Алкогольная болезнь печени

ID:

711_2

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:

K70.0, K70.1, K70.2, K70.3, K70.4, K70.9

Возрастная категория:

Взрослые

Год утверждения:

2024

Пересмотр не позднее:

2026

Дата размещения КР:

30.10.2024

Статус:

Действует

Статус применения:

Применяется

Статус одобрения НПС:

Да

Разработчик клинической рекомендации:

Российское общество по изучению печени, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация "Российское научное медицинское общество терапевтов", Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний, Ассоциация психиатров и психологов за научно-обоснованную практику

Источник: Рубрикатор Минздрава России

Список сокращений

MCV – Средний объем эритроцита

SAM – S-аденозилметионин

TLR4 – Toll-подобный рецептор 4

АБП – Алкогольная болезнь печени

АЛД – Алкогольдегидрогеназа

АлГ – Алкогольный гепатит

АлДГ – Альдегиддегидрогеназа

АЛТ – Аланинаминотрансфераза

АСТ – Аспартатаминотрансфераза

АлС – Алкогольный стеатоз

АЦП – Алкогольный цирроз печени

ВРВП – Варикозно-расширенные вены пищевода

ГГТ – Гамма-глутамилтранспептидаза

ГКС – Глюкокортикостероиды

ЖКТ – Желудочно-кишечный тракт

ИЛ – Интерлейкин

ИМТ – Индекс массы тела

КПК – Короткие профилактические консультирования

КоА – Коэнзим А

ЛДГ – Лактатдегидрогеназа

ЛПС – Липополисахарид

МЭОС – Микросомальная этанолокислительная система

НАДН – Никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма

ПВ – Протромбиновое время

ПОЛ – Перекисное окисление липидов

ПЭ – печеночная энцефалопатия

РКИ – Рандомизированное клиническое исследование

ФНОα – Фактор некроза опухолей альфа

ЦП – Цирроз печени

ЩФ – Щелочная фосфатаза

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния

Алкогольная болезнь печени (АБП) – это клинико-морфологическое понятие, отражающее поражение печени в результате злоупотребления алкоголем. АБП включает в себя следующие клинико-морфологические формы: алкогольный стеатоз (АлС), алкогольный гепатит (АлГ) и алкогольный цирроз печени (АЦП).

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология алкогольной болезни печени связана с длительным злоупотреблением алкогольных напитков в опасных дозах, которые оказывают повреждающее действие на печень.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различают «опасную», «вредную» модели употребления алкоголя, эпизодическое употребление алкоголя в больших количествах и алкогольную зависимость.

Опасное употребление алкоголя – модель употребления алкоголя, включающая дозы и режим употребления, которая увеличивает риск причинения вреда здоровью при условии постоянного употребления алкоголя.

Вредным считается употребление алкоголя, способное наносить ущерб здоровью как физическому, так и психическому. При этом больной может и не подозревать о наличии у себя заболевания (как часто и происходит при АБП ввиду отсутствия выраженных симптомов на ранних стадиях заболевания). Эпизодическим употреблением алкоголя в больших количествах считается более 60 г чистого спирта, употреблённого за сутки.

Алкогольную зависимость диагностирует врач-нарколог при формировании психической и физической зависимости. АБП диагностируется практически у всех пациентов с алкогольной зависимостью.

В международном сообществе, чтобы дать объективную оценку уровню употребления алкоголя конкретного человека, вне зависимости от крепости алкогольного напитка, экспертами было принято решение ввести термин «стандартная доза алкоголя». Рассчитывать количество принятых индивидуумом стандартных доз (СтД – «standart drink») принято в граммах. Одна СтД = 10 г этанола (или 12,7 мл спирта), что соответствует 30 мл крепких напитков (водка, коньяк и т. п.), 100 мл 12% вина, 250 мл 5% пива.

Рассчитать количество миллилитров (СтД) этанола в напитке можно с помощью формулы:

Количество СтД алкоголя = Объем (мл) × ABV (%) × 8/10000, где ABV(%) = Alcohol by volume (%), что означает процент алкоголя в напитке.

СтД = (крепость (%об) х объем (мл) х n (раз в неделю)) / 1275 (для расчета суточной дозы n=1).

Употребление более одной стандартной порции алкоголя в день увеличивает вероятность неблагоприятного прогноза для здоровья пациента. Основываясь на данных исследований, согласно рекомендациям Российского общества по изучению печени (РОПИП), Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL), опасной дозой принято считать приём алкогольных напитков в количестве 30 г чистого этанола (3 СтД)  в сутки для мужчин и 20 г чистого этанола (2 СтД) в сутки для женщин. Так, например, в 0,5 л водки содержится 16 СтД (160 г чистого этанола), а в 0,5 л пива (крепость 5 %_о) – 2 СтД. Опасные и угрожающие для здоровья дозы алкоголя для мужчин 30 г/сут в пересчете на чистый этанол, что составляет 75 мл водки (крепость 40 %_о), 300 мл сухого вина (крепость 10%_о), 600 мл пива (крепость 5 %_о). Употребление более 7 СтД для женщин и более 14 СтД для мужчин в неделю приводит к повышенному риску развития АБП.

Среди факторов, определяющих характер повреждения печени, наиболее значимы следующие: пол, генетический полиморфизм (этническая принадлежность), трофологический статус, прием некоторых ксенобиотиков, количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, курение.

Пол. Женщины более чувствительны к действию опасных доз алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что приводит к более высокой концентрации этанола в плазме крови и более активному метаболизму этанола в печени. Факторами риска АБП может быть распределение жировой ткани по женскому типу, с избыточной продукцией этой тканью провосполительных цитокинов. Интересна роль эстрогенов, которые способствуют усилению экспрессии рецептора для бактериального липополисахарида (ЛПС) (CD14) на мононуклеарных фагоцитах. Это может приводить к повышенной проницаемости кишечника и к более выраженному фиброгенезу. Длительное воздействие ЛПС приводит к избыточной продукции провоспалительных цитокинов (например ФНО-а), играющих важную роль в патогенезе АБП.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. Известно 7 изоферментов АДГ. Изоферменты сгруппированы в классы на основании их аминокислотной последовательности и ферментативной активности. У человека установлены три основных гена, кодирующих АДГ (алкогольдегидрогеназа): АДГ1, АДГ2, АДГ3. Они имеют разные полиморфные варианты. Так АДГ1 имеет 1 вариант, АДГ2 – 3 варианта, АДГ3 – 2 варианта. Известно, что вариант АДГ2*1 с различной частотой обнаруживается во всех популяциях, в то время как АДГ2*2 выявлен в большем проценте случаев у азиатов и в меньшей – у европейцев. Вариант АДГ2*3 встречается в 15-20 % случаев только у афроамериканцев. Носители АДГ2*2 нередко употребляют меньше алкоголя, кроме того, у них повышен риск возникновения побочных эффектов, обусловленных приемом алкоголя.

Классификация АлДГ (альдегиддегидрогеназа) основана на ее электрофоретической подвижности. Основную роль в метаболизме этанола играют цитозольная АлДГ1 и митохондриальная АлДГ2. Экспрессия этих ферментов наблюдается не только в печени, но и в почках, мышцах, сердце, поджелудочной железе. Около 40% активности печеночной АлДГ приходится на АлДГ2. Существует мутантая изоформа АлДГ обозначающаяся АлДГ2*2, нормальный вариант – АлДГ2*1.

АлДГ2*2 обладает низкой ферментативной активностью и считается атипичным вариантом. Низкая активность данного фермента клинически может проявляться флеш-синдромом (от англ. Alcohol flush reaction) – покраснением кожи лица, тахикардией и иногда коллапсом.   

Такой полиморфизм, вероятнее всего, приводит к значительным различиям в метаболизме этанола и определяет его переносимость как среди отдельных лиц (индивидуумов), так и среди различных популяций (рас). Риск токсического действия алкоголя повышен у лиц с высокой активностью АДГ и низкой активностью АлДГ. Таким образом, увеличивается скорость образования и снижается скорость распада токсичного ацетальдегида.

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также вызывает снижение аппетита вследствие собственной высокой калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов. Дефицит питания способствует прогрессированию АБП, однако полноценное питание не предотвращает алкогольное повреждение печени. По результатам исследования «Dionysos», проведенном в северной Италии, обнаружено, что употребление алкоголя без еды и употребление более 1 типа алкогольных

напитков, повышает риск развития цирроза печени (ЦП).

Ожирение также фактор риска прогрессирования фиброза печени, особенно у лиц, злоупотребляющих алкоголем. По данным одного исследования, употребление более 15 СтД алкоголя в неделю лицами с ожирением, приводит к увеличению риска смерти от заболеваний печени почти в 19 раз (ОШ = 18,9; 95% ДИ 6,84–52,4) по сравнению с худыми (ОШ = 3.16; 95% ДИ 1,28-7,8).

Интересные данные получены в отношении риска формирования ЦП и употребления кофе. По данным мета-анализа, употребление более 2 чашек кофе в день, при прочих равных условиях, снижает риск развития алкогольного цирроза печени (АЦП) в 2 раза (ОР = 0,62; 95% ДИ 0,51-0,73).

Инфекция, обусловленная гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, увеличивает скорость прогрессирования поражения печени. Так, например, при сочетанном патогенном действии алкоголя и гепатита С риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) увеличивается в два раза.    

Повышение токсичности ксенобиотиков. Злоупотребление алкоголем ведет к усилению гепатотоксического действия различных лекарственных препаратов: группы нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена, парацетамола и др.), антибиотиков (например, тетрациклинового ряда), амиодарона, метотрексата, кортикостероидов, эстрогенов, противогрибковых препаратов системного действия, противотуберкулезных препаратов (например, изониазид), а также слабительных средств, тамоксифена, противосудорожных средств, психотропных, анестетиков, антидепрессантов.

Количество и длительность употребления алкоголя. Частота употребления алкоголя также оказывает значимое влияние на риск прогрессирования АБП. В проспективном когортном исследовании Sandahl T.D и соавт., риск развития АЦП был повышен у ежедневно употребляющих алкоголь людей (ОШ 3,65; 95% ДИ 2,39-5,55) по сравнению с теми, кто употреблял алкоголь 2-3 раза в неделю.

Можно выделить несколько опасных стилей употребления алкоголя:

а) Тяжелое эпизодическое употребление алкоголя (прием более 60 г этанола за один алкогольный эпизод.

б) Компульсивное употребление алкоголя (в англоязычной версии «binge drinking»), (прием более 4 СтД для женщин и более 5 СтД для мужчин менее чем за 2 часа.

В исследовании, проведенном Askgaard G. и соавт. было показано, что ежедневное употребление алкоголя является самым мощным индуктором формирования АЦП. В то же время в исследовании Aberg F. и соавт. показано, что компульсивное употребление алкоголя является ведущим фактором риска АБП вне зависимости от среднего употребления алкоголя. При компульсивном употреблении алкоголя риск формирования АЦП повышается.

Тип употребляемых спиртных напитков. Было доказано, что при употреблении красного вина, риск развития АЦП ниже, чем при употреблении других видов алкоголя (ОР = 0,3).

Курение. Популяционное исследование, проводимое в течение двадцати лет, показало, что курение более 1 пачки сигарет в день приводило к увеличению риска прогрессирования АБП в 3 раза, по сравнению с некурящими, при условии равного количества и характера употребления алкоголя.

В патогенезе алкогольной болезни печени выделяют три основных звена: прямое повреждающее действие алкоголя и его метаболитов, активация иннатной иммунной системы, изменение состава кишечной микробиоты. Остановимся подробнее на каждом из них (рисунок 1).

Рисунок 1. Патогенез алкогольной болезни печени

Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России 

Действие алкоголя и его метаболитов. До 95% этанола окисляется в печени. Для этой цели существует три метаболических пути, которые могут функционировать параллельно или смещаться в ту или иную сторону, в зависимости от количества и длительности употребления этанола. Это пути с использованием: алкогольдегидрогеназы (АДГ), системы микросомального этанолового окисления и каталаз пероксисом.

В результате окисления этанола под действием вышеуказанных ферментов образуется ацетальдегид – высокотоксичное соединение, оказывающее основное повреждающее действие на клетки печени.

При длительном, хроническом употреблении алкоголя его метаболизм преимущественно протекает при участии цитохрома Р450 – микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС).  В отличие от алкогольдегидрогеназы МЭОС (CYP2E1-редуктазы) индуцируемый фермент. Кроме того, через эту ферментативную систему осуществляется метаболизм ксенобиотиков, к которым относится и ряд медикаментов. Именно с индукцией CYP2E1 связанна повышенная чувствительность злоупотребляющих алкоголем лиц к некоторым лекарственным препаратам (например, нестероидным противовоспалительным средствам, анальгезирующим препаратам, в частности к парацетамолу). Данный факт необходимо учитывать при подборе терапии и дозы лекарственных препаратов пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Прямое токсическое действие накопленного (избыточного) ацетальдегида способствует перекисному окислению липидов, нарушению работы цепи переноса электронов и митохондриальной дисфункции, подавлению репарации ДНК, что приводит к накоплению мутаций; истощению глутатионпероксидазной защитной системы; повышению синтеза коллагена, что активирует фиброгенез. Отдавая электрон молекуле кислорода, ацетальдегид инициирует образование свободных радикалов, повреждающих белки и фосфолипиды мембран.

В исследованиях была продемонстрирована важная роль иннатной иммунной системы в развитии и прогрессировании АБП, особенно, алкогольного гепатита. Поврежденные гепатоциты выделяют широкий спектр цитокинов, привлекающих в паренхиму печени воспалительные клетки, преимущественно нейтрофилы. Активированные нейтрофилы сами служат источником свободных радикалов. Цитокины вызывают активацию клеток Ито, которые начинают интенсивно синтезировать коллаген I типа, что приводит к фиброзу печени. Ацетальдегид может непосредственно активировать клетки Ито. Таким образом, именно ацетальдегид ответственен за деструктивные, воспалительные и фибротические процессы в печени.

Известно, что под действием этанола происходит изменение состава кишечной микробиоты. Систематическое поступление этанола приводит к избыточному бактериальному росту в кишечнике преимущественно за счет грам-негативной флоры, повышению проницаемости кишечной стенки, в результате чего в систему воротной вены поступает значительное количество липополисахаридов (ЛПС). В печени они запускают сложный каскад реакций, приводящий к секреции большого количества провоспалительных цитокинов, в частности ФНО-α. Вместе с активными формами кислорода ЛПС оказывают повреждающее действие на клетку, запуская механизмы некроза и апоптоза, а также стимулируя синтез белков внеклеточного матрикса, приводя к активации процессов фиброза и цирроза печени.

Одной из основных молекул, нейтрализующих свободные радикалы, служит глутатион. Для его синтеза необходим цистеин, образующийся при участии S-аденозилметионина (адеметионина, SAM), который, в свою очередь, образуется из поступающего с пищей метионина посредством фермента метионинаденозилтрансферазы. Также метионин ресинтезируется  в организме и его регенерация тесно связана с обменом серина и глицина и взаимопревращениями производных Н4-фолата и витамина В12. SAM не только способствует увеличению концентрации глутатиона, но также снижает образование фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в ответ на стимуляцию липополисахаридом (ЛПС) и увеличивает образование макрофагами противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10). Алкоголь уменьшает образование SAM.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния

Ежегодно употребление алкоголя в опасных дозах приводит к 3,3 миллионам смертей в год (5,9 % от общего числа смертей от всех причин), а также инвалидизации и ухудшению здоровья миллионов людей во всем мире. По данным ВОЗ на опасное и вредное употребление алкоголя приходится 5,1 % глобального «бремени болезней» и травм, что соответствует около 139 млн. лет потерянной трудоспособности, согласно оценкам в показателях DALY («Disability-adjusted life year»). Алкоголь служит ведущей причиной преждевременной смерти у лиц молодого и трудоспособного возраста и составляет 10%.

Среднее употребление алкоголя в мире составляет 6,2 литра чистого этанола на человека в год, а в европейском регионе – 10,9 л/год. Существуют географические различия в характере, стиле и количестве употребляемого алкоголя, что влияет на показатели заболеваемости и смертности от данной причины. По данным Росстата Министерства Здравоохранения РФ заболеваемость алкоголизмом населения России в 2020 г составило 1102,8 тысяч человек. И это только официальная статистика лиц, состоящих на учете в лечебно-профилактических организациях. Точные цифры распространённости АБП, алкоголизма, а тем более злоупотребления алкоголем, практически невозможно подсчитать.

Анализ популяционного исследования, выполненного в г. Москве в 2012 г., в которое были включены 5000 участников, показал, что злоупотребляют алкоголем 12,5% из обследованных лиц, а зависимость наблюдается у 5% согласно ответам на вопросы валидизированных опросников CAGE и AUDIT (Приложение Г). Употребление алкогольных напитков в дозе, наносящей вред здоровью (более 2 баллов в опроснике CAGE, более 16 баллов в опроснике AUDIT; p=0,04), – независимый фактор риска повреждения печени. При анализе причин смертности от заболеваний печени установлено, что 41% составляют тяжелые формы АБП.

По данным исследования, проведенного в 2016 г распространенность лиц, злоупотребляющих алкоголем, среди пациентов гастроэнтерологического профиля составила 49,8% (AUDIT-С > 12 баллов), лиц с возможной алкогольной зависимостью (CAGE > 2 баллов) – 45,3%.

Столь тревожная ситуация послужила поводом для выработки как международной, так и государственной концепций по снижению вреда, наносимого населению вследствие злоупотребления алкоголем. В январе 2022 г ВОЗ в качестве приоритетного проекта здравоохранения на 2022-2030 гг разработал концепцию для эффективного осуществления глобальной стратегии по сокращению вредного употребления алкоголя. В Российской Федерации, благодаря принятым правительством мерам, направленным на уменьшение потребления алкоголя населением, удалось добиться снижения показателей употребления алкоголя на душу населения с 15,8 л (в пересчёте на чистый этанол) в 2010 году до 9,1 л в 2020 году. Хотя данный показатель имеет динамику к снижению, в структуре употребляемого алкоголя преобладают крепкие алкогольные напитки и пиво (по 39%), в то время как на употребление вина приходится только 13% (по данным ВОЗ на 2018 год).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния

К00-К93 Класс XI. Болезни органов пищеварения

К70-К77 Болезни печени

K70.0 – Алкогольная жировая дистрофия печени;

K70.1 – Алкогольный гепатит;

K70.2 – Алкогольный фиброз и склероз печени;

K70.3 – Алкогольный цирроз печени;

K70.4 – Алкогольная печеночная недостаточность;

K70.9 – Алкогольная болезнь печени неуточненная

1.5 Классификация заболевания или состояния

Основываясь на клинических и морфологических критериях, выделяют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз.

Считается, что алкогольный стеатоз в 90% случаев развивается у лиц, употребляющих этанол в опасных дозах. К этому приводят три основных метаболических процесса в печени, связанных с систематическим поступлением алкоголя:

1) образование избыточного ацетил-КоА в цитоплазме гепатоцитов, что стимулирует синтез жирных кислот; высокая концентрация НАДН, который восстанавливает дигидроксиацетонфосфат до глицерол-3-фосфата  (используется вместе с жирными кислотами для синтеза жира);  

2) замедление скорости β-окисления жирных кислот, вследствие избытка НАДН и АТФ, что смещает процесс использования поступающих жирных кислот на синтез жира;

3) нарушение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и транспортировки жиров из печени в ткани. В результате происходит накопление жира в ткани печени, что морфологически проявляется чаще макровезикулярным стеатозом, локализованном, в основном, в 3-й и 2-й зонах ацинуса. При соблюдении абстиненции эти изменения разрешаются в течение 4-6 недель. Однако продолжение приема алкоголя в опасных дозах приводит в 10-20% случаев к прогрессированию заболевания в следующую стадию – алкогольного стеатогепатита. На этом этапе заболевание может проявляться умеренным повышением печеночных аминотрансфераз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) и общего билирубина.

Алкогольный гепатит делят на две формы согласно тяжести повреждения печени и жизненному прогнозу: стеатогепатит и тяжелый алкогольный гепатит. Последний манифестирует быстрым прогрессированием печеночной недостаточности, развитием желтухи, асцита, нарушением свертываемости крови и характеризуется высокой краткосрочной летальностью (30–50%).

Таким образом, определение тяжести алкогольного гепатита не является формальностью, так как с этим связан прогноз и, соответственно, тактика лечения пациента. В большинстве случаев тяжелый алкогольный гепатит развивается на фоне алкогольного цирроза печени, что делает жизненный прогноз пациента еще хуже.

Алкогольный цирроз печени развивается у менее 10 % пациентов и классифицируется по степени тяжести ЦП от А до С класса по шкале Child-Pugh. Подробно классификация степени тяжести цирроза печени описана в клинических рекомендациях по данному заболеванию.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния

Клинические проявления АБП зависят от стадии заболевания.

Стеатоз печени (жировая инфильтрация печени) обычно протекает бессимптомно,  некоторые пациенты могут жаловаться на снижение аппетита, диспепсические расстройства, ощущение дискомфорта в верхних отделах живота после еды, тупую боль в правом подреберье. В биохимических тестах крови отклонений от нормы, как правило, не наблюдается, функция печени сохранена. Стеатоз печени часто обнаруживается совершенно случайно (диагностическая находка) при обследовании по другому поводу методом УЗИ органов брюшной полости.

Алкогольный гепатит (АлГ) представляет собой прогрессирующее воспалительно-дистрофическое поражение печени, которое может развиться на любом этапе АБП при длительном систематическом употреблении опасных доз этанола. Так как обычно гепатит развивается на фоне стеатоза печени, признаки последнего (гепатомегалия, гиперэхогенность паренхимы печени) также присутствуют, поэтому иногда используется термин «алкогольный стеатогепатит». Алкогольный гепатит проявляется реакциями острой фазы, к которым относят: лихорадку, общую слабость, артралгии, миалглии. Воспалительный отек и инфильтрация печени может приводить к увеличению ее размеров, растяжению глиссоновой капсулы, что проявляется болью в правом подреберье. На стадии АлГ иногда наблюдаются отеки и увеличение объема живота за счет асцита разной степени выраженности.

При массивном отеке печени может наблюдаться сдавление вен печени и развитие обратимой портальной гипертензии с асцитом и спленомегалией. Сдавление мельчайших желчных протоков может приводить к развитию внутрипеченочного холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТ, клиническое проявление – кожный зуд, который может усиливаться в ночное время. Больные могут предъявлять жалобы на желтушное окрашивание кожи и склер.

Алкогольный цирроз печени представляет собой терминальную стадию АБП. Риск развития цирротической трансформации печени повышается пропорционально увеличению дозы алкоголя, начиная от количества более 40-60 г чистого этанола в сутки. Наиболее высокий риск развития АЦП у лиц, употребляющих более 120 г этанола в день. Формирование цирроза может происходить без стадии выраженного воспаления. При развитии АЦП в течение 5 лет умирает 60-85% больных, в течение 15 лет – 90%. Если осложнения цирроза не развились, то в течение первого года умирает 10-20% больных, если у больного было кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП) – 20%, асцит – 30%, сочетание асцита и кровотечения из ВРВП – 50%, печеночная энцефалопатия – 60%.

В случае сохраненной функции печени самочувствие больных может оставаться относительно удовлетворительным. Компенсированный АЦП в 30-40% случаев протекает бессимптомно или с некоторыми неспецифическими жалобами: общая слабость, снижение или отсутствие аппетита, утомляемость, снижение работоспособности, диспепсические расстройства, снижение массы тела и потеря мышечной массы (саркопения). При декомпенсации функции печени вышеуказанные жалобы усиливаются, появляются клинические признаки печеночной недостаточности. Заболевание может манифестировать появлением отёчно-асцитического синдрома с увеличением живота в объеме/асцит, отеками нижних конечностей; желтухи, развитием печеночной энцефалопатии, кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость десен и/или носовые кровотечения, спонтанное появление петехий и экхимозов и др.), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость днем). При напряженном асците и/или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лежа. У женщин детородного возраста проявлением АЦП может быть нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи, а у мужчин – эректильная дисфункция и снижение либидо.

Таким образом, клиническая картина ЦП не зависит от этиологии заболевания и ее подробное описание можно найти в клинических рекомендациях Минздрава РФ 2021 г.

При объективном осмотре обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем (раздел 2.2).

У пациентов с АБП могут наблюдаться различные проявления авитаминоза. Так недостаток тиамина (поступает в организм с пищей и частично синтезируются микрофлорой кишечника) вследствие хронического употребления алкоголя служит одним из факторов повреждения головного мозга. Тиамин – предшественник кофактора (тиаминдифосфата – ТДФ), представляющий собой активную часть ТДФ-зависимых ферментов (пируватдегидрогеназный и альфа-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы и транскетолазы), катализирующих обменные процессы, связанные с получением энергии. Данный процесс имеет особое значение в нервной ткани. ТДФ участвует в метаболизме углеводов, его дефицит влияет на многочисленные клеточные функции, в частности снижается утилизация глюкозы нейронами. Накопление глутамата в результате снижения активности альфа-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса на фоне дефицита энергии оказывает нейротоксическое действие. Вследствие этого происходят уменьшение числа нейронов, демиелинизация и глиоз области перивентрикулярного серого вещества. Хроническое употребление алкоголя приводит к снижению потребления тиамина с продуктами питания, уменьшению его абсорбции из желудочно-кишечного тракта, и снижению тиамин-зависимых реакций в клетках. Более того, существуют различия в  индивидуальной  восприимчивости к дефициту тиамина.

При хронической алкогольной интоксикации на фоне дефицита тиамина развивается синдром Вернике–Корсакова, включающий в себя энцефалопатию Вернике (острая фаза) и корсаковский психоз (хроническая фаза).

Классические симптомы энцефалопатии Вернике – офтальмоплегия, нистагм, помрачение сознания и атаксия – в большинстве случаев отсутствует, расстройство остается нераспознанным, и пациенты не получают необходимого лечения.

Частота смертельного исхода в отсутствие терапии составляет 15%, а вероятность перехода в корсаковский психоз, практически не поддающийся обратному развитию, достигает 60%.

Для предупреждения неблагоприятных исходов энцефалопатии Вернике при отсутствии ее типичных проявлений следует принимать во внимание возможные дополнительные симптомы, включая тошноту, рвоту, артериальную гипотензию, гипотермию и кому.

Своевременное интенсивное терапевтическое вмешательство (парентеральное ведение высоких доз тиамина**) позволяет предупредить смертельный исход и развитие корсаковского психоза (раздел 3).

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Не существует специфических для АБП жалоб. На разных стадиях (от алкогольного стеатоза до цирроза печени) жалобы могут варьировать – см. раздел 1.6.

Алкогольный анамнез – см. раздел 2. Помимо алкогольного анамнеза, у пациентов с АБП важно тщательно собирать историю употребления лекарственных препаратов, с выяснением всех используемых медикаментов по назначению врачей (наличие полипрагмазии), так и без назначения. Необходимо выявлять препараты, которые могут оказывать дозозависимый, токсический эффект и прямое повреждающее действие на печень, а также проводить активный опрос пациента об употреблении биологически активных добавок (БАД), витаминов и препаратов растительного происхождения, которые пациенты часто назначают себе самостоятельно и не считают нужным рассказать о них врачу.

Важно выявлять наличие сопутствующих и сочетанных заболеваний или отдельных симптомов, которые могут быть связаны с повреждением печени и усугублять развитие и течение АБП. Быстрое прогрессирование АБП чаще наблюдается у лиц с сопутствующими (сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром, ВИЧ-инфекция, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и т.д.) и сочетанными (вирусные гепатиты В и С, перегрузка железом, дефицит альфа-1-антитрипсина и др.) заболеваниями. Вирусные гепатиты и алкоголь обладают синергетическим эффектом в отношении прогрессирования фиброза печени.

Следует уточнить наличие аутоиммунных заболеваний (например, аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, синдром Шегрена и т.д.), которые могут быть ассоциированы с повреждением печени и усиливать повреждающее действие на ткани печени этанола с прогрессированием АБП.

Обязательно выявление других вредных привычек, в том числе курение, прием наркотических препаратов.

2.2 Физикальное обследование

Характерные для пациентов с АБП данные физикального обследования зависят от стадии АБП. Они могут варьировать от незначительной астении и диспепсии до симптомов, характерных для острой печёночной недостаточности.

При стеатозе печени, как правило, проявления либо отсутствуют, либо очень скудные. У пациентов с АлС с прогрессированием заболевания может наблюдаться дефицит массы тела, вплоть до истощения и саркопении на стадии цирроза. При пальпации печень может быть увеличена, с гладкой поверхностью и закругленным краем.

На любой стадии АБП при осмотре пациента нередко обнаруживают стигмы длительного злоупотребления алкоголем: «facies alcoholica», яркие телеангиэктазии, гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена, пальмарную эритему, увеличение околоушных слюнных желез, ринофиму, расширение сосудов носа и склер, атрофию мышц плечевого пояса, атрофию яичек, тремор пальцев рук, гипергидроз кожи лица и ладоней, различные степени проявления полинейропатии.

У пациентов с алкогольным гепатитом могут отмечаться признаки печеночной энцефалопатии разной степени выраженности и геморрагического синдрома (синяки, кровоточивость слизистых оболочек, желудочно-кишечные кровотечения) в рамках клинических проявлений печеночной недостаточности. При общем осмотре чаще всего на этой стадии можно отметить пониженное питание или даже дефицит ИМТ за счет саркопении. При осмотре живота можно обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, отеки, асцит, увеличенную, иногда болезненную при пальпации печень. При массивном воспалительном отеке печени возможно развитие обратимой портальной гипертензии с асцитом и спленомегалией. Иногда формируется внутрипеченочный холестаз с клиническим проявлением в виде кожного зуда и следов расчесов по всему телу.

На стадии АЦП признаки печеночной недостаточности нарастают, клинические проявления становятся выраженными. Могут появиться и усилиться отеки разной локализации, вследствие гипоальбуминемии; телеангиэктазии на коже лица, груди и спины, пальмарная эритема, гинекомастия из-за гиперэстрогении вследствие нарушения обезвреживания активных форм эстрогенов в печени; желтушность кожных покровов и склер, вследствие гипербилирубинемии из-за снижения глюкуронилтрансферазной реакции и детоксицирующей функции печени. Признаки портальной гипертензии: асцит, гепато- и спленомегалия, венозные коллатерали на передней брюшной стенке («голова медузы») и расширение геморроидальных вен. Часто на стадии декомпенсации АЦП у пациентов можно обнаружить тахикардию в покое и гипотонию (гипердинамическое кровообращение). АЦП с синдром избыточного бактериального роста в кишечнике может проявляться повышением температуры тела (без очевидного источника инфекции), вздутием, урчанием в животе, болезненностью при пальпации живота, ослаблением кишечной перистальтики при аускультации (преходящий парез кишечника), расстройством стула, чаще наблюдается диарея.

При наличии выраженного асцита перкуторно над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости можно определить тупой звук вместо тимпанита. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена.

При АЦП может отмечаться полиорганность поражения: алкогольная полинейропатия, панкреатит, кардиомиопатия и т.д., что требует своевременного и тщательного физикального осмотра и обследования таких пациентов у профильных специалистов.

У пациентов с АЦП высока вероятность развития печеночной энцефалопатии (ПЭ), главным проявлением которой служит изменение сознания. ПЭ может проявляться от клинически бессимптомных форм (минимальная ПЭ) до коматозного состояния. Печеночная энцефалопатия требует дифференциальной диагностики с другими заболеваниями неврологического характера (нарушение мозгового кровообращения, неврологические и психические заболевания). При любых подозрениях на ПЭ необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты).

2.3 Лабораторные исследования

• Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с АБП для исследования уровня эритроцитов, общего гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов в крови.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В общем анализе крови может отмечаться макроцитоз (увеличение среднего объёма эритроцита – MCV), повышение значения цветового показателя (гиперхромия), а также снижение уровня гемоглобина (анемия). Анемия может быть различной природы и выраженности, чаще всего вследствие дефицита витаминов (фолиевой кислоты и В12), кроме того, вклад могут вносить оккультные кровотечения и постгеморрагическая анемия, а также анемия хронических заболеваний.

У пациентов с АЦП в анализах может быть выявлена трехростковая цитопения. Возможно наличие лейко- и тромбоцитопении, что отражает синдром гиперспленизма. Однако, у пациентов с АЦП спленомегалия и гиперспленизм могут быть выражены минимально или отсутствовать вовсе, что не исключает стадию цирроза. В случае впервые выявленной тромбоцитопении обязательно проведение ручного подсчета форменных элементов крови (дифференциальный диагноз с агрегацией тромбоцитов).

В то же время, при выраженном некровоспалительном процессе в печени в анализах крови может наблюдаться нейтрофильный лейкоцитоз, ускорение СОЭ.

• Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включая такие показатели как общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), глюкоза, пациентам с АБП для оценки синтетической и некровоспалительной активности, холестаза, функции печени и почек.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В результате некроза гепатоцитов в биохимическом анализе крови отмечается повышение уровней печёночных АЛТ, АСТ (более чем в два раза превышает норму, но редко бывает более 300 ед/мл), ЛДГ. Как правило, уровень АСТ выше, чем АЛТ (индекс де Ритиса – АСТ/АЛТ > 1.).

Повышение активности аминотрансфераз по мере прогрессирования хронического заболевания печени теряет клиническое значение – при декомпенсированном АЦП активность аминотрансфераз может быть в норме или повышена незначительно.

Алкоголь стимулирует экспрессию гена ГГТ. Активность сывороточной ГГТ повышена примерно у 75% лиц, злоупотребляющих алкоголем (чувствительность 60-90%, специфичность 50-72%). При скрининговом исследовании повышение активности ГГТ выявляют у 20% мужчин и 15% женщин, принимающих около 40 г алкоголя в день, и у 40-50% мужчин и 30% женщин, выпивающих более 60 г алкоголя в день. Период полураспада ГГТ составляет 14-26 дней, поэтому активность фермента в крови нормализуется в течение 4-5 недель после прекращения приема алкоголя. В связи с этим, оценка активности ГГТ должна проводиться у всех пациентов с предполагаемым диагнозом АБП. Однако нельзя забывать, что уровень ГГТ может отражать и метаболические нарушения (коррелирует с повышением ИМТ).

Несмотря на то, что указанные выше показатели чаще всего используются для ранней диагностики алкогольного поражения печени, их чувствительность и специфичность невысоки.

Обязательно исследование уровня альбумина для оценки белковосинтетической функции печени. В рамках печеночной недостаточности отмечается изолированное снижение уровня альбумина при нормальном/пограничном уровне общего белка.

Исследование концентрации креатинина позволяет оценить функцию почек, в том числе рекомендовано пациентам, планирующим проведение компьютерной томографии (КТ) с введением контрастных веществ. Повышение уровня креатинина может быть признаком самостоятельного заболевания гепато-ренальной системы или быть признаком острого поражения почек при АЦП. В клинической практике обращают внимание на динамику этого показателя за определенные отрезки времени. Быстрый прирост креатинина может соответствовать критериям острого повреждения почек даже в рамках нормальных значений показателя.

Снижение уровня креатинина служит неблагоприятным прогностическим маркером и отражает дефицит мышечной ткани. Помимо трансфузий раствора альбумина человека** таким пациентам показано назначение соответствующей высокобелковой диеты и/или энтерального питания для коррекции нутритивного статуса.

При выраженном поражении печени может развиваться печёночная недостаточность, которая манифестирует следующими симптомами: гипербилирубинемией с преобладанием как прямой фракции билирубина (нарушение транспорта в желчные канальцы; выраженный отёк паренхимы печени, приводящий к сдавлению желчных канальцев), так и непрямой (недостаточность глюкуронилтрансферазной активности; нарушение захвата непрямого билирубина на базолатеральной мембране гепатоцита); гипокоагуляцией; гипоальбуминемией. Последние 2 состояния связаны со снижением белково-синтетической функции печени.

• Рекомендовано выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза), включая определение таких показателей как международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновый индекс %, фибриноген, протромбин, протромбиновое (тромбопластиновое) время в крови пациентам с АБП, особенно при подозрении на АЦП для оценки коагуляционного статуса, функции печени и при подозрении на тяжелый АлГ[ 5,38,39,40,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при печеночной недостаточности отмечается снижение синтеза всех плазменных факторов коагуляции – как про-, так и антикоагулянтных звеньев гемостаза. В большей степени при использовании стандартных тестов выявляют признаки гипокоагуляции: повышение МНО, снижение протромбинового индекса и уровня фибриногена. Оценка протромбинового времени необходима для подсчета индекса Маддрея и оценки степени тяжести АлГ.

• Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с АБП для исключения мочевой инфекции, а также пациентам с АЦП с повышением уровня креатинина для исключения протеинурии, цилиндрурии как признака самостоятельного заболевания почек и дифференциальной диагностики с острым повреждением почек.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Изменения в анализе мочи (лейкоцитурия, эритроцитурия, протеинурия) позволяют исключить гепаторенальный синдром у пациентов с АЦП и указывают на наличие самостоятельного заболевания почек или инфекции. Следует помнить, что даже латентная мочевая инфекция может провоцировать печеночную энцефалопатию и острую печеночную недостаточность на фоне хронической (и декомпенсацию АЦП).

• Рекомендовано исследование маркеров вирусных гепатитов (определение антител класса M к вирусу гепатита A (anti-HАV IgM), определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови, определение антител класса M (anti-HEV IgM) к вирусу гепатита Е (Hepatitis E virus) в крови); а также исследование насыщения трансферрина железом (при подозрении нарушений обмена железа – гематохроматоз или вторичные перегрузки железом), церулоплазмина пациентам с АБП для уточнения этиологии заболеваний и исключения сочетанных заболеваний.  

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано исследование иммуноглобулинов (Ig) А, M, G пациентам с АБП для уточнения этиологии заболевания и исключения сочетанных заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Участие гуморальных механизмов в развитии АБП проявляется повышением сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно IgA. Исследования концентрации иммуноглобулинов M и G в плазме крови необходимо для проведения дифференциальной диагностики с аутоиммунными заболеваниями печени.

2.4 Инструментальные исследования

Методы визуализации, такие как ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная и компьютерная томография, позволяют количественно оценить степень стеатоза печени, а также помогают исключить другие причины хронического заболевания печени и способствуют оценке прогрессирующего заболевания печени и его осложнений независимо от этиологии.

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости пациентам с АБП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, диагностики портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, при возможности использовать ультразвуковую доплерографию для оценки проходимости печеночных и воротных вен, с целью обнаружения тромбоза сосудов портальной системы.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Проведение УЗИ органов брюшной полости показано всем пациентам с АБП с целью скрининга портальной гипертензии, оценки состояния паренхимы печени, определения ее размеров, расположения, контуров, звукопроводимости, эхогенности, определения функциональных показателей. При проведении ультразвукового исследования обращают особое внимание на степень затухания (аттенюации) УЗ-сигнала, гиперэхогенность печени, размеры воротной и селезеночной вен. При УЗИ обнаруживают характерную гиперэхогенную структуру печени. Однако, УЗИ обладает низкой чувствительностью и специфичностью в диагностике степень стеатоз печени (особенно при пороговом значении ниже 20-30% стеатоза). 

При УЗИ признаками портальной гипертензии служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, расширение селезеночной вены и др.), спленомегалия. 

• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с АБП с целью оценки размеров вен пищевода и желудка и исключения пятен васкулопатии как стигм высокого риска кровотечения, особенно у пациентов с АЦП.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) необходима пациентам с подозрением на наличие портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода. Пациентам, продолжающим употребление алкоголя, с высоким риском цирротической трансформации печени или с подтвержденным диагнозом АЦП для определения наличия и степени варикозно-расширенных вен пищевода и желудка проведение ЭГДС обязательно.

• Рекомендовано пациентам с АБП проведение регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) для исключения нарушений ритма сердца, косвенных признаков алкогольной кардиомиопатии и других сочетанных и сопутствующих заболеваний сердца.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств – 4).

При наличии показаний и отсутствии противопоказаний (не всем пациентам с АБП):

• Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с АБП и подозрением на тромбоз в венах портальной системы или с очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании с целью исключения тромбоза и уточнения генеза очагов.

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием гепатоспецифичным контрастным агентом (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с АБП и очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании (при невозможности проведения компьютерной томографии или сохраняющихся сомнениях о генезе очагов после ее проведения) с целью определения этиологии образований печени, позволяет уточнить характер неясных изменений печени.

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Международное агентство по исследованию рака (International Agency for Research into Cancer (IARC) ВОЗ с 1988 года относит алкоголь к канцерогенам 1 группы – к веществам с самой высокой способностью вызывать онкологические заболевания у человека. Пациенты с АБП находятся в группе риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

• Рекомендовано пациентам с АБП проведение пункционной биопсии печени и патолого-анатомического исследования биопсийного материала ткани печени, когда диагноз вызывает сомнения и требует исключения других возможных причин поражения печени при отсутствии абсолютных противопоказаний к ее проведению (см.ниже).  

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Примерно у 20% пациентов с установленным диагнозом АБП выявляется сочетанное заболевание печени. Биопсия печени может быть проведена для подтверждения диагноза АБП, оценки стадии заболевания, а также для исключения других причин поражения печени. Для проведения биопсии печени необходимо иметь строгие показания, предварительно оценить результаты общего анализа крови и коагулограммы. Тяжелые осложнения при выполнении биопсии печени, такие как внутрипеченочное кровотечение, пневмоторакс и другие, возникают примерно у 2% пациентов.

• Рекомендовано пациентам с АБП и наличием показаний и отсутствии абсолютных противопоказаний (см. ниже) к проведению биопсии печени при выявлении в анализах тромбоцитопении и увеличенном протромбиновом времени (ПВ) проводить трансъюгулярный, а не привычный чрескожный доступ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Абсолютные противопоказания к биопсии печени:

1. Нарушение гемостаза; склонность к кровотечениям с выраженным нарушением протромбинового времени (тромбопластиновое время < 70%, АЧТВ > 1,5 верхних границ норм ; тромбиновое время > 1,5 верхних границ норм,  тромбоцитопения <  80 х 10⁹/л)

2. Тяжелое, коматозное состояние пациента

3. Перитонит, сепсис

4. Выраженная портальная, билиарная гипертензия

5. Недееспособность пациента (ПЭ 3-4 стадии, психическое заболевание), невозможность подписать добровольное информированное согласие.         

Морфологические признаки алкогольной болезни печени.

Морфологический спектр проявлений АБП состоит из четырех основных групп изменений:

1. стеатоз, преимущественно макровезикулярный, реже – микро-, макровезикулярный;

2. повреждение гепатоцитов, часто описываемое как баллонная дистрофия;

3. воспалительный инфильтрат преимущественно лобулярной локализации;

4. фиброз различной степени, вплоть до выраженного, с нарушением долькового строения печеночной ткани и формированием стадии ЦП.

У одного пациента возможно сочетание различных видов морфологических изменений либо присутствие какого-либо одного из них, например стеатоза. Частота выявления отдельных морфологических изменений печени среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, неизвестна. Согласно результатам отдельных исследований с проведением биопсии печени, частота обнаружения стеатоза составляет 28%, фиброза (в сочетании со стеатозом и без него) – 20%, алкогольного гепатита – 8,5%, ЦП – 29%. Наиболее часто и рано выявляемый гистологический признак АБП – макровезикулярный стеатоз, который традиционно считали доброкачественным и обратимым состоянием в случае абстиненции. Получены данные об ассоциации стеатоза с риском быстрой прогрессии в фиброз, развитии ЦП в течение 10,5 лет у 10% больных.

При алкогольном гепатите (стеатогепатите) наблюдается сочетание стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления, которое представлено полиморфно-клеточным нейтрофильным инфильтратом. Наличие телец Мэллори и гигантских митохондрий нехарактерно для АБП, тем не менее встречается достаточно часто и ассоциируется с активным употреблением алкоголя. Развитие фиброза лежит в основе формирования ЦП при АБП, что наблюдается у 40% больных алкогольным гепатитом. ЦП, как правило, бывает микронодулярным, иногда – макро-, микронодулярным.

Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами и клиническими рекомендациями.

2.5 Иные исследования

В круг дифференциального диагноза должны быть включены следующие заболевания: неалкогольный стеатогепатит, лекарственное поражение печени, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, нарушение обмена железа, аутоиммунные болезни печени, недостаточность α1-антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний необходим тщательный сбор анамнеза, рациональное использование лабораторных тестов, инструментальных методов, в ряде случаев – выполнение биопсии печени (рис.2).

2.5.1 Неинвазивная диагностика фиброза печени.

С целью определения стадии заболевания (выраженности фиброза) при АБП доступны сывороточные тесты. Изначально их разрабатывали для пациентов с вирусными гепатитами, а потом стали применять при АБП. Необходимо учитывать, что пороговые значения для разграничения стадий фиброза различаются в зависимости от этиологии поражения печени.

Неинвазивные диагностические методы оценки стадии заболевания печени у пациентов с АБП могут быть использованы в случаях, когда рутинные методы обследования не позволяют получить достоверные результаты, а также в случаях, когда проведение биопсии печени нецелесообразно или невозможно. 

• Рекомендовано пациентам с АБП в качестве предпочтительного неинвазивного диагностического индекса для определения степени фиброза печени использовать ФиброТест.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: ФиброТест рассчитывается по результатам анализа крови, включает оценку следующих показателей: уровни α2-макроглобулина, гаптоглобина, ГГТ, аполипопротеина (АроА1) и билирубина, а также пол и возраст пациента. В исследовании с участием 221 пациента с гистологически доказанной АБП среднее значение ФиброТеста составило 0,29 для тех, у кого не было фиброза, и 0,88 у пациентов с ЦП, AUROC для пациентов с ЦП 0,95.

Пациентам с АБП при отсутствии возможности проведения ФиброТеста, а также в сложных диагностических ситуациях для уточнения степени прогрессирующего фиброза и АЦП могут быть дополнительно рассчитаны один или несколько индексов из числа нижеперечисленных:

• Рекомендовано пациентам с АБП в качестве дополнительного неинвазивного индекса для определения степени фиброза печени использовать ФиброМетр.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Фиброметр – сывороточный маркер фиброза, который включает протромбиновое время, уровни α2-макроглобулина и гиалуроновой кислоты, возраст пациента. Его диагностическая точность при АБП подобна таковой ФиброТеста, AUROC для фиброза 0,80, для ЦП – 0,90.

• Рекомендовано пациентам с АБП в качестве дополнительного неинвазивного индекса для определения степени фиброза печени использовать Hepascore.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Hepascore – сывороточный маркер фиброза, который включает уровни билирубина, ГГТ, гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина, возраст и пол пациента. Диагностическую точность ФиброТеста, Фиброметра и Hepascore оценивали при АБП. Диагностические показатели Фиброметра и Hepascore не отличались от таковых ФиброТеста при выраженном фиброзе (AUROC около 0,80) и ЦП (AUROC около 0,90), но были статистически значимо выше, чем результаты исследования фиброза посредством непатентованных методов (APRI, Forns – включает количество тромбоцитов, уровни ГГТ и холестерина, возраст пациента; FIB4 – включает количество тромбоцитов, активность АЛТ и АСТ, возраст пациента). Использование комбинаций каких-либо из этих тестов не повышает диагностическую точность, и не рекомендуются для применения в клинической практике.

• Рекомендовано пациентам с АБП в качестве дополнительного диагностического индекса для определения степени фиброза использовать PGAA.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Для подсчета индекса PGAA исследуют следующие биомаркеры – протромбиновый индекс, ГГТ, ApoA1 и альфа-2-макроглобулин.

• Не рекомендовано пациентам с АБП в качестве дополнительного метода исследования степени фиброза рассчитывать Индекс APRI.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Индекс APRI (отношение значения АСТ к уровню тромбоцитов) оценивали у 1308 пациентов с АБП, при этом чувствительность составила 13,2%, специфичность – 77,6%. Диагностическую точность индекса в диагностике фиброза при АБП не изучали.

• Рекомендовано пациентам с АБП для определения стадии фиброза печени использовать эластометрию печени (транзиентную эластографию (ТЭ)) печени.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: По данным ряда исследований применение ТЭ печени может быть эффективно использовано для определения стадии фиброза у пациентов с АБП. Показатели плотности печени у пациентов с АЦП значительно превосходят таковые у пациентов с вирусными циррозами печени. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что наличие активного алкогольного гепатита, сопровождающегося повышением АСТ >100 ЕД/л, приводит к значительному завышению показателя плотности печени при использовании ТЭ. Это необходимо учитывать при проведении исследования. Кроме того, воспаление, холестаз и застойные явления в печени могут увеличивать показатели плотности печени независимо от стадии фиброза. Употребление алкоголя также может увеличивать значение плотности печени, в то время как отказ от алкоголя может снижать значение данного показателя.

Недавний систематический обзор, основанный на пяти ретроспективных и девяти проспективных когортных исследованиях с участием в общей сложности 834 пациентов, продемонстрировал высокую диагностическую точность ТЭ печени в качестве метода для исключения тяжелого фиброза или ЦП у пациентов с АБП с использованием пороговых значений 9,5 и 12,5 кПа, соответственно. Тяжелый фиброз может быть исключен у пациентов с показателями ТЭ печени менее 8-10 кПа, тяжелый фиброз должен быть заподозрен у пациентов со значениями ТЭ 12-15 кПа (после исключения причин, которые способны дать ложноположительный результат)..

Тем не менее, в настоящее время пороговые значения плотности печени у пациентов с АБП недостаточно валидизированы, поскольку существует риск завышения значений плотности печени у пациентов, злоупотребляющих алкоголем.

2.5.2 Оценка тяжести алкогольного гепатита

В отличие от МКБ-10 в клинической классификации АБП алкогольный гепатит разделен на стеатогепатит и острый (тяжелый) алкогольный гепатит. Последний манифестирует быстрым прогрессированием печеночной недостаточности, развитием желтухи, асцита, нарушением свертываемости крови и характеризуется высокой краткосрочной летальностью (30-50%). Таким образом, определение тяжести алкогольного гепатита не является формальностью, так как с этим связан прогноз и, соответственно, тактика лечения пациента.

• Рекомендовано применение индекса Маддрея для оценки тяжести алкогольного гепатита у всех пациентов с АБП при наличии желтухи и печёночной недостаточности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Для диагностики и лечения алкогольного гепатита тяжелого течения разработаны оценочные показатели, позволяющие выявлять пациентов с высоким риском летального исхода. Наиболее распространенный из них – индекс Маддрея (дискриминантная функция, DF). Приложение Г. Результат, превышающий 32 балла, свидетельствует о тяжелом алкогольном гепатите и служит показанием к назначению преднизолона в дозе 40 мг/сутки. Преимуществом данного показателя служит простота использования и длительный опыт применения в клинике. К недостаткам можно отнести применение протромбинового времени для расчета индекса. Данный показатель может варьировать в зависимости от чувствительности реагента на тромбопластин, использующийся в лабораторном тесте.

• Рекомендовано применение индекса MELD для оценки тяжести алкогольного гепатита у всех пациентов с АБП при наличии желтухи и печёночной недостаточности.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Индекс MELD (Приложение Г) был разработан для оценки тяжести поражения печени и используется для стратификации пациентов в листе ожидания трансплантации печени. При тяжелом алкогольном гепатите согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени глюкокортикостероиды (ГКС) должны назначаться при MELD > 18 баллов. В то же время в других исследованиях рекомендуется использовать порог MELD ≥ 20 баллов. Индекс GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score – оценивает смертность при алкогольном гепатите (Приложение Г), но широкого применения в клинической практике индекс не нашел. Однако его использование позволяет проводить альтернативную оценку прогноза пациента.

• Рекомендовано применение индекса Лилль у всех пациентов с установленным алкогольным гепатитом тяжёлого течения для оценки эффективности терапии ГКС.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Индекс Лилль (Приложение Г) предложен французскими гепатологами из города Лилль, служит для оценки ответа на терапию ГКС через 7 дней после начала лечения. Если пациент набирает более 0,45 баллов, использование кортикостероидов считается неэффективным, а летальность в течение 6 месяцев составляет 75%.

 Рисунок: открыть в Рубрикаторе Минздрава России

Рисунок 2. Дифференциальный диагноз алкогольной болезни печени

Особую сложность в ведении пациентов с АБП представляет дифференциальный диагноз измененного сознания. Спутанность сознания может возникать не только по причине гипераммониемии (печеночная энцефалопатия), но и в результате нейротоксического действия алкоголя, при развитии энцефалопатии Вернике, корсаковском психозе, синдроме отмены. На стадии ЦП причинами измененного сознания могут быть внепеченочные состояния, которые вызывают или усугубляют симптомы ПЭ – так называемые провоцирующие факторы. К ним относятся хорошо известные факторы: инфекции (пневмония, мочевая инфекция, спонтанный бактериальный перитонит, сепсис, острый гастроэнтерит и другие), желудочнокишечные кровотечения, запор, избыточное расщепление глутамина глутаминазами тонкой кишки, дегидратация, гипонатриемия, гипокалиемия, неконтролируемое использование диуретиков, прием бензодиазепинов, избыточное употребление белка и факторы, роль которых в развитии ПЭ активно обсуждается в последние годы: потеря скелетной мышечной массы (саркопения) и наложение трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта. Мероприятия, направленные на устранение/коррекцию этих факторов, в комбинации с гипоаммониемической терапией сопровождаются клиническим улучшением ПЭ.

• Пациентам с АБП с признаками энцефалопатии с целью дифференциального диагноза, когда генез энцефалопатии вызывает сомнения, рекомендовано проведение пробы с назначением гипоаммониемической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Нормальный уровень аммиака подвергает сомнению диагноз печеночной энцефалопатии. Однако его измерение не относится к рутинным лабораторным тестам и в большинстве стационаров недоступно. По этой причине при наличии спутанности сознания у пациента с АБП рекомендуется применение препаратов, снижающих уровень аммиака (Орнитин**). Алгоритм введения орнитина** подробно описан в клинических рекомендациях Минздрава РФ по ведению пациентов с циррозом печени. В случае положительной динамики уровня сознания диагноз рассматривается как печеночная энцефалопатия.

3. Лечение

3.1 Общие меры

Достижение и поддержание абстиненции – единственный этиотропный вариант терапии алкогольной болезни печени.

• Рекомендовано пациентам с АБП независимо от ее стадии отказаться от употребления алкоголя для улучшения жизненного прогноза, предотвращения осложнений как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Абстиненция (воздержание от алкоголя) – первоочередная и одна из основных терапевтических мер при любой форме и стадии АБП. Продолжение приема алкоголя значительно ухудшает жизненный прогноз пациента: существует риск прогрессирования заболевания печени, развития выраженного фиброза и цирроза, осложнений портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и рака других локализаций (колоректального, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и т. д.). При полном отказе от приема алкоголя возможны нормализация гистологической картины ткани печени, снижение давления в воротной вене, прекращение прогрессирования цирроза, предотвращение осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. Долгосрочный жизненный прогноз зависит прежде всего от приверженности пациента абстиненции. В этот период основные задачи: сокращение или полное воздержание от употребления алкоголя, предотвращение или снижение частоты срывов абстиненции, лечении алкогольной зависимости. Мета-анализ Yan-Di Xie и соавт., посвященный изучению влияния абстиненции на выживаемость пациентов с АЦП, показал, что статистически значимое увеличение выживаемости появляется через 1,5 года отказа от алкоголя (ОР: 0,51, [95% ДИ 0,33–0,81], p=0,004) и сохраняется в течение 5 лет.

• Рекомендовано всем пациентам с АБП для выявления алкогольной зависимости использовать специальные опросники CAGE и AUDIT.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: При наличии CAGE более 1 и/или AUDIT более 19 баллов показана консультация врача-нарколога.

Достижение и поддержание абстиненции – это комплексная задача, которая стоит перед системой здравоохранения и государством в целом. Таким образом, помимо лечения зависимости, осуществляемой врачами-психиатрами и врачами-наркологами, в задачи здравоохранения должны входить скрининг на злоупотребление алкоголем, информирование о последствиях злоупотребления алкоголем и проведение коротких профилактических консультирований (КПК). Данные меры не только профилактические в аспекте развития алкоголь-индуцированных заболеваний, но и единственный вариант этиотропного лечения для многих из них.

Таким образом, самыми эффективными инструментами в борьбе с пагубными последствиями злоупотребления алкоголем: деятельность врачебного сообщества, в первую очередь врачей первичного звена, которые могут корректировать явную или потенциальную алкогольную зависимость с помощью методики КПК, а также мотиваций пациентов к обращению в наркологическую службу; ограничительные меры государства для уменьшения вреда, оказываемым алкоголем (раздел 5).

• Рекомендовано пациентов с АБП при подозрении на алкогольную зависимость направить к врачу-психиатру-наркологу для совместного ведения и лечения.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).