сбор анамнеза для исключения факторов риска принадлежности к группе риска развития агрессивных форм РЩЖ.
При сборе жалоб и анамнеза среди пациентов, обратившихся на первичный прием по поводу узлового зоба, рекомендуется обращать внимание на следующие факторы с целью не пропустить РЩЖ высокого риска:
семейный анамнез РЩЖ;
облучение головы и шеи в анамнезе;
дисфагия, дисфония;
узловые образования ЩЖ, случайно выявленные при позитронно-эмиссионной томографии с флудезоксиглюкозой [18F];
операции по поводу РЩЖ в анамнезе.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.2 Физикальное обследование
Рекомендуется при физикальном обследовании обращать внимание на изменение контуров шеи, наличие узлового образования в ЩЖ и увеличение регионарных лимфатических узлов, изменение голоса.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
2.3 Лабораторные исследования
При выявлении у пациента узлового образования ЩЖ рекомендовано исследование уровня кальцитонина в крови с целью исключения или подтверждения медуллярного рака щитовидной железы..
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
При выявлении у пациента узлового образования ЩЖ рекомендовано исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови с целью оценки гормонального статуса.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Оценка базальной концентрации кальцитонина в крови значительно превосходит тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) в диагностике медуллярного РЩЖ. Это исследование может повлиять на показания к ТАБ, поэтому должно проводится на первичном этапе обследования.
Исследование уровня (концентрации) кальцитонина в крови рекомендуется оценивать с учетом гендерных различий верхней границы референсных значений с целью адекватной интерпретации результатов.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: Повышение уровня базального кальцитонина >100 пг/мл крайне подозрительно в отношении медуллярного РЩЖ.
Дооперационное исследование уровня тиреоглобулина (ТГ) в крови у первичных пациентов с узловыми образованиями в ЩЖ не рекомендовано, так как на этом этапе показатель не является маркером РЩЖ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
2.4 Инструментальные исследования
Ультразвуковое исследование
Введение: Несмотря на высокую разрешающую способность, ультразвуковое исследование (УЗИ) не следует использовать в популяции в качестве метода скрининга РЩЖ в связи с низкой эффективностью как с клинической, так и с финансовой позиции: метод выявляет большое число случаев узлового коллоидного зоба, который, как правило, не имеет клинического значения и не требует какого-либо лечения.
Раннее выявление папиллярных микрокарцином (опухоли размером <1 см) не оказывает влияния на прогноз общей и безрецидивной выживаемости больных.
Основная роль УЗИ при РЩЖ – уточнение показаний к ТАБ, навигация при ее выполнении, оценка местной распространенности процесса и состояния лимфатических узлов для определения оптимального объема оперативного вмешательства.
УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез, УЗИ лимфатических узлов (одна анатомическая зона) шеи рекомендовано пациентам с подозрением на опухоль ЩЖ в следующих случаях: с целью оценки распространенности процесса, состояния лимфатических узлов и оценки объема предстоящего хирургического лечения:
o пальпируемое образование на шее;
o увеличенные шейные лимфатические узлы;
o семейный анамнез РЩЖ;
o облучение головы и шеи в анамнезе;
o паралич голосовой складки;
o симптомы дисфагии;
o узловые образования ЩЖ, случайно выявленные при позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой [18F];
o операции по поводу РЩЖ в анамнезе.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Протокол УЗИ щитовидной железы и паращитовидных желез включает определение размеров, локализации, ультразвуковых характеристик опухоли. Подозрительными признаками являются (оценивают только в солидных узлах или в солидных участках узлов):
o гипоэхогенная солидная структура;
o неровный, нечеткий или полициклический контур;
o точечные гиперэхогенные включения (микрокальцинаты);
o преобладание переднезаднего размера узла над шириной («выше/чем/шире»).
Для ультразвуковой оценки вероятности злокачественности опухоли ЩЖ и определения показаний к ТАБ рекомендуется использовать систему EU-TIRADS (European Thyroid Imaging Reporting and Data System).
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии:
o EU-TIRADS 1 – отсутствие узлов в ЩЖ при УЗИ;
o EU-TIRADS 2 – доброкачественное образование. Риск злокачественности – 0 %. Включает 2 категории узлов: анэхогенные (кисты) и губчатые узлы. Если в кистозных узлах есть пристеночный солидный компонент, они переквалифицируются в категорию низкого риска. ТАБ не показана, но может быть выполнена в лечебных целях;
o EU-TIRADS 3 – образование низкого риска злокачественности. Риск злокачественности – 2–4 %. Образования изо- и гиперхогенные, округлой и овальной формы, с четкими контурами, при отсутствии любых подозрительных признаков. ТАБ показана при узлах размером ≥ 2,0 см;
o EU-TIRADS 4 – образование среднего риска злокачественности. Риск злокачественности – 6–17 %. Образования умеренно гипоэхогенные, округлой и овальной формы, с четкими контурами, при отсутствии любых подозрительных признаков. Основное различие между низким и средним риском заключается в эхогенности солидных участков узла. В случае гетерогенности узла наличие любого гипоэхогенного участка будет относить узел к группе среднего риска. ТАБ показана при узлах размером ≥1,5;
o EU-TIRADS 5 – образование высокого риска злокачественности. Риск злокачественности – 26–87 %. Образование хотя бы с 1 признаком злокачественности: гипоэхогенный узел, неправильная форма, нечеткие контуры, микрокальцинаты (точечные гиперэхогенные включения), переднезадний размер узла больше его ширины («выше, чем шире»). ТАБ показана при узлах размером ≥1 см. При первичном доброкачественном результате ТАБ необходимо повторить в ближайшее время для исключения ложноотрицательного результата. Если узел размером <1 см и нет изменений со стороны регионарных лимфатических узлов, рекомендуется динамическое наблюдение с регулярными УЗИ каждые 3- 6 мес.
Протокол УЗИ лимфатических узлов (одна анатомическая зона) шеи должен включать оценку следующих параметров:
o размер (необходимо оценивать диаметр или переднезадний размер, а не длину. Для всех шейных лимфатических узлов, кроме II уровня фасциально-клетчаточного пространства шеи (поднижнечелюстная зона), наибольший размер составляет не более 0,6 см, для II уровня – не более 0,8 см);
o соотношение длинной и короткой осей;
o наличие/отсутствие ворот;
o кистозные изменения;
o точечные гиперэхогенные включения (микрокальцинаты);
o характер васкуляризации (ворота или весь лимфатический узел);
o повышение эхогенности лимфатического узла (сходство с нормальной тканью ЩЖ).
Наиболее специфичными признаками, позволяющими заподозрить метастатическое поражение лимфатического узла, являются микрокальцинаты, кистозный компонент, периферическая васкуляризация, сходство ткани лимфатического узла с тканью ЩЖ, менее специфичными – увеличение размеров, закругленность контуров, отсутствие ворот.
При наличии подозрительных ультразвуковых признаков в узловом образовании ЩЖ рекомендуется ультразвуковое исследование гортани с целью оценки подвижности голосовых складок с целью исключения инвазии опухоли в гортань и/или пареза голосовой складки вследствие вовлечения в процесс возвратного гортанного нерва (зависит от анатомического строения гортани).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При РЩЖ или подозрении на него независимо от субъективной оценки голосовой функции всем пациентам на дооперационном этапе рекомендуется проведение видеоларингоскопии с целью объективной оценки подвижности голосовых связок, при невозможности УЗИ голосовых складок.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Тонкоигольная аспирационная биопсия с последующим цитологическим исследованием микропрепарата тонкоигольной аспирационной биопсии
Тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы с последующим цитологическим исследованием микропрепарата тонкоигольной аспирационной биопсии рекомендуется всем пациентам с подозрением на РЩЖ в качестве основного метода дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных поражений ЩЖ и лимфатических узлов.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Тонкоигольную аспирационную биопсию щитовидной железы с последующим цитологическим исследованием микропрепарата тонкоигольной аспирационной биопсии рекомендуется проводить под ультразвуковым контролем с целью повышения диагностической точности исследования.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: ТАБ может выполнять врач любой специальности, владеющий методикой ее проведения (эндокринолог, эндокринный хирург, онколог, врач лучевой диагностики).
Показания к проведению ТАБ:
⮚ узловые образования ЩЖ EU-TIRADS 2 – пункционная биопсия не показана;
⮚ узловые образования ЩЖ EU-TIRADS 3, равные или превышающие 2,0 см в диаметре;
⮚ узловые образования ЩЖ EU-TIRADS 4, равные или превышающие 1,5 см в диаметре;
⮚ узловые образования ЩЖ EU-TIRADS 5, равные или превышающие 1,0 см в диаметре;
⮚ узловые образования ЩЖ EU-TIRADS 5 или других категорий EU-TIRADS размером <1 см при наличии следующих факторов:
o концентрация базального кальцитонина выше гендерных референсных значений;
o наличие увеличенных регионарных лимфатических узлов;
o облучение головы и шеи в анамнезе;
o семейный анамнез МРЩЖ;
o паралич голосовой складки;
o пациенты моложе 18 лет;
o для определения объема операции при наличии узла в контралатеральной доле
При образованиях размером <1 см, если пациент не относится к группе риска наличия агрессивных форм РЩЖ, проведение ТАБ нецелесообразно независимо от ультразвуковых характеристик новообразования.
При получении доброкачественного цитологического заключения Bethesda II из узла с подозрительными ультразвуковыми признаками EU-TIRADS 5 ТАБ рекомендуется повторить в ближайшее время с целью исключения диагностической ошибки.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При обнаружении измененных регионарных лимфатических узлов II – V уровней шеи рекомендована их прицельная ТАБ с целью верификации возможного метастатического поражения. ТАБ измененных лимфоузлов VI уровня шеи проводят по индивидуальным показаниям.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий: Диагностическая точность ТАБ лимфатических узлов повышается при исследовании смыва из иглы на ТГ или кальцитонин в зависимости от предполагаемой морфологической формы РЩЖ
При выявлении солидного гипоэхогенного узла щитовидной железы, быстро увеличивающегося в размерах (увеличение максимального размера узла более 1 см в месяц), не сопровождающегося болевым синдромом и кистозной трансформацией, особенно при наличии симптомов (затруднение дыхания, нарушение голоса, затруднение глотания) пациента рекомендовано в кратчайшие сроки направить для проведения биопсии узла в специализированный центр.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Наиболее быстро растущими новообразованиями щитовидной железы являются анапластический РЩЖ и лимфома. Обе опухоли имеют высокую скорость увеличения размеров, часто вызывают регионарную лимфаденопатию, при УЗИ гипоэхогенны, чаще всего – без очагов кистозной трансформации в структуре. При росте данные опухоли не вызывают болевого синдрома. При отсутствии лечения могут вызывать симптомы сдавления воздухоносных путей, нарушение функции гортани вследствие врастания в возвратный гортанный нерв. Обе опухоли требуют быстрого начала лечебных мероприятий, при этом для определения тактики лечения необходимо выполнение генетического теста или ИГХ в материале, полученном при тонкоигольной биопсии или трепан-биопсии. Учитывая, что результаты лечения данных опухолей прямо зависят от времени его начала, врачам первичного звена следует приложить максимальные усилия для быстрой маршрутизации пациентов в специализированные центры, располагающие соответствующими диагностическими возможностями.
При цитологическом исследовании микро препарата тонкоигольной аспирационной биопсии из узловых образований ЩЖ с целью повышения диагностической точности исследования рекомендуется использовать 6 стандартных категорий заключений современной международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017) при изучении пунктатов из узловых образований ЩЖ с целью повышения диагностической точности исследования.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Международная цитологическая классификация пунктатов из узловых образований ЩЖ включает в себя 6 категорий:
o I категория – неинформативная пункция;
o II категория – доброкачественное образование (коллоидные и аденоматозные узлы, хронический аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);
o III категория – атипия неопределенного значения (сложная для интерпретации пункция с подозрением на опухолевое поражение);
o IV категория – фолликулярная неоплазия или подозрение на фолликулярную неоплазию;
o V категория – подозрение на злокачественную опухоль (подозрение на папиллярный рак, медуллярный рак, метастатическую карциному, лимфому);
o VI категория – злокачественная опухоль (папиллярный, низкодифференцированный, медуллярный, анапластический рак).
Заключения, содержащие только описательную часть, а также заключения без конкретного цитологического диагноза неинформативны. В этих ситуациях необходимо проконсультировать готовые цитологические препараты у опытного морфолога или повторить ТАБ в специализированном лечебном учреждении
Компьютерная томография
Спиральная компьютерная томография (КТ) шеи и компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием рекомендована при размере опухоли T3-4, подозрении на экстратиреоидное распространение, при наличии измененных регионарных лимфатических узлов по данным УЗИ с целью уточнения распространенности опухоли.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Магнитно-резонансную томографию и позитронно-эмиссионную томографию томографию всего тела с туморотропным РФП применяют для диагностики метастазов по индивидуальным показаниям.
2.5 Иные исследования
Молекулярно-генетическое исследование
Современные методы молекулярно-генетического исследования (определение точечных мутаций, хромосомных перестановок, различных типов микроРНК) для дифференциальной диагностики опухолей ЩЖ в рамках цитологического заключения III, IV и V групп по Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017, не позволяют отказаться от оперативного лечения, так как надежно не исключают рак щитовидной железы (низкая отрицательная прогностическая ценность), и, как правило, не влияют на объем операции. На сегодняшний день возможности этих методов ограничены и требуют дальнейшего накопления данных.
Рекомендуется молекулярно-генетические исследования патоморфологического материала выполнять при агрессивных формах рака щитовидной железы (радиойодрефрактерный, низкодифференцированный, анапластический, медуллярный) для определения показаний и выбора оптимального препарата таргетной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3. Лечение
Учитывая различные морфологические варианты рака щитовидной железы, имеющие индивидуальные особенности биологии опухоли, течение и прогноз, лечение дифференцированных форм и анапластического рака в данных клинических рекомендациях рассматривается отдельно. При этом, низкодифференцированный рак щитовидной железы является агрессивным вариантом ЗНО щитовидной железы, происходящим из фолликулярных клеток. Ввиду того, что данный гистологический вариант имеет общее происхождение с дифференцированными формами РЩЖ при выборе лечебной тактике пациентов с данным вариантом ЗНО следует придерживаться рекомендаций, касающихся дифференцированного рака щитовидной железы.
3.1 Хирургическое лечение
Введение: Лечение и наблюдение пациентов с высокодифференцированным РЩЖ (ВДРЩЖ) должно проводиться в специализированных медицинских учреждениях, обладающих полноценным арсеналом средств диагностики и опытом лечения ВДРЩЖ.
Ведение пациента на всех этапах лечения зависит от стратификации риска рецидива, которую можно условно разделить на три основных этапа.
Дооперационная стратификация риска для определения показаний и оптимального объема операции.
Послеоперационная стратификация риска для определения адекватности объема операции, показаний к радиойодтерапии/радиойодаблации
и супрессивной терапии левотироксином натрия**.
Динамическая стратификация риска для оценки ответа на проведенное лечение и определения оптимальной тактики ведения пациента.
При IV, V и VI категории цитологического заключения по международной цитологической классификации (Bethesda Thyroid Classification, 2009) рекомендовано хирургическое лечение.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4
При III категории (атипия неясного значения) рекомендуется повторная пункция с целью уточнения степени риска злокачественности узла и показания к оперативному лечению.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
При интратиреоидной опухоли IV, V и VI категории Bethesda Thyroid Classification менее 1,0 см рекомендовано оперативное лечение в объеме гемитиреоидэктомии. Для данной группы пациентов при предпочтении пациента в качестве альтернативы гемитиреоидэктомии возможно активное динамическое наблюдение (с проведением экспертного УЗИ 1 раз в полгода). Оперативное лечение наиболее целесообразно в случаях локализации опухоли в области прохождения возвратного гортанного нерва, при тесном контакте с трахеей (Стадии дифференцированного и анапластического РЩЖ (Американский объединенный комитет по раку 9AJCC), 8-е издание. 2017 г); NCCN Clinical Practice Guidelaines Oncology). Thyroid Carcinoma. Vercion 3.2018). При увеличении одного из трех линейных размеров микрокарциномы на 0,3 см или превышении одного из размеров 1 см или увеличении объема опухолевого узла более 50%, а также при появлении измененных регионарных лимфоузлов или отдаленных метастазов, появлении признаков врастания в возвратный нерв, трахею или пищевод, появление признаков экстратиреоидной инвазии таким больным показано оперативное лечение в объеме в зависимости от характера прогрессии. При больших проспективных исследованиях установлено, что прогрессирует обычно не более 7 - 8% пациентов в группе наблюдения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При опухоли V и VI категории Bethesda Thyroid Classification от 1 до 4 cм без экстратиреоидной инвазии (определяемой клинически или по данным УЗИ) и/или метастатических лимфоузлов (cN0), рекомендуется хирургическое лечение (гемитиреоидэктомия или тиреоидэктомия) с целью повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Гемитиреоидэктомия – адекватный объем операции у пациентов группы низкого риска. Возможный выбор тиреоидэктомии может быть связан с решением о послеоперационной РЙТ и упрощенном наблюдением или предпочтениями пациента.
При опухоли V и VI категории Bethesda Thyroid Classification размером >4 см или при опухоли с выраженной экстратиреоидной инвазией (клинически T3), клинически выраженными метастазами (сN1) или отдаленными метастазами (M1) в качестве первичного лечения рекомендуется тиреоидэктомия с максимальной хирургической аблацией опухолевой ткани с целью проведения последующей РЙТ и повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Хирургическое вмешательство на лимфатических узлах шеи
Удаление лимфатических узлов центральной зоны (VI уровень) рекомендовано, если по данным до или интраоперационного обследования есть подозрение на наличие метастазов в этой зоне (cN1) с целью адекватного патоморфологического стадирования болезни и определения показаний к РЙТ.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
При узлах V и VI категории Bethesda Thyroid Classification Т1-Т2 и наличии увеличенных лимфоузлов 6 зоны со стороны поражения возможно выполнение профилактической ипсилатеральной лимфодиссекции 6 зоны в дополнение к гемитиреоидэктомии с целью адекватного патоморфологического стадирования болезни и принятия решения о дальнейшей тактике лечения пациента.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: выполнение ипсилатеральной лимфодиссекции 6 зоны практически не влияет на число осложнений гемитиреоидэктомии (вероятность гипопаратиреоза и повреждения ВГН практически не отличается от гемитиреоидэктомии), но позволяет стадировать заболевание, снизить вероятность рецидива при выявлении метастатического поражения этого клетчаточного пространства. Наличие микрометастазов не увеличивает риск рецидива, наличие метастазов от 0,3 до 1 см незначительно увеличивает риск рецидива и не требует сиюминутного решения о расширении объема операции с целью проведения РЙТ (решение может быть принято на основании динамического УЗИ).
Профилактическая центральная лимфаденэктомия ( Лимфаденэктомия шейная VI уровеня, ипси- или билатеральная) рекомендована при распространенной форме первичной опухоли (T3–4) или дооперационно верифицированных метастазах в лимфатических узлах боковой клетчатки шеи (cN1b) с целью повышения эффективности лечения:
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: профилактическая центральная лимфаденэктомия при первичной опухоли T1–2 увеличивает частоту осложнений, не оказывая влияния на летальность, несмотря на высокую частоту микрометастазирования (25–30 %). Микрометастазы папиллярного рака являются результатом миграции клеток первичной опухоли, которые не способны к пролиферации и подвергаются апоптозу.
Удаление клетчатки II–V уровней шеи (лимфаденэктомия шейная) рекомендуется только при доказанном метастатическом поражении лимфатических узлов этих зон по результатам ТАБ с целью повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Селективное удаление метастатических лимфатических узлов вне футлярно-фасциального блока является неадекватным.
3.2 Послеоперационная стратификация риска рецидива и персистенции ДРЩЖ
Современные принципы стадирования послеоперационного риска и определения показаний к назначению терапии натрия йодидом [131I] основаны на рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, АТА) 2015 г. Выделяют 3 группы: высокого, промежуточного и низкого риска.
Группа низкого риска – радиойодтерапия обычно не показана, но возможно проведение радиойодаблации при наличии йоднакапливающей ткани в ложе щитовидной железы:
⮚ ДРЩЖ со всеми перечисленными ниже признаками:
o без локорегионарных или отдаленных метастазов;
o удалена макроскопически вся опухолевая ткань;
o отсутствие экстратиреоидной инвазии;
o отсутствие сосудистой инвазии;
o неагрессивный гистологический вариант;
⮚ cN0 или pN1 при поражении не более 5 лимфатических узлов, микрометастазы (размером <0,2 см в наибольшем измерении);
⮚ интратиреоидный ДРЩЖ с капсулярной инвазией или без нее и минимальной сосудистой инвазией (<4 очагов);
⮚ интратиреоидный папиллярный рак размером <4 см
⮚ интратиреоидная унифокальная или мультифокальная папиллярная микрокарцинома
⮚ неопределямый уровень антител к тиреоглобулину
⮚ уровень нестимулированного ТГ менее или 1 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомиии
Группа промежуточного риска – радиойодтерапия назначается индивидуально:
⮚ агрессивный гистологический вариант;
⮚ cN1 или pN1 при поражении >5 лимфатических узлов, макрометастазы (размером <3 см в наибольшем измерении);
⮚ ДРЩЖ с сосудистой инвазией;
⮚ положительный край резекции
⮚ уровень нестимулированного ТГ до 10 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомии
Группа высокого риска –абсолютные показания к радиойодтерапии
⮚ резидуальная опухоль;
⮚ pN1 с любым метастатическим лимфатическим узлом размером >3 см в наибольшем изменении;
⮚ макроскопическая экстратиреоидная инвазия;
⮚ широко инвазивный фолликулярный рак (>4 очагов);
⮚ подозрение на отдаленные метастазы и их лечение;
⮚ уровень нестимулированного ТГ более 10 нг/мл через 6-12 недель после тиреоидэктомии
3.3 Радиойодтерапия/радиойодабляция
Назначается пациентам с верифицированным папиллярным, фолликулярным, Гюртле-клеточным раком щитовидной железы согласно стратификации риска рецидива и персистенции заболевания.
С целью подготовки к РЙТ без применения тиротропина альфа всем пациентам рекомендуется отменить левотироксин натрия** за 3-4 недели до процедуры с целью достижения должного эффекта РЙТ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Радиойодтерапия проводится на фоне 2-недельной диеты с низким содержанием йода. После рентгенконтрастных исследований следует воздержаться от назначения натрия йодида [131I] в течение 2х месяцев. Для РЙТ требуется высокая концентрация ТТГ крови (>30 мЕд/л. Последний может достигаться путем эндогенной стимуляции при отмене левотироксина натрия** на 3-4 нед или введения тиротропина альфа. У пациентов группы низкого риска радиойодабляция может проводится при уровне ТТГ более 10 мЕд/л
Радиойодабляция в группе низкого риска рекомендуется при показателях нестимулированного сывороточного ТГ более 0,2 но менее 1 нг/мл с целью разрушения остаточной тиреоидной ткани, что необходимо для последующей адекватной интерпретации уровня сывороточного ТГ в процессе динамического наблюдения, повышения информативности контрольных исследований с натрия йодидом [131I].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Адьювантная радиойодтерапия рекомендуется с целью снижения риска рецидива заболевания, увеличения общей и безрецидивной выживаемости, у пациентов группы умеренного и высокого риска, в том числе при биохимической персистенции заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Терапевтический интервал лечебной активности натрия йодида [131I] 30-150 мКи рекомендуется пациентам группы умеренного и высокого риска, в том числе при биохимической персистенции заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Терапевтический интервал лечебной активности натрия йодида [131I] - 100-200 мКи рекомендуется при наличии отдаленных метастатических очагов, нерезектабельного локорегионарного рецидива.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
При активностях натрия йодида более 120 мКи рекомендуется проводить биодозиметрию с целью предотвращения и контроля избыточной лучевой нагрузки на кровь и костный мозг.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
При суммарной лечебной активности натрия йодида более 1000 мКи рекомендуется оценка риска отдаленных нежелательных явлений и миелосупрессии.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)
При выявлении йод-накапливающих очагов рекомендуются повторные курсы радиойодтерапии с интервалом 3-6 месяцев до полного исчезновения накопления йода в метастатических очагах и уровня стимулированного тиреоглобулина < 1 нг/л.
Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств -5)
3.4 Терапия левотироксином натрия**
Заместительная терапия левотироксином натрия** направлена на коррекцию послеоперационного гипотиреоза, супрессивная – на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток.
В группе пациентов низкого риска и биохимической ремиссии проведение супрессивной терапии левотироксином натрия** не рекомендуется ввиду отсутствия увеличения выживаемости и ухудшения качества жизни, вместо этого рекомендуется проведение заместительной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
В группах пациентов промежуточного риска, биохимического рецидива и неопределенного опухолевого статуса рекомендуется супрессивная гормонотерапия левотироксином натрия** с целью повышения показателей выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: мягкая супрессия целесообразна при тахикардии и менопаузе; заместительная терапия – в возрасте старше 60 лет, при наличии фибрилляции предсердий, остеопороза.
В группе пациентов высокого риска и структурного рецидива с целью повышения показателей выживаемости рекомендуется супрессивная гормонотерапия левотироксином натрия**, кроме пациентов с фибрилляцией предсердий, которым проводится мягкая супрессия.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Целевые диапазоны уровня ТТГ в различных режимах:
o cупрессивная терапия: уровень ТТГ <0,1 мЕд/л, уровень свободного тироксина не превышает верхнюю границу нормы;
o мягкая супрессия: уровень ТТГ 0,1–0,5 мЕд/л;
o заместительная терапия: уровень ТТГ 0,4-4,0 мЕд/л
3.5 Таргетная терапия
При развитии радиойодрефрактерности, т.е неэффективности РЙТ и доказанном прогрессировании опухоли в течение последних 12 мес согласно критериям RECIST 1.1, с целью увеличения общей выживаемости пациентов, рекомендована системная таргетная терапия препаратами, зарегистрированными в РФ по данным медицинским показаниям (ленватиниб**, сорафениб**, кабозантиниб**).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При развитии радиойодрефрактерности прогрессирование по данным RECIST 1.1 является обязательным условием для начала таргетной терапии. Увеличение показателей тиреоглобулина и антител к тиреоглобулину само по себе без структурного прогрессирования по данным RECIST не является условием к началу таргетной терапии.
Пациент считается радиойодрефрактерным если имеется хотя бы один из перечисленных ниже признаков:
o отсутствие накопления 131I хотя бы в 1 из всех имеющихся опухолевых очагов при введении лечебной активности 131I не менее 100 мКи;
o прогрессирование опухоли на фоне РЙТ в течение последних 12 мес;
o отсутствие положительного эффекта РЙТ при суммарной терапевтической активности >600 мКи
При первично нерезектабельном жизнеугрожающем или симптоматическом ДРЩЖ с целью увеличения общей выживаемости пациентов рекомендована системная таргетная терапия препаратами, зарегистрированными в РФ по данным медицинским показаниям (ленватиниб**, сорафениб**, кабозантиниб**).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется индивидуальный подбор препарата для системной таргетной терапии каждому пациенту, учитывая его анамнез, а также прогноз эффективности и безопасности конкретного препарата с целью увеличения общей выживаемости пациентов и улучшения переносимости лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: Кабозантиниб** применяется только в качестве препарата 2 или последующей линии таргетной терапии.
Независимо от выбора препарата, рекомендуется начинать лечение в стартовой дозе, указанной в инструкции по применению препарата, с последующей ее редукцией при развитии нежелательных явлений 3 степени тяжести и более с целью достижения оптимального эффекта терапии и контроля переносимости лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется ленватиниб** в дозе 24 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: Использование ленвантиниба** предпочтительно по сравнению с сорафенибом** ввиду более значимого клинического ответа, выражающегося в увеличении времени до прогрессирования с медианой выживаемости без прогрессирования в 18,3 месяца, а также частоты объективных ответов до 64,8% против 12,2%.
При рецидивном неоперабельном или метастатическом дифференцированном раке щитовидной железы при неэффективности РЙТ в случае прогрессирования заболевания и/или наличии жизнеугрожающего, ассоциированного с опухолью состояния, рекомендуется сорафениб** в дозе 400 мг 2 раза в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)
При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на фоне ленватиниба** и/или сорафениба**, рекомендован кабозантиниб** 60 мг/сут перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов.
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)
При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления конкретных молекулярных мишеней и назначением определенной таргетной терапии действующей на них.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: целевыми мутациями для определения являются мутации в RET-протоонкогене, слияния в гене NTRK.
При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован ларотректиниб 100 мг х 2 р/сут перорально c целью повышения выживаемости.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена NTRK рекомендован энтректиниб 600 мг х 1 р/сут перорально c целью повышения выживаемости.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
При рецидивном неоперабельном или метастатическом радиойодрефрактером дифференцированном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при наличии подтверждённого слияния гена RET рекомендован селперкатиниб в дозе 120 мг два раза в сутки (при массе тела менее 50 кг) и 160 мг два раза в сутки (при массе тела 50 кг и более) перорально c целью повышения выживаемости.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
В случае прогрессирования опухоли или развития угрожающей жизни токсичности на фоне применения одного из таргетных препаратов рекомендуется перевод пациента на прием другого препарата.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.6 Дистанционная лучевая терапия
Дистанционная лучевая терапия в отдельных случаях рекомендуется пациентам с солитарными опухолевыми метастазами РЩЖ, не накапливающими натрия йодид [131I] и хирургически нерезектабельными, а также в качестве паллиативного лечения при болевом или компрессионном синдроме (например, при сдавлении трахеи, спинного мозга).
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: Применение дистанционной лучевой терапии ограничено в связи с низкой чувствительности ВДРЩЖ к данному виду лечения.
3.7 Системная радионуклидная терапия самарий, 153 Sm оксабифором
Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором, с учетом тераностического подхода, рекомендуется при наличии накопления остеотропных РФП по результатам ОФЭКТ(ОФЭКТ/КТ) и подтверждение метастатического поражения скелета по результатам рентгенологических и / или магнитно-резонансного томографического исследований с целью повышения качества жизни пациентов с ДРЩЖ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)
Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором рекомендуется пациентам с подтвержденным метастатическим поражением скелета (количество очагов ≥3) с целью купирования болевого синдрома, при отсутствии симптомов сдавления спинного мозга, с интервалом 3-6 месяцев, лечебной активностью 0,5-1,0 мКи/кг.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)
3.8 Терапия остеомодифицирующими агентами
При метастатическом поражении костей скелета всем пациентам показана терапия остеомодифицирующим агентом: золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 28 дней или деносумаб** 120 мг п/к 1 раз в 28 дней.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.9 Лечение анапластического рака щитовидной железы
Проведении тонкоигольной биопсии под ультразвуковым наведением рекомендовано при первичной диагностики анапластического РЩЖ.
В случае получения неинформативного результата биопсии при клиническом подозрении на наличие анапластического РЩЖ рекомендовано проведение толстоигольной трепан-биопсии образования под контролем УЗИ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При установлении диагноза анапластического РЩЖ рекомендована срочная маршрутизация пациента в специализированный центр, располагающий возможностью проведения генетических исследований, таргетной терапии и опытом хирургического лечения пациентов с анапластическим РЩЖ. Попытки лечения пациентов в онкологических учреждениях общего профиля не рекомендованы.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При установлении цитологического диагноза анапластического РЩЖ рекомендовано в кратчайшие сроки определить наличие мутации BRAF V600E в цитологическом материале или в материале, полученном при трепанбиопсии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: В АРЩЖ, содержащем области ВДРЩЖ, мутации BRAFV600E были обнаружены как в АРЩЖ так и в ПРЩЖ, что позволяет предположить, что мутации BRAF играют роль в развитии АРЩЖ из ДРЩЖ. Таким образом, процесс дедифференцировки, вероятно, вызван прогрессивным накоплением соматических мутаций в генах, связанных со злокачественными новообразованиями, особенно в TP53 и генах, которые кодируют белки, участвующие в пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)-AKT.
Среди АРЩЖ мутация BRAFV600E является наиболее часто встречающейся мутацией, наблюдаемой в 50–70% случаев. Если ПРЩЖ сосуществует в ткани щитовидной железы с AРЩЖ, более 90% опухолей могут содержать мутацию BRAFV600E.
Также описано, что (MAPK) киназы (MEK) киназы усиливают противоопухолевую активность по сравнению с однокомпонентными ингибиторами серин-треонинкиназы B-raf (BRAF), что позволяет предположить, что двойное ингибирование сигнального пути MAPK улучшает ответ на лечение и задерживает или предотвращает реактивацию пути MAPK, известный механизм резистентности.
Эта стратегия оказалась успешной при лечении меланомы и рака легкого с мутацией BRAF V600, при этом комбинированное ингибирование BRAF и MEK увеличивало общую частоту ответа, продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибитором серин-треонинкиназы B-raf (BRAF).
Рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутации BRAF V600 проводить методами ПЦР или секвенирования.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: Методика ПЦР обеспечивает максимальную скорость получения ответа, при наличии положительной реакции достоверность заключения очень высока, что позволяет быстро начать таргетную терапию, однако встречаются ложно-отрицательные результаты. Методика секвенирования требует большего времени на выполнение, однако обладает большей чувствительностью, в связи с чем ее применение может быть оправданным в случае отрицательного результата ПЦР.
При проведении молекулярно-генетического исследования мутации BRAF V600 методами ПЦР или секвенирования одновременно рекомендован анализ и других мутаций, потенциально способных повлиять на выбор лекарственного лечения (молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах ALK, NTRK, RET, TSC2, PI3K/mTOR/AKT, ROS1). Определение экспрессии белка PDL1 иммуногистохимическим методом.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
При анапластическом РЩЖ рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления молекулярных мишеней и последующей пользы от определенной таргетной терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При наличии генетических мишеней для применения таргетных препаратов следует приложить все усилия для включения пациента в соответствующие клинические исследования, либо применить таргетные препараты по решению врачебной комиссии. Так, если у пациента есть мутации в RET-протоонкогене, то может использоваться терапия селперкатинибом (перорально при весе менее 50 кг 120 мг раз в день, при весе более 50 кг 160 мг раз в день), при наличии слияний в гене NTRK рекомендована терапия ларотректинибом или энтректинибом (в т.ч. при мутации/слиянии в гене ROS1).
Всем пациентам с установленным диагнозом анапластического РЩЖ рекомендовано выполнение позитронно эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП и МРТ головного мозга с целью исключения отдаленных метастазов опухоли, значительно влияющих на прогноз и тактику лечения.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: При отсутствии возможности проведения ПЭТ/КТ или необходимости длительного ожидания исследования целесообразно выполнение КТ органов грудной полости, органов брюшной полости, органов малого таза с внутривенным болюсным контрастированием.
В случае выявления мутации BRAF V600E при рецидивном и/или нерезектабельном и/или метастатическом АПРЩЖ рекомендовано применение #дабрафениба** (перорально150 мг два раза в день) в сочетании с #траметинибом** (перорально 2 мг в день) или #вемурафениб** 960 мг 2 раза в сутки перорально + #кобиметиниб** 60 мг 1 раз в сутки внутрь, длительность курса 21 день, перерыв между курсами 7 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
Для #дабрафениба** в сочетании с #траметинибом** Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Для #вемурафениба** с #кобиметинибом** Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)