- ID:
- 129_3
- Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем:
- C83.3, C83.7, C83.8, C83.9, C85.2, C85.7, C91.8
- Возрастная категория:
- Взрослые, Дети
- Год утверждения:
- 2024
- Пересмотр не позднее:
- 2026
- Дата размещения КР:
- 24.12.2024
- Статус:
- Действует
- Статус применения:
- Применяется
- Статус одобрения НПС:
- Да
- Разработчик клинической рекомендации:
- Национальное гематологическое общество, Российское общество онкогематологов, Ассоциация онкологов России, Национальное общество детских гематологов, онкологов
Источник: Рубрикатор Минздрава России
Список сокращений
EBV – вирус Эпштейна-Барр
MALT – мукозассоциированная лимфома
Mtx/AraC/Pred – интратекальное введение метотрексата**, цитарабина** и преднизолона**
FISH – флуоресцентная гибридизаация in situ
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ВБП – выживаемость без прогрессирования
ВДХТ с аутоТГСК – высокодозная химиотерапия с последующей трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных
ВКЛ – В-клеточная крупноклеточная лимфома
ГКС – глюкокортикоиды
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ДВКЛ – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
ИГХ – иммуногистохимия
ИФТ – иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии
КМ – костный мозг
КТ – компьютерная томография
ЛБ – лимфома Беркитта
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
ЛТ – лучевая терапия
МНО – международное нормализованное отношение
МПИ – международный прогностический индекс
МРТ – магнитно-резонансная томография
НХЛ – неходжкинские лимфомы
ОВ – общая выживаемость
ПЛЦНС – первичная лимфома центральной нервной системы
ПМВКЛ – первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома
ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией
РД – разовая доза
СД – суммарная доза
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЦНС – центральная нервная система
ЭКГ – электрокардиография
Эхо-КГ – эхокардиография
18F-ФДГ – Флудезоксиглюкоза [18F]
** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
Термины и определения
ECOG – оценка общего состояния пациента по шкале, разработанной Восточной объединенной онкологической группой (Eastern Cooperative Oncology Group) – см. приложение Г1.
В-симптомы – неспецифические симптомы опухолевой интоксикации, включающие лихорадку выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспаления; ночные профузные поты; похудание на 10% массы тела за последние 6 месяцев.
1. Краткая информация
1.1 Определение заболевания или состояния
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ) объединяет гетерогенную группу лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Субстратом опухоли являются крупные лимфоидные В-клетки, которые характеризуются выраженным атипизмом и полиморфизмом, наличием крупного ядра, в два и более раз превышающим размер ядра малого лимфоцита или равным и превышающим размер ядра макрофага. Опухолевые клетки в большинстве случаев располагаются диффузно, но могут располагаться среди неопухолевых В-лимфоцитов, иногда на фоне Т-клеточного окружения, или формировать очаговые скопления. В зависимости от клинических проявлениий, морфологических и молекулярных признаков выделяют различные типы крупноклеточных В-клеточных лимфом (см. раздел классификация).
Double-Expressor lymphoma (DEL) – вариант ДВКЛ с коэкспрессией белков с-MYC и BCL2 при отсутствии сочетанной перестройки кодирующих их генов. В классификации ВОЗ 2017 г. DEL осталась в рамках ДВКЛ, неспецифицированной (NOS) в силу крайней гетерогенности иммуноморфологических и молекулярно-генетических характеристик.
Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ) – особый вариант ДВКЛ с вовлечением в дебюте передне-верхнего средостения, с возможным распространением на окружающие органы и ткани. Определение ПМВКЛ как самостоятельного варианта ДВКЛ основывалось в первую очередь на клинических данных, однако дальнейшие исследования секвенирование экзома и оценка профиля экспрессии генов, полностью подтвердили обоснованность этого выделения.
Медиастинальная лимфома «серой» зоны (МЛСЗ) (ранее В-клеточная лимфома неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВКЛ и классической лимфомой Ходжкина) впервые была описана в 1998 г., в дальнейшем была выделена в отдельную нозологическую форму в классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ВОЗ 2008 г.
Лимфома Беркитта (ЛБ) – высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клеток герминального центра с перестройкой гена c-MYC. Клинически характризуется крайне агрессивным течением и преимущественно экстранодальной локализацией.
В–клеточная лимфома высокой степени злокачественности (DHL) с перестройкой генов c-MYC и/или BCL2/BCL6 – гетерогенная группа агрессивных В-клеточных лимфом, которые по клиническим и биологическим характеристикам не могут быть классифицированы как ДВКЛ или ЛБ. Впервые была выделена в отдельную категорию в классификации ВОЗ 2017 г. Ранее эта нозология обозначалась как B-клеточная лимфома неклассифицируемая, промежуточная между ДВКЛ и ЛБ. В соответствии с классификацией HGBL разделяют на 2 подтипа. К первому относятся случаи с сочетанной перестройкой генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6: “double-hit” – DHL. Ко второму – случаи без перестроек вышеупомянутых генов, которые обозначаются как B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, далее неклассифицируемая (HGBL NOS).
Плазмобластная лимфома (ПБЛ) – является редким и крайне агрессивным вариантом В-крупноклеточной лимфомы. В классификации ВОЗ этот вариант лимфомы выделили как отдельную нозологию в 2008 г. Диагностируется в подавляющем большинстве случаев у больных с ВИЧ-ассоциированным или ятрогенным иммунодефицитом. Развитие ПБЛ у иммунокомпетентных больных встречается редко, имеет клинические и молекулярно-генетические особенности.
1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология ДВКЛ остается неясной. Опухоль чаще возникает de novo, но может также трансформироваться из менее агрессивной лимфомы (ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, лимфома из клеток маргинальной зоны или вариант нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина). Значимым фактором риска является также сопутствующий иммунодефицит, у таких пациентов значительно чаще встречается EBV-позитивная ДВКЛ.
В патогенезе ДВКЛ основными звеньями являются нарушение клеточных процессов пролиферации, созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Первый этап дифференцировки В-лимфоцитов (первичная перестройка генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов) проходит в костном мозге. Клетки с «успешной перестройкой» генов иммуноглобулинов (наивные В-клетки) покидают костный мозг и попадают в периферические органы иммуной системы (лимфатические узлы, миндалины, селезенку, пейеровы бляшки), где происходит второй, антигензависимый этап дифференцировки В-лимфоцитов. В зародышевом центре вторичных лимфоидных фолликулов наивные B-клетки, не имеющие комплементарного антигена и не способные произвести функциональное антитело, подвергаются апоптозу. Те же В-лимфоциты, которые получили возможность синтезировать антитела после контакта с соответствующими антигенами, в зародышевом центре при участии фолликулярных дендритных клеток и Т-лимфоцитов, подвергаются ряду важнейших измененей, таких как переключение класса иммуноглобулина (IgM, IgD на IgG, IgA или IgE) и соматические гипермутации (замена одного нуклеотида в гипервариабельных регионах иммуноглобулинов). Далее В-клетки покидают вторичный лимфоидный фолликул, становясь окончательно дифференцированными плазматическими клетками или долгоживущими В-клетками памяти. Случайные неудачи в управлении этими процессами и играют решающую роль в развитии B-клеточных опухолей, в том числе ДВКЛ.
Как показали молекулярно-генетические исследования, в патогенезе ДВКЛ имеют значение многие гены, регулирующие события в зародышевых центрах, но самым изученным механизмом является перестройка гена Bcl-6, расположенного в локусе 3q27 и экспрессируемого исключительно В-клетками зародышевого центра. В физиологических условиях ген Bcl-6 связывается с определенными регулирующими последовательностями ДНК, влияет на транскрипцию других генов, участвующих в активации и терминальной дифференцировке В-лимфоцитов. При перестройке локуса 3q27 происходит блок дальнейшей дифференцировки В-клеток в плазматические клетки, что приводит к бесконтрольной пролиферации В-клеток зародышевого центра.
В основе патогенеза DEL лежит гиперэкспрессия белков c-MYC и BCL2.
Гиперэкспрессия c-MYC приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации, блоку дифференцировки и репарации ДНК. Гиперэкспрессия антиапоптотического белка BCL2 обеспечивает устойчивость к апоптозу. Наиболее частым механизмом, приводящим к гиперэкспрессии, является увеличение копий генов c-MYC и ВCL2.
Также возможно усиление транскрипции в результате активирующих мутаций или аномалий регулирующих их генов.
Очевидная схожесть патогенетических механизмов DEL и DHL привела к попытке объединить эти категории, обозначив DEL как атипичный вариант DHL. Однако множество исследований продемонстрировали, что DEL значительно более гетерогенна. Помимо аномалий двух генов большое значение имеет разнообразие молекулярных механизмов, лежащих в основе подтипов ДВККЛ (GCB или ABC). Важно отметить, что в 30% В-клеточных лимфом высокой степени злокачественности (HGBL, NOS) также выявляется DEL.
Этиология ПМВКЛ в настоящее время неизвестна. Опухолевые клетки ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, мутационным ландшафтом предполагаемых генов-драйверов, который отличен от всех вариантов ДВКЛ и имеет большое сходство с портретом классической лимфомы Ходжкина. В основе развития ПМВКЛ находится несколько основных патогенетических механизмов: активация путей JAK-STAT, NF-κB и нарушения регуляции иммунного ответа в микроокружении ПМBКЛ. Опухолевые клетки ПМBКЛ обладают способностью «уходить» от иммунного надзора, осуществляемого клетками тимического микроокружения, накапливая генетические повреждения, способствующие защите опухоли от распознавания Т-клетками. Механизм «ухода» от иммунного надзора заключается в блокировании активации Т-клеток и нарушении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC-II). Транскрипция локуса MHC класса II строго контролируется мультибелковым комплексом, включающим RFX, X2BP, NF-Y и CIITA, последний считается основным транскрипционным регулятором экспрессии MHC класса II. Последствия перестроек гена CIITA, разнообразны, о чем свидетельствует наличие множественных транслокационных партнеров (включая гены PD-L1 и PD-L2), а также сопутствующие хромосомные нарушения. Нарушения в гене CIITA могут быть представлены не только транслокациями, но и делециями, мутациями кодирующей последовательности.
Так же одним из ключевых механизмов в патогенезе ПМВКЛ является амплификации генов, локализующихся в 9p23-24 (JAK2, PDL1, PDL2, JMJD2C), которые выявляются в 75% случаев. После агрегации происходит активация JAK2 и повышение пролиферации опухолевых клеток за счет активации сигнального пути JAK/STAT который служит важным компонентом передачи рецептор-опосредованных внутриклеточных сигналов для факторов роста, гормонов и цитокинов. JAK2 транскпционно активирует сигнальные пути интерлейкинов (IL-4 и IL-13) и усиливает экспресиию PD-1 лиганда, что приводит к подавлению Т-клеточного ответа и росту опухолевого клона в тимусе. Пролиферацию и выживание опухолевых клеток потенцирует амплификация JMJD2C в сочетании с JAK2 посредством модификации гистона H3. Киназная активность JAK2 по типу негативной обратной связи контролируется белком SOCS (suppressor of cytokine signaling). В опухолевых клетках отмечается делеция двух аллелей SOCS1, приводящая к изменению фосфорилирующей активности JAK2 и снятию запрета на размножение клеток. Одним из основных механизмов патогенеза ПМВКЛ является дисрегуляция сигнального пути NF-kB и высокая экспрессия белка MUM1, что приводит к активной пролиферации опухолевых клеток и нарушению реализации апоптоза. Резистентность опухолевых клеток к апоптозу реализуется через REL протонкоген, кодирующий белок из семейства NF-kB и повышенной экспрессия STAT1 (IL-13 сигнальный путь) и TRAF1.
Учитывая схожий профиль экспрессии генов, мутационный портрет классической лимфомы Ходжкина (ЛХ) и первичной медиастинальной В-клеточной крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ) в настоящие время МСЛЗ рассматривают как «перекрестную» форму между 2 вариантами лимфом, а тимическую B-клетку как общую клетку предшественницу. Лимфому «серой» зоны (ЛСЗ) можно разделить на 2 молекулярных подтипа: «ПМВКЛ-подобная» и «ДВКЛ-подобная». Данное разделение коррелирует с локализацией опухоли, а именно: с наличием или отсутствием вовлечения средостения. ЛСЗ с вовлечением средостения характеризуется мутациями в каноническом и неканоническом пути NF-kB и уклонением от иммунного надзора, что соответствует портрету ЛХ и ПМВКЛ (SOCS1, B2M, TNFAIP3, GNA13, LRRN3 и NFKBIA). Напротив, ЛСЗ без участия вовлечения средостения соответствует портрету ДВКЛ с доминированием мутаций, связанных с дефектами апоптоза (TP53, BCL2), в сочетании с перестройками генов BCL2/BCL6. Таким образом, данные, полученные Sarkozy C. и соавторами et al., демонстрируют важность сопоставления морофологической и клинической картины.
ЛБ делят на 3 варианта: эндемический, спорадический и иммунодефицит-ассоциированный. Эндемический вариант ЛБ чаще всего встречается в странах экваториальной Африки и Папуа-Новой Гвинеи, в которых это заболевание составляет до 75% всех детских онкологических заболеваний. Заболевание ассоциировано с такими инфекционными агентами, как вирус Эпштейна-Барр (EBV) или малярийный плазмодий. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.
Спорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.
Иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.
Ведущую роль в патогенезе DHL играет патологическая активация экспрессии гена с-MYC. Стабильная гиперэкспрессия его белка приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации, блоку дифференцировки и репарации ДНК. Наличие транслокации гена BCL2 в качестве второго онкогенного события при DHL с перестройкой с-MYC/BCL2, приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL2 и напрямую обеспечивает устойчивость к апоптозу. В случае DHL с перестройкой с-MYC/BCL6 онкогенное влияние транскрипционного фактора BCL6 осуществляется значительно сложнее, опосредованно, через подавление экспрессии многих генов-мишеней, участвующих в регуляции апоптоза, клеточного цикла, пролиферации и дифференцировке, репарации ДНК (Torka et al., Outcomes of patients with limited-stage aggressive large B-cell lymphoma with high-risk cytogenetics 2020). Так или иначе, вне зависимости от механизмов, обеспечивающих высокую экспрессию белков c-MYC, BCL2 и BCL6, опухолевые клетки DHL получают двойное преимущество в скорости пролиферации и выживании.
ПБЛ происходит из плазмобласта – крупной активированной В-клетки, которая находится в процессе превращения в плазматическую клетку. Передача сигналов, которая приводит к дифференцировке плазматических клеток, включает инактивацию факторов транскрипции PAX-5 и BCL-6 через факторы транскрипции BLIMP-1, XBP1. Часть активированных В-клеток на этапе плазмоклеточной дифференцировки трансформируется в плазмобласты и фенотипически экспрессирует CD38, IRF-4/MUM-1 и утрачивает экспрессию CD20. Они могут присутствовать в реактивных лимфатических узлах при вирусных инфекциях, таких как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), ВИЧ. Считается, что ключевым механизмом патогенеза ПБЛ является дефицит Т-клеточного контроля, который обусловливает неспособность иммунной системы распознать и элиминировать клетки опухолевого клона на фоне нарушения репарации ДНК и блокады апоптоза, вызванного персистирующей вирусной инфекцией. Однако, несмотря на очевидную связь развития ПБЛ с ВИЧ-ассоциированным иммунодефицитом, примерно в 20-30% случаев заболевание развивается у иммунокомпетентных больных. Дальнейшие исследования продемонстрировали различия между «вторичной» ПБЛ на фоне иммунодефицита, и лимфомой, развившейся у больных без явных нарушений иммунитета.
Один из наиболее значимых молекулярных факторов прогноза в онко-гематологии является ген TP53. Мутации в гене TP53 при агрессивных В-клеточных лимфомах встречаются примерно в 25-30% случаев, однако частота их выявления значительно варьирует в зависимости от нозологии. Наличие патогенных аберраций этого гена в большинстве случаев однозначно ассоциируется с неблагоприятным течением заболевания и резистентностью к химиотерапии. Однако интерпретация вариантов мутаций в гене ТР53, сочетание их с другими аномалиями до настоящего времени представляет проблему и является предметом продолжающихся научных исследований. Еще одной проблемой является недоступность выполнения анализа мутационного статуса гена ТР53 в рутинной практике. ИГХ исследование экспрессии белка р53 возможно использовать в качестве суррогатного маркера наличия патогенной мутации. Однако, по данным многих исследований было показано, что ИГХ картина может варьировать в зависимости от нозологического варианта, экспрессии р53-ассоциированных белков, таких как BCL6, MDM2, ARF, MYC, ARID1A и других. Поэтому выполнение молекулярного анализа на наличие мутации в гене TP53 является предпочтительным для точной диагностики и разработки риск-адаптированных протоколов лечения.
1.3 Эпидемиология заболевания или состояния
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является наиболее распространенным вариантом лимфопролиферативных заболеваний взрослых (30-40% от всех неходжкинских лимфом). Заболеваемость составляет в среднем 4-5 на 100 000 населения, в возрасте до 18 лет частота этого варианта В-клеточной опухоли не превышает 8-10%. Риск развития болезни выше у людей с серопозитивностью вируса гепатита С, при наличии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), аутоиммунных заболеваний. Медиана возраста составляет примерно 60 лет, мужчины и женщины болеют ДВКЛ почти c равной частотой. DHL, ПБЛ встречаются редко (около 1-5%), диагностируются преимущественно у пациентов 30-60 лет. ПМВКЛ составляет 2-4% от неходжкинских лимфом и встречается чаще у молодых женщин. ЛБ болеют преимущественно мужчины. У детей ЛБ составляет около 30–50% всех лимфом. Соотношение мальчики : девочки – 3-4 : 1, средний возраст – 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно реже – в 2% случаев всех лимфом. Болеют преимущественно молодые мужчины, соотношение мужчины : женщины – 3 : 1, средний возраст – 25-30 лет.
1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния
С83.3 – Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
С83.7 – Лимфома Беркитта
C83.8 – другие типы диффузных неходжкинских лимфом
C83.9 – диффузная неходжкинская лимфома неуточненная
C85.7 – другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
C85.2 – Медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома
С91.8 – Зрелый В-клеточный лейкоз типа Беркитта
1.5 Классификация заболевания или состояния
Разнообразие клинических, морфологических и иммунологических характеристик, а также молекулярно-цитогенетические исследования последних лет доказали, что ДВКЛ является не единой нозологической формой, а группой лимфатических опухолей, имеющих близкий, но неодинаковый патогенез. В настоящее время выделено несколько вариантов ДВКЛ в зависимости от уровня дифференцировки опухолевых клеток, типов нарушения клеточных процессов, хромосомных аномалий. В соответствии с классификацией ВОЗ пересмотра 2017 г. самостоятельными вариантами ДВКЛ признаны:
ДВКЛ, неспецифицированная (NOS). В данную биологически гетерогенную группу включены заболевания, не относящиеся ни к одной из нижеперечисленных вариантов крупноклеточных лимфом:
В-крупноклеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами
первичная ДВКЛ ЦНС (ПЛЦНС)
первичная кожная ДВКЛ, тип «нижних конечностей» (leg-type)
EBV-позитивная ДВКЛ, NOS
ДВКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением
лимфоматоидный гранулематоз
крупноклеточная лимфома с реарранжировкой IRF4
первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ)
внутрисосудистая крупноклеточная лимфома
ALK-позитивная В-крупноклеточная лимфома
плазмобластная лимфома
ННV8 позитивная крупноклеточная лимфома
первичная лимфома серозных полостей
Отдельно рассматриваются следующие варианты агрессивных В-клеточных лимфом:
В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBL – high grade B-cell lymphoma) с реаранжировками MYC и BCL-2
В-клеточная лимфома выской степени злокачественности, БДУ (HGBL, NOS)
Медиастинальная лимофома серой зоны (В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, с промежуточными признаками между ДВКЛ и лимфомой Ходжкина)
В классификации ВОЗ 2022 г. введена новая нозология «Трансформации индолентных В-клеточных лимфом», включающие фолликулярную лимфому, лимфому из клеток маргинальной зоны, лимфоцитарную лимфому/В-ХЛЛ, лимфоплазмоцитарную лимфому с трансформацией в ДВКЛ. Эти случаи характеризуются клиническими и молекулярно-генетическими особенностями, возможно в скором времени потребуется разработка новых подходов к их лечению.
1.6 Клиническая картина заболевания или состояния
Клинические признаки ДВКЛ разнообразны, не всегда специфичны и определяются первичной локализацией, скоростью роста и распространенностью опухоли, а также наличием/отсутствием симптомов интоксикации (В-симптомы – температурой тела >38°С более 3 дней без признаков воспаления, ночные проливные поты, похуданием на 10% массы тела за последние 6 мес.). Может наблюдаться увеличение лимфатических узлов, в случае вовлечения в процесс лимфатических узлов средостения и/или тимуса возможно развитие синдрома верхней полой вены (цианоз; одутловатость лица, отек головы, шеи, верхних конечностей, верхней половины грудной клетки; расширение подкожных вен; одышка, охриплость голоса, кашель и др.). Процесс, локализованный в лимфатических узлах брюшной полости/забрюшинного пространства, может манифестировать возникновением болевого синдрома и/или признаками нарушения функции внутренних органов, компремированных опухолевыми образованиями. При экстранодальном поражении обычно превалируют симптомы нарушения функции соответствующих органов и систем. ПЛЦНС в большинстве случаев проявляется очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматикой. Часто встречаются изменения психики, симптомы повышения внутричерепного давления, судорожные припадки. Клинические проявления DHL и ПБЛ не специфичны.
Клинические проявления ПМВКЛ и ЛСЗ обусловлены локализацией опухоли в средостении и, в зависимости от ее объема, варьируют от отсутствия клигических проявлений до симптомов, обусловленных сдавлением и/или прорастанием органов и структур средостения (синдром верхней полой вены, симптомы вовлечения перикарда, реже плевры). Также могут наблюдаться симптомы опухолевой интоксикации.
Клинические проявления ЛБ обусловлены локализацией и объемом опухоли. Практически всегда есть В-симптомы, чаще всего – быстро развивающаяся потеря массы тела (до 10 кг и более за месяц).
Для ЛБ характерна экстранодальная локализация опухоли. Наиболее часто поражаются органы брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее терминальный отдел), брыжейка, а также желудок, толстая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 25-35% случаев, центральной нервной системы – в 20-25% случаев. Типично вовлечение почек, яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов (особенно в илеоцекальной области), реже – периферических лимфатических узлов.
В 10-15% случаев ЛБ отмечено вовлечение кольца Вальдейера, слюнных желез, верхней и нижней челюсти, орбиты. Средостение поражается редко.
Характерным симптомокомплексом при ЛБ является клиника «острого живота» в результате обструктивной кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного кровотечения или перфорации вследствие специфической инфильтрации желудка и/или кишечника. При физикальном осмотре у больного можно обнаружить увеличение живота за счет опухоли и асцита. Рост опухоли происходит стремительно, и в большинстве случаев к моменту госпитализации поражение органов брюшной полости представлено массивным опухолевым конгломератом с вовлечением нескольких внутренних органов. Как правило, больные ЛБ поступают в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии, обусловленном большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями. Нередко основной терапевтической проблемой у больных ЛБ на начальном этапе заболевания является прогрессирующая острая почечная недостаточность (ОПН). Наиболее частыми причинами ее развития являются специфическое поражение почек, синдром лизиса опухоли (СЛО) и нарушение уродинамики за счет сдавления мочеточников опухолевым конгломератом с развитием постренальной анурии.
2. Диагностика
2.1 Жалобы и анамнез
Пациентам с подозрением на ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ а также всем пациентам с верифицированной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при каждом приеме (осмотре, консультации) врача-онколога или врача-гематолога рекомендуется сбор жалоб и анамнеза при заболеваниях органов кроветворения и крови для оценки состояния пациента, а также для установления факторов, которые могут оказать влияние на определение лечебной тактики пациента.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: жалобы неспецифичны и определяются первичной локализацией, скоростью и распространенностью опухоли, могут присутствовать любые жалобы, связанные с вовлечением/нарушением функции органов и тканей. При сборе жалоб особое внимание необходимо уделить выявлению неспецифических симптомов интоксикации (температуры тела >38°С 3 дня и более без признаков воспаления, ночных профузных потов; похудания на 10% массы тела за последние 6 мес.). При ПЛЦНС в большинстве случаев имеются жалобы, связанные с общемозговой (головная боль, тошнота, рвота) или очаговой неврологической симптоматикой. Учитывая агрессивный характер опухоли, анамнез заболевания, как правило, короткий.
2.2 Физикальное обследование
Пациентам с подозрением на ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ или с выявленной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при первичном или повторном приеме, при контрольных обследованиях и при подозрении на рецидив/прогрессирование заболевания рекомендуется выполнение визуального осмотра терапевтического, пальпации терапевтической и аускультации терапевтической для уточнения распространенности заболевания и оценки состояния пациента по органам и системам.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при осмотре необходимо оценить общее состояние пациента по шкале ECOG (см. приложение Г1), а также осмотреть кожные покровы, миндалины и полость рта; пальпация должна включать в себя пальпацию всех доступных групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки.
2.3 Лабораторные исследования
Пациентам с подозрением на ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ или выявленной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при первичном или повторном приеме, после завершения каждого цикла терапии и перед началом каждого нового цикла терапии, при оценке ремиссии после завершения терапии, при контрольных обследованиях, и при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для уточнения состояния пациента, планирования терапевтической тактики и определения необходимости ее модификации, а также для определения потребности в сопутствующей и сопроводительной терапии выполнить следующие диагностические исследования:
общий (клинический) анализ крови развернутый с исследованием уровней общего гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов в крови, с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула), с исследованием уровня ретикулоцитов в крови, а также с исследованием скорости оседания эритроцитов;
общий (клинический) анализ мочи;
анализ крови биохимический общетерапевтический с определениями активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы в крови, исследованиями уровней мочевины, креатинина, альбумина, общего белка, общего билирубина, калия, натрия, общего кальция, хлоридов в крови, исследованием уровня бета-2-микроглобулина в крови (другие параметры могут быть включены в исследование на усмотрение врача, в соответствии с клинической ситуацией);
у пациентов в тяжелом состоянии, а также при наличии признаков острой почечной недостаточности (особенно при ЛБ) – исследование кислотно-основного состояния и газов крови
Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) с включением следующих параметров: Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, МНО, Активированное частичное тромбопластиновое время, Исследование уровня фибриногена в крови, Определение тромбинового времени в крови, Определение активности антитромбина III в крови, Исследование уровня плазминогена в крови, Определение концентрации Д-димера в крови.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: исследование общего (клинического) анализа крови включает в себя дифференциальный подсчет клеток крови с использованием автоматического анализатора; исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов по мазку, при необходимости – оптический подсчет количества тромбоцитов (по Фонио).
Пациентам с подозрением на DEL, DHL, ЛБ при первичном обследовании и при рецидиве рекомендуется выполнить стандартное цитогенетическое исследование (кариотип) и определение транслокации t(14;18), t(8;22), t(8;14), t(2;8) в биопсийном (операционном) материале методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для уточнения диагноза..
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с подозрением на ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ или с верифицированной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при выявлении лимфоцитоза в общем (клиническом) анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в крови или в другом биологическом субстрате на любом этапе диагностики и лечения рекомендуется выполнение иммунофенотипирования периферической крови для выявления субпопуляционного состава лимфоцитов (основные) (ИФТ).
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: выполнение ИФТ желательно при наличии лимфоцитоза в общем (клиническом) анализе крови (независимо от числа лейкоцитов), а также при преобладании лимфоидных клеток, атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в плевральной, асцитической или других биологических жидкостях. Выполнение ИФТ позволяет быстро провести дифференциальную диагностику опухолевого и реактивного лимфоцитоза, что важно для определения дальнейшей тактики обследования пациента. Материалом для ИФТ могут служить клетки крови, костного мозга, выпотных жидкостей, спинномозговой жидкости, гомогенизированные образцы тканей (селезенка, лимфатические узлы и т. д.), клеточная суспензия, полученная при аспирационной тонкоигольной пункции лимфатических узлов. Минимальная ИФТ-панель должна включать оценку экспрессии CD19, CD20, CD10, CD5, CD23, CD3, CD45, легкие цепи иммуноглобулинов (Ig-kappa, Ig-lambda). Объем исследования включает в себя дифференциальный подсчет.
Пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при наличии клинических или лабораторных признаков гемолиза перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) для уточнения причины гемолиза.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Ранее не получавшим лечение пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора), определение фенотипа антигенов эритроцитов системы MNS для возможности выполнения гемотрансфузии для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Ранее не получавшим лечение пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ перед проведением первой линии противоопухолевой терапии рекомендуется для уточнения наличия сопутствующих инфекционных заболеваний и планирования необходимой сопутствующей терапии выполнение следующих исследований:
определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови
определение антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови;
определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом полимеразной цепной реакции, качественное исследование (только при положительных тестах HBsAg и/или HBcAg)
определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и определение Core-антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus)
исследование уровня антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1/2 и антигена р24 (Human immunodeficiency virus HIV 1/2 + Agp24) в крови
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ которым планируется назначение кардиотоксичных цитостатических препаратов и/или лучевой терапии на область средостения, рекомендуется исследование уровня тропонинов I, T в крови, N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови) для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ младше 18 лет до начала противоопухолевой терапии, а также всем пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ независимо от возраста, получающим или получавшим противоопухолевую терапию, после первого эпизода тяжелой инфекции рекомендуется определение иммунного статуса (исследование уровня иммуноглобулинов G, A и M в крови) для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: если IgG <4 г/л, клиническая ситуация расценивается как симптомная гипогаммаглобулинемия. В этих случаях показана заместительная терапия иммуноглобулинами (см. раздел «Сопутствующая и сопроводительная терапия).
2.4 Инструментальные исследования
Пациентам при установлении диагноза ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется при наличии возможности и при отсутствии противопоказаний выполнить позитронную эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией с контрастированием туморотропными РФП (ПЭТ/КТ) (флудезоксиглюкоза [18F]) для стадирования заболевания и оценки эффекта на терапию.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: ПЭТ/КТ, выполненная до начала лечения, позволяет уточнить распространенность опухолевого процесса, выявить экстранодальные вовлечения, которые могут плохо диагностироваться при КТ, что имеет существенное значение для последующей оценки эффекта терапии и к планирования последующей терапии и минимизации облучения здоровых тканей. Эффективность лечения по результатам ПЭТ/КТ оценивается по шкале Deauville (см. приложение Г2). У беременных нежелательно применение ПЭТ/КТ с целью диагностики заболевания.
Пациентам при установлении диагноза ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ которым не может быть выполнена ПЭТ/КТ, при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) головы, шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза (с контрастированием) для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: беременным пациенткам не должна выполняться КТ органов брюшной полости и малого таза в связи с высоким уровнем облучения плода. У беременных пациенток КТ головы, шеи, грудной клетки должна выполняться с использованием специального свинцового фартука для защиты плода, однако предпочтительным методом исследования является магнитно-резонансная томография (МРТ).
Пациентам с противопоказаниями к ПЭТ/КТ и КТ, либо при невозможности выполнения ПЭТ/КТ и КТ, при установлении диагноза или при оценке ответа на лечение, а также при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется для стадирования заболевания и уточнения наличия, размеров и распространенности опухолевых очагов выполнить следующие диагностические исследования::
Прицельную рентгенографию органов грудной клетки в двух проекциях;
ультразвуковое исследование лимфатических узлов и внутренних органов, у мужчин – также ультразвуковое исследование органов мошонки.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при ультразвуковом исследовании необходимо оценить периферические лимфатические узлы, внутрибрюшные, забрюшинные узлы, органы брюшной полости и малого таза. Лимфоузлы диаметром менее 1 см считаются непораженными, лимфоузлы диаметром 1-2 см требуют динамического наблюдения в процессе терапии, лимфоузлы диаметром более 2 см считаются пораженными.
У беременных пациенток прицельная рентгенография органов грудной клетки должна выполняться с использованием специального свинцового фартука для защиты плода.
Пациентам с подозрением на ПЛЦНС, либо с установленным диагнозом ПЛЦНС, а также всем пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ с нейролейкемией и/или неврологической симптоматикой, имеющейся в дебюте болезни или на этапах ее развития, перед лечением, после завершения лечения или в процессе лечения для исключения прогрессирования, рекомендуется выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с внутривенным контрастированием для уточнения распространенности опухолевого процесса или оценки противоопухолевого эффекта.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: беременным пациенткам МРТ должно выполняться без контрастирования
Пациентам с ПЛЦНС, выявленной по данным МРТ, рекомендуется при наличии возможности и отсутствии противопоказаний выполнить ПЭТ/КТ головного/спинного мозга с введением контрастного средства (11С-метионина) до начала лечения, после его завершения для оценки эффективности, а также при подозрении на прогрессирование или рецидив заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: использование ПЭТ/КТ с 11С-метионином у пациентов с поражением ЦНС по сравнению с изолированным применением МРТ или КТ повышает точность последующей оценки эффективности лечения, а также диагностики рецидива в зоне резидуальной массы.
Пациентам с установленным диагнозом ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ которым планируется лечение по поводу впервые установленного заболевания, либо по поводу рецидива, рекомендуется для своевременного выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем и для определения необходимости их профилактики или лечения рекомендуется выполнить следующие исследования:
регистрация электрокардиограммы;
эхокардиография;
эзофагогастроскопия;
колоноскопия, с биопсией кишки при подозрении на поражение кишки;
ультразвуковуя допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: эзофагогастродоуденоскопия выполняется как с целью установления распространенности опухолевого процесса, так и с целью исключения неопухолевой патологии, требующей дополнительного лечения, профилактики развития осложнений в процессе терапии.
Беременным пациенткам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ рекомендуется УЗИ плода, а также (с 22 недели) допплерометрия плода с оценкой фето-плацентарного, маточно-плацентарного кровотока и кровотока в средней мозговой артерии плода перед началом ХТ и перед каждым последующим курсом ХТ для оценки роста и развития плода, количества околоплодных вод, состояния плаценты.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Беременным пациенткам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ рекомендуется УЗИ плода перед началом ХТ и перед каждым последующим курсом ХТ для оценки роста и развития плода, количества околоплодных вод, состояния плаценты.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
2.5 Иные исследования
Пациентам с подозрением на ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ, с подозрением на рецидив ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ а также при неоднозначности трактовки противоопухолевого ответа после завершения лечения рекомендуется выполнить биопсию (взятие биопсийного материала) лимфатического узла либо другого очага поражения, патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: выбор ткани и объем биопсии должны быть адекватны поставленной диагностической задаче.
Для диагностики строго рекомендуется выполнять расширенную биопсию опухоли или эксцизионную биопсию лимфатического узла.
Методика тонкоигольной биопсии лимфоузла/ опухолевого образования не рекомендуется, так как редко позволяет получить диагностически значимый материал, в связи с чем может быть использована только при наличии труднодоступного для биопсии опухолевого очага (например, ЦНС), а также при высоком риске осложнений после хирургического вмешательства.:
Краевые биопсии лимфоидной ткани мало информативны.
Фрагментация материала крайне затрудняет его оценку.
Материал для гистологического исследования должен быть помещён в фиксирующую среду как можно быстрее. Нельзя допускать высыхания материала.
Соотношение объёма фиксирующей среды к объёму фиксируемого объекта не менее чем 10:1
Время фиксации не должно быть менее 12 и более 48 часов.
Неадекватная (слабая или чрезмерная) фиксация приводит к изменению морфологических свойств ткани и артефициальным результатам ИГХ.
Гистологический материал должен сопровождаться направлением, содержащим информацию о пациенте, длительности и характере заболевания, локализации очага поражения, описании биопсии.
Диагностические полостные операции – торакоскопия/томия, лапароскопия/томия с биопсией внутригрудных, внутрибрюшных л/у или печени проводятся только при отсутствии увеличенных периферических лимфоузлов и невозможности верификации диагноза.
Гистологические и иммуногистохимические характеристики различных ДВКЛ, а также обязательные требования к патологоанатомическому заключению представлены в разделе 7.1 данных рекомендаций. Описание морфологической и иммуногистохимической картины различных ДВКЛ представлено в разделе 7.2 данных рекомендаций
Пациентам при подозрении или наличии подтвержденного диагноза ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ первично (для стадирования заболевания), после завершения терапии (для оценки противоопухолевого ответа), при подозрении на рецидив заболевания рекомендуется:
получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма), а при повышении количества лимфоидных клеток, наличия атипичных лимфоцитов или клеток с бластной морфологией в костном мозге – исследование биологического материала (аспирата костного мозга) методами проточной цитофлуориметрии, молекулярно-генетическим, цитогенетическим.
получение гистологического препарата костного мозга (трепанобиопсия), патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением иммуногистохимических методов.
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: исследование костного мозга (аспират и трепанат) также рекомендуется при появлении клинически немотивированных цитопении и лихорадки (вне зависимости от наличия исходного поражения).
У детей трепанобиопсия подвздошной кости не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда это единственная возможность уточнения диагноза. Планово проводится пункция костного мозга из 4 точек, при наличии там опухолевых клеток контрольные пцнкции проводятся после каждого блока только до достижения ремиссии или при подозрении на прогрессию. Манипуляция должна обязательно проводиться под общей анестезией.
Взрослым пациентам при подтвержденном диагнозе ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при возможности выполнения ПЭТ/КТ для первичного стадирования, после завершения терапии и при подозрении на рецидив заболевании рекомендуется выполнение трепанобиопсии вне зависимости от трактовки состояния костного мозга методом ПЭТ/КТ.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: результаты крупных многоцентровых исследований (PETAL и OPTIMAL >60) показали, что для рутинного стадирования агрессивных В-клеточных лимфом трепанобиопсия костного мозга не имеет преимуществ по сравнению с ПЭТ/КТ и может быть исключена из диагностического алгоритма.
Пациентам с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ с неврологической симптоматикой, имеющейся в дебюте болезни или на этапах ее развития, а также пациентам из группы высокого риска по вовлечению ЦНС перед началом терапии рекомендуется:
выполнение спинномозговой пункции;
исследование спинномозговой жидкости, включающее визуальную оценку, определение концентрации белка и глюкозы, микроскопическое исследование спинномозговой жидкости, подсчет клеток в счетной камере (определение цитоза), с оценкой морфологии лейкоцитов в мазке, а также, при обнаружении повышенного количества лимфоидных элементов, выполнение ИФТ, молекулярно-генетического, цитогенетического исследований спинномозговой жидкости.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: к группе высокого риска по вовлечению ЦНС относятся пациенты с 4-6 прогностическими факторами по шкале CNS-IPI (см. раздел 7.4 данных рекомендаций), а также пациенты с ВИЧ ассоциированной лимфомой, лимфомой яичка, лимфомой высокой степени злокачественности с транслокацией MYC, BCL-2 и/или BCL-6, лимфомой высокой степени злокачественности, неклассифицируемой, или ДВКЛ с вовлечением почек или надпочечников, пациентам с IЕ ДВКЛ с поражением молочных желез. У детей до 18 лет спинномозговая пункция проводится рутинно при диагностике заболевания.
Пациентам с подозрением или с верифицированным диагнозом ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ с асцитом, при наличии клинических показаний, рекомендуется выполнить парацентез с регулируемым удалением перитонеального транссудата (A11.30.001.001), цитологическое исследование перитонеальной жидкости и исследование биологического материала (перитонеальной жидкости) методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности опухолевого процесса.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с подозрением или с верифицированным диагнозом ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ с плевритом, при наличии клинических показаний, рекомендуется выполнить дренирование плевральной полости, цитологическое исследование плевральной жидкости и исследование биологического материала (плевральной жидкости) методом проточной цитофлуориметрии для уточнения распространенности опухолевого процесса верификации диагноза.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам младше 18 лет с верифицированной ЛБ, особенно если есть признаки врожденного иммунодефицита или синдрома нестабильности хромосом, рекомендуется выполнить молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus) для уточнения этиологии и патогенеза заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с верифицированной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется в зависимости от сопутствующей патологии прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога, врача-инфекциониста первичный, для детей раннего возраста с ЛБ – прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога первичный, а также других врачей-специалистов для определения необходимости терапии сопутствующих заболеваний.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Пациентам с верифицированной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ при первичном обследовании и планировании терапии рекомендуется оценить риск развития венозных тромбоэмболических осложнений (шкала оценки риска ВТЭО по Khorana – см. приложение Г3 данных рекомендаций) для выявления пациентов, требующих назначения и определения способов профилактики тромботических осложнений при проведении цитостатической терапии.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ а также с рецидивом ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и ПБЛ перед началом терапии рекомендуется выполнение комплекса исследований по определению беременности для коррекции терапевтической тактики и консультации акушера-гинеколога в случае наличия беременности.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
3. Лечение
При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения или участие пациентов в исследовательских проектах.
Каждый цикл терапии начинается, если показатели крови соответствуют удовлетворяет следующим критериям:
гранулоциты >1 x 109/л,
тромбоциты >100 x 109/л.
Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.
При наличии хирургических осложнений лимфом (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация, и другие), необходимо их срочное купирование соответствующими хирургическими пособиями. Также, при наличии, необходима коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома, почечной недостаточности.
Все режимы терапии у больных ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ, кроме ПБЛ, начиная с первого курса, должны проводиться с ритуксимабом** во внутривенной или подкожной форме. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях доказано, что подкожная форма ритуксимаба** является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Первое введение препарата всем пациентам проводится в дозе 375 мг/м2 внутривенно, во втором и/или последующих циклах терапии ритуксимаб** может вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела.
Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или развития токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.
3.1 Первая линия терапии ДВКЛ у взрослых
Пациентам старше 18 лет с верифицированной ДВКЛ с высокой опухолевой нагрузкой рекомендуется начинать лечение с режима предфазы на фоне инфузионной терапии (2-3 литра в сутки) и приема #аллопуринола** 600 мг/сут для предотвращения синдрома лизиса опухоли (см. раздел 3.7.):
циклофосфамид** 200 мг/м2 в/в, 1-3 дни, + #дексаметазон** 10 мг/м2 в/в, 1-3-й дни
#преднизолон** 100 мг внутрь 5-7 дней
#дексаметазон** 10 мг мг/м2 в/в, 1-3-й дни
Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: беременным пациенткам #аллопуринол** не назначается.
Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии рекомендуется один из следующих лечебных подходов:
4 курса иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с дополнительными введениями 2 доз ритуксимаба** (4 R-CHOP + 2 R) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6).
6 курсов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6).
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: в случае отсутствия противоопухолевого ответа или при наличии признаков прогрессирования пациент переводится на терапию в рамках 2 линии.
Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии после завершения стандартных программ лекарственного лечения (R-CHOP, R-CHOEP, R-miniCHOP, R-CVP, R-CEOP, R-GCVP, R-CCOP, R-CNOP, R-MACOP-B, R-DA-EPOCH) и оценки результатов по ПЭТ/КТ (оценка лечения по шкале Deauville см. в приложении Г2) рекомендуется лучевая терапия.
в случае достижения полного метаболического ответа (1-3 балла по шкале Deauville (см. приложение Г2) – на зоны исходных массивных пораженных лимфоузлов («bulky») и/или зоны экстранодального поражения в суммарной дозе (СД) 30-36 Гр за 15-18 фракций;
в случае достижения частичного ответа (4 балла по шкале Deauville (см. приложение Г2) – на зону поражения в СД 36-48 Гр за 18-24 фракции;
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).
Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии с массивным поражением лимфоузлов/образованием («bulky»), без тяжелой сопутствующей патологиии, рекомендуется применение интенсивных программ химиотерапии (R-mNHL-BFM-90) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1.1).
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарий: Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами.